2 травня, 2026
Комбінована терапія дисліпідемії розувастатином та езетимібом: сучасний погляд
Ішемічна хвороба серця (ІХС) щороку уражає >10 млн пацієнтів, що спричиняє >8 млн смертей у всьому світі, причому частота випадків залежить від статі та географічного регіону. Високий рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) є значним фактором ризику утворення атеросклеротичних бляшок, що зумовлюють ІХС, захворювання периферичних артерій та ішемічний інсульт. Основою як первинної, так і вторинної профілактики зниження рівня ХС ЛПНЩ є інгібітори редуктази 3-гідрокси‑3-метилглутарил коензиму А (ГМГ-КоА), або статини, які пригнічують синтез ХС у печінці. Рекомендоване цільове значення ХС ЛПНЩ становить <100 мг/дл для первинної профілактики та 70 мг/дл для вторинної. Якщо пацієнт погано переносить статини чи коли вони не знижують рівня ХС ЛПНЩ до цільових показників, до схеми можна додати препарат другого ряду, наприклад езетиміб – інгібітор білка NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), який блокує усмоктування ХС на ворсинчастому епітелії тонкої кишки.
Нещодавно комбінацію розувастатину з езетимібом схвалено Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) та Європейським агентством з лікарських засобів (EMA). Мета цього огляду – узагальнити актуальні докази щодо такої комбінації, зокрема стосовно її впливу на лабораторні маркери, клінічні результати та атеросклеротичні бляшки порівняно з монотерапією статинами.
Основні характеристики розувастатину та езетимібу
Розувастатин – один із найпотужніших доступних інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, що здатен знизити рівень ХС ЛПНЩ до 55%. Додатковою перевагою є вплив на холестеринову панель: підвищення рівня ХС ліпопротеїнів високої щільності (ХС ЛПВЩ) на ≈6%, зниження рівня тригліцеридів (ТГ) на ≥15%, а також зменшення вмісту ХС в атеросклеротичних бляшках. Розувастатин також має плейотропні ефекти, включаючи протизапальну дію, захист ендотелію та антиоксидантний вплив. Лише ≈10% препарату трансформується ферментами цитохрому P450, а інші 90% виводяться із жовчю, що означає дуже низький ризик взаємодій з іншими ліками. Переваги розувастатину – його гідрофільність та тривала дія.
Езетиміб (єдиний у своєму класі) діє шляхом інгібування NPC1L1, що спричиняє зменшення всмоктування ХС до 67%, а також зниження ХС ЛПНЩ на ≈15-20%. Під його впливом збільшується рівень ХС ЛПВЩ на ≈3% без зміни рівня ТГ. Додатково комбінація езетимібу та статину чинить протизапальний ефект: знижує високочутливий С-реактивний білок (СРБ) на ≈10% більше, ніж монотерапія статином. Езетиміб метаболізується шляхом глюкуронізації, тому має мінімальні лікарські взаємодії (як і розувастатин).
Комбінований засіб розувастатину/езетимібу комерційно доступний у дозах 10/10; 20/10 і 40/10 мг. Взаємодоповнювальні механізми дії двох складників дозволяють меншою дозою кожного окремого агента досягти тих самих змін у ліпідній панелі. Коли статини проявляють свою ліпідознижувальну дію, зменшуючи ендогенний синтез ХС у печінці, організм реагує збільшенням усмоктування ХС, що, своєю чергою, здатне знизити ефективність статинів, тому додавання езетимібу може забезпечити додаткову користь, блокуючи всмоктування ХС, покращуючи в такий спосіб здатність статинів знижувати рівень ХС ЛПНЩ.
Оцінка монотерапії статинами порівняно з комбінованою терапією езетимібом
У кількох дослідженнях порівнювали комбінацію розувастатину з езетимібом та з розувастатином окремо в пацієнтів із високим ризиком або з наявністю серцево-судинних захворювань (ССЗ).
Ліпідомодифікувальні ефекти розувастатину в комбінації з езетимібом вивчалися в 6-тижневому відкритому рандомізованому дослідженні EXPLORER, проведеному в США, Німеччині, Австрії, Швейцарії та Південній Африці. Оцінювалася ліпідна панель і порівнювалися комбінована терапія розувастатин/езетиміб (40/10 мг) та монотерапія розувастатином (40 мг). Пацієнтів залучали в дослідження, якщо вони мали гіперхолестеринемію та ІХС в анамнезі або атеросклеротичне ССЗ із показником ризику >20% із ХС ЛПНЩ від 160 до 250 мг/дл (n=469). Середній рівень ХС ЛПНЩ у пацієнтів значно знизився в групі комбінованої терапії на 69,8% (у середньому від 189 до 57 мг/дл) порівняно з 57,1% (в середньому від 191 до 82 мг/дл) у групі монотерапії. Більшість хворих, які отримували комбіновану терапію, змогли досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ <100 мг/дл порівняно з пацієнтами, котрі отримували монотерапію (94 проти 79,1%). У пацієнтів із дуже високим ризиком оптимальний цільовий рівень ХС ЛПНЩ (<70 мг/дл) був досягнутий у значно більшої частки хворих групи комбінованої терапії порівняно із групою монотерапії (79,6 проти 35%). У групі комбінованої терапії також спостерігалося більше зниження рівня загального ХС і ТГ, тоді як обидві групи лікування мали однакове підвищення концентрації ХС ЛПВЩ. При оцінці плейотропних ефектів високочутливий СРБ був значно нижчим у комбінованій терапії порівняно з монотерапією (46,6 проти 28,6%). Обидві схеми лікування добре переносилися та мали схожі профілі безпеки. Отже, комбінована терапія розувастатином/езетимібом порівняно з розувастатином окремо має більшу ймовірність досягнення цільових показників ХС ЛПНЩ, сприятливий вплив на ліпідну панель і запалення, при цьому вона однаково добре переноситься пацієнтами з ІХС або високим ризиком ССЗ.
Багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження, що тривало 12 тиж, проводилося за участю 337 пацієнтів із помірним або високим серцево-судинним ризиком. Пацієнти були розподілені на дві групи лікування, у яких порівнювали розувастатин/езетиміб (5/10; 10/10 і 20/10 мг) із розувастатином (5, 10 і 20 мг). Група комбінованої терапії розувастатином/езетимібом мала значно кращий гіполіпідемічний ефект порівняно з монотерапією із середнім зниженням ХС ЛПНЩ на 59,5% порівняно з 51,1% у групі монотерапії. Комбінована терапія також дозволила досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ у 90,7% учасників порівняно із 72,9% у групі монотерапії. Побічні ефекти реєструвалися рідко в обох групах і не відрізнялися статистично. Результати свідчать про кращу ефективність комбінованої терапії порівняно з монотерапією для цієї популяції високого ризику.
Цю комбінацію також вивчали під час багатоцентрового рандомізованого дослідження розувастатину та езетимібу MRS-ROZE. Під час цього 8-тижневого подвійного сліпого паралельного групового дослідження III фази порівнювали фіксовану комбінацію розувастатину/езетимібу (5/10; 10/10 та 20/10 мг) із монотерапією розувастатином (5, 10 і 20 мг) у 407 пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією. Комбінація зумовила додаткове зниження рівня ХС ЛПНЩ (середній показник) порівняно з монотерапією (59,1 проти 49,4%), а також краще досягнення цільових показників ХС ЛПНЩ (94,1 проти 86,3%). У пацієнтів із діабетом або метаболічним синдромом спостерігали більше зниження рівня ХС ЛПНЩ. Комбінована терапія також продемонструвала значне зниження рівнів загального ХС і ТГ порівняно з монотерапією розувастатином, але рівні ХС ЛПВЩ і аполіпопротеїну А (АпоА) істотно не відрізнялися. Профілі безпеки та переносимості були схожими між двома групами без серйозних побічних ефектів.
Метою подвійного сліпого багатоцентрового рандомізованого контрольованого дослідження III фази I-ROSETTE було порівняння різних комбінацій дозування розувастатину/езетимібу (5/10; 10/10 та 20/10 мг) із монотерапією розувастатином (5, 10 і 20 мг) у 396 пацієнтів із гіперхолестеринемією. Через 8 тиж лікування середня концентрація ХС ЛПНЩ знизилася на 82 мг/дл у групах комбінованої терапії порівняно із 64,4 мг/дл у групах монотерапії розувастатином. Цільовий рівень ХС ЛПНЩ був досягнутий у більшого відсотка пацієнтів, які отримували розувастатин/езетиміб, ніж лише розувастатин (92,3 проти 79,9%). Також у групі комбінованої терапії спостерігався більший відсоток зниження для загального ХС, ТГ та аполіпопротеїну B (ApoB), ніж у групі розувастатину; однак не було достовірних відмінностей у рівнях ХС ЛПВЩ, аполіпопротеїну АІ (ApoAI) і СРБ. Безпека та переносимість препаратів були сприятливими в обох групах.
До багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого 8-тижневого дослідження, у якому порівнювали розувастатин/езетиміб (5/10; 10/10 та 20/10 мг) із розувастатином (5, 10 і 20 мг) були включені 712 пацієнтів із гіперхолестеринемією та рівнем ХС ЛПНЩ <250 мг/дл. Ті, хто отримував комбіновану терапію, мали значно краще зниження рівня ХС ЛПНЩ, ніж у групі монотерапії (56,47 проти 45,18%). Додавання езетимібу спричинило фіксування значно більшої кількості пацієнтів, котрі досягли цільового рівня ХС ЛПНЩ (94,15 проти 86,63%).
Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (ESC) та Європейського товариства атеросклерозу (EAS), езетиміб у поєднанні зі статинами слід використовувати як терапію другої лінії, коли терапевтична мета не досягається при максимально переносимій дозі статину чи якщо статин не може бути призначено [1].
Пацієнти із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу мають підвищене всмоктування ХС, тому додавання езетимібу до схем лікування статинами може бути корисним. На сьогодні завершено 3 дослідження, під час проведення яких оцінювали, чи може ця комбінація надати додаткові переваги пацієнтам із ЦД. У невеликому дослідженні (n=36) ефективність розувастатину/езетимібу (5/10 мг) порівнювали з такою монотерапії розувастатином (20 мг) у цій популяції. Цікаво, що після 6 тиж лікування спостерігалося схоже зниження ХС ЛПНЩ, загального ХС, ТГ, ApoB та ApoB/ApoAI в обох групах лікування, хоча відсутність різниці могла бути наслідком незначної кількості досліджуваних пацієнтів. Обидві схеми лікування мали прийнятні побічні ефекти та не спричиняли підвищення рівня м’язових або печінкових ферментів.
Згодом у рандомізованому дослідженні, проведеному Torimoto та співавт., оцінювали 79 пацієнтів із ЦД 2 типу, які отримували розувастатин у дозі 2,5 мг/день, із рівнем ХС ЛПНЩ (≥80 мг/дл). Хворих розподілили на дві групи: з додаванням езетимібу до терапії розувастатином або подвоєнням дози розувастатину до 5 мг. На 12-му тижні додавання езетимібу до розувастатину в дозі 2,5 мг сприяло подальшому зниженню рівня ХС ЛПНЩ у середньому на 31%, що значно краще, ніж у групі підвищення дози (на 12,1%). Більше пацієнтів у групі комбінованої терапії досягли цільового рівня ХС ЛПНЩ (89,7 проти 58,3%). У жодного хворого не спостерігалося підвищення рівня креатинкінази або показників функції печінки. Отже, в пацієнтів із ЦД 2 типу може бути ефективнішим додавання езетимібу до розувастатину, а не підвищення дози розувастатину, що підтверджується сильнішими ефектами зниження ХС ЛПНЩ.
У вищезазначеному дослідженні MRS-ROZE під час аналізу підгруп пацієнтів із ЦД 2 типу було визначено, що комбінована терапія знижувала середній рівень ХС ЛПНЩ більше, ніж монотерапія розувастатином (64,2 проти 50,2%). Це підтверджує висновок, що пацієнтам із ЦД може бути корисна комбінація розувастатин/езетиміб.
Згідно з рекомендаціями ESC, комбінація езетимібу зі статином рекомендована пацієнтам із ЦД і нещодавно перенесеним гострим коронарним синдромом, особливо коли необхідний цільовий рівень ХС ЛПНЩ <1,4 ммоль/л (55 мг/дл) не досягається лише статином [2].
Додаткові переваги терапії зниження ХС ЛПНЩ включають запобігання подіям атеросклеротичних ССЗ, які часто опосередковані зменшенням об’єму атеросклеротичної бляшки.
Перше опубліковане випробування з оцінкою клінічних результатів, у якому порівнювали комбіновану терапію розувастатином/езетимібом із монотерапією, було проспективним рандомізованим відкритим дослідженням, проведеним за участю пацієнтів упродовж 12 міс після хірургічного втручання на судинах. Основний результат оцінював серцево-судинні події, включаючи смерть від серцевих причин, нефатальний інфаркт міокарда (ІМ), ішемічний інсульт і нестабільну стенокардію в хворих, котрі отримували розувастатин/езетиміб (10/10 мг) порівняно з розувастатином 10 мг (n=262). Зроблено висновок, що додавання езетимібу до терапії розувастатином значно зменшило події через 1-12 міс після операції (7,1 проти 1,7%). Окрім того, обидва види лікування продемонстрували значне зниження рівнів загального ХС і ХС ЛПНЩ.
У дослідженні Wang і співавт. оцінювали пацієнтів із граничним або тяжким атеросклерозом. Первинними кінцевими точками були новий або повторний ІМ, нестабільна стенокардія, серцева смерть або інсульт. Серед тих, хто отримував комбіновану терапію, виникли 2 (3,6%) події, тоді як 6 (11,8%) спостерігалися в групі монотерапії.
Висновки
Комбінація розувастатин/езетиміб продемонструвала ефективність і безпеку в багатьох популяціях порівняно з монотерапією статином у тих самих або вищих дозах. Перевагами такої комбінованої терапії також є дозування 1 р/добу та мінімальний потенціал лікарських взаємодій. Розувастатин/езетиміб забезпечує зниження ХС ЛПНЩ і підвищення рівня ХС ЛПВЩ, а також чинить сприятливі плейотропні ефекти. У міжнародних рекомендаціях запропоновано езетиміб як додаткову терапію до статинів у пацієнтів, які не можуть досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ зі статином найвищої інтенсивності в різних популяціях.
У пацієнтів з ІХС або високим ризиком ССЗ (>20%) комбінація розувастатин / езетиміб показала найкраще зниження рівня ХС ЛПНЩ і збільшила ймовірність досягнення хворими цільового рівня ХС ЛПНЩ порівняно з монотерапією розувастатином. Оскільки ця популяція має найвищий ризик серцево-судинних подій у майбутньому, слід розглянути можливість додаткової терапії езетимібом, якщо не вдається досягти цільових показників ХС ЛПНЩ. У разі помірного ризику варто розглянути можливість прийому езетимібу за непереносимості статинів або неможливості досягти цільового рівня ХС ЛПНЩ при застосуванні статину найвищої інтенсивності. Відповідно до європейських рекомендацій, з огляду на добру переносимість та простоту застосування комбінації її слід розглядати в пацієнтів із ЦД 2 типу, особливо якщо ризик ССЗ становить >20%, щоб знизити рівень ХС ЛПНЩ на ≥50%. Комбінація також продемонструвала найкраще зниження рівня ХС ЛПНЩ і покращення в досягненні цільових показників рівня ХС ЛПНЩ у пацієнтів із первинною гіперхолестеринемією.
Chilbert M.R., VanDuyn D., Salah S., Clark C.M., Ma Q. Combination Therapy of Ezetimibe and Rosuvastatin for Dyslipidemia: Current Insights. Drug Des Devel Ther. 2022; 16: 2177-2186.
Адаптований переклад з англ. Олени Костюк
ВІД РЕДАКЦІЇ
Український ринок гіполіпідемічних засобів поповнився новим раціональним рішенням – Розістер® Дуо від АТ «Київський вітамінний завод». Це фіксована комбінація розувастатину й езетимібу, представлена в чотирьох варіантах дозування: 5/10, 10/10, 20/10 і 40/10 мг. Завдяки поєднанню двох механізмів дії препарат відкриває додаткові можливості для ефективного контролю ліпідного профілю у пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком, зокрема тих, хто вже приймає розувастатин та езетиміб окремо. Розістер® Дуо не призначений для стартової терапії – його слід розглядати як логічний крок ескалації або спрощення лікування у пацієнтів, які досягли стабільного контролю ліпідів на окремих компонентах.
Клінічні портрети пацієнтів для вибору дозування Розістер® Дуо
Розістер® Дуо 5/10 мг
Підходить для пацієнтів із помірним серцево-судинним ризиком і цільовим ХС ЛПНЩ <2,6 ммоль/л. Це особи з м’якою гіперхолестеринемією, літні пацієнти або ті, хто має підвищений ризик побічних ефектів. Також – пацієнти з непереносимістю високих доз статинів, у яких навіть помірне підвищення доз аторвастатину, розувастатину чи симвастатину призводить до підвищення трансаміназ або інших небажаних ефектів.
Розістер® Дуо 10/10 мг
Раціональний вибір для пацієнтів із високим або дуже високим ризиком, коли потрібне помірне зниження ХС ЛПНЩ (до 50%). Дозування показане за непереносимості вищих доз статинів, неефективності монотерапії розувастатином 10-20 мг, а також для осіб літнього віку або з легким/помірним ураженням печінки чи м’язів в анамнезі. Цільовий діапазон ХС ЛПНЩ – 1,8-2,6 ммоль/л.
Розістер® Дуо 20/10 мг
Оптимальна комбінація для пацієнтів із дуже високим ризиком, коли потрібно зменшити ХС ЛПНЩ на 65-75%. До таких належать особи, які перенесли інфаркт міокарда, інсульт або ТІА, мають ураження кількох судинних басейнів, діабет із ураженнями органів-мішеней або ХХН ІІІ стадії. Ця комбінація також показана при сімейній гіперхолестеринемії або якщо пацієнт не досяг цільового ХС ЛПНЩ на розувастатині 20 мг. Цільовий рівень ХС ЛПНЩ – 1,4-1,8 ммоль/л.
Розістер® Дуо 40/10 мг
Максимально інтенсивна гіполіпідемічна терапія, що застосовується у виняткових клінічних випадках: за потреби зниження ХС ЛПНЩ на понад 75%, при базових рівнях >5-6 ммоль/л, особливо в пацієнтів із гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, множинними подіями або агресивним атеросклерозом. Також використовується у разі неефективності комбінації 20 мг розувастатину + езетиміб або як місток до терапії інгібіторами PCSK9. Цільовий рівень ХС ЛПНЩ – від 1 до 1,4 ммоль/л, а в окремих випадках – <1 ммоль/л.
Фіксована комбінація дозволяє зменшити кількість таблеток, підвищити прихильність до лікування і спростити режим прийому, що має ключове значення в умовах тривалої терапії хронічних пацієнтів. Розістер® Дуо виготовлений у Європі, поєднує якість і доступність та слугує ще одним кроком до персоналізованої, доказової та економічно виправданої терапії дисліпідемії в реальній українській практиці.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (616), 2026 р
