15 листопада, 2020

Сучасні тенденції в лікуванні захворювань органів травлення: від гастропротекції до метаболічної терапії

Насичена програма XII Українського гастроентерологічного тижня, що відбувся 24-25 вересня, включала доповіді провідних українських експертів щодо діагностики та лікування кислотозалежних захворювань, гелікобактерної інфекції, функціональних розладів шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і патології печінки.

Президент Української гастроентерологічної асоціації, проректор із науково-педагогічної та післядипломної освіти, професор кафедри внутрішньої медицини № 1 Української медичної стоматологічної академії (м. Полтава), доктор медичних наук Ігор Миколайович Скрипник нагадав про місце та можливості гастропротекції в сучасній терапії кислотозалежних захворювань. У першій частині доповіді експерт поділився новинами з 33-го симпозіуму Європейської групи з вивчення гелікобактерної інфекції та мікробіоти, що відбувся у форматі онлайн 10-12 вересня. Ретроспективний аналіз понад 200 тис. здорових осіб, які проходили ендоскопічне обстеження в одній із клінік Японії з 1991 по 2015 рік, виявив нову тенденцію в епідеміології кислотозалежних захворювань. Поширеність виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки з часом зменшується, тоді як рефлюкс-езофагіту стійко зростає – з 2% у 1991 році до 22% у 2015 році. Також установлено, що зараження Н. pylori позитивно пов’язане з виразками та негативно – з рефлюкс-езофагітом. Стосовно цього зв’язку в науковій спільноті існують різні думки. Так, група Франческо Ді Маріо відстоює гіпотезу профілактичного впливу Н. pylori на розвиток рефлюкс-езофагіту. Проте переконливішими є дані групи Пітера Малфертайнера, котрий вважає, що Н. pylori не є протективним чинником для стравоходу. Ерадикація Н. pylori загалом не зумовлює підвищення частоти розвитку гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) та її ускладнень. Згідно з Маастрихтським консенсусом V, ерадикаційна терапія рекомендована пацієнтам, які тривалий час приймають інгібітори протонної помпи (ІПП).

Надзвичайно цікавими є нові дані щодо ролі Н. pylori в розвитку коморбідних захворювань. Установлено зв’язок між гелікобактерною інфекцією й розвитком інсулінорезистентності, метаболічного синдрому та цукрового діабету (ЦД). Основним механізмом дослідники вважають збільшення кількості контррегуляторних гормонів, а ерадикація Н. pylori знижувала рівні глікованого гемоглобіну НbA_1cта холестерину атерогенних фракцій. Одна з причин – підвищення рівня глюкагоноподібного пептиду, що було зумовлене змінами мікробіоти після ерадикації.

ЦД вносить свої особливості в клінічний перебіг ГЕРХ; її поширеність є вищою серед пацієнтів із ЦД, ніж у загальній популяції. Чутливість до кислотного закиду у хворих із ЦД нижча, ніж в осіб без діабету, проте частота порушень моторики стравоходу вища, що, ймовірно, спричинено діабетичною нейропатією. Саме тому доцільним є проведення езофагогастроскопії пацієнтам із ЦД, навіть якщо вони не мають скарг, пов’язаних із кислотним закидом, особливо за наявності в них нейропатії.

У 80% випадків гастритів і виразок шлунка Н. pylori є основним патогенетичним чинником; цей факт став чи не найбільшим відкриттям у гастроентерології. Антигелікобактерна терапія забезпечує ерадикацію збудника та знижує рівень запалення, але лише ерадикаційної терапії недостатньо для загоєння виразок і відновлення слизової оболонки. З метою повної регенерації необхідне призначення цитопротекторної терапії.

Патогенез виразкової хвороби часто уявляють як антагонізм чинників агресії та чинників захисту слизової оболонки шлунка, тоді як кислотосупресивна й ерадикаційна терапії борються з факторами агресії; цитопротектори – відносно новий клас лікарських засобів, які діють з іншого боку, підсилюючи захисні механізми. Найвивченішими цитопротекторами, що увійшли в клінічну практику, є ребаміпід і мізопростол. Зокрема, ребаміпід підвищує вміст захисних простагландинів E2 та I2 (PGE2 та PGI2) у шлунковому соку, а також PGE2 – у слизовій оболонці шлунка. Завдяки підвищенню активності ферментів, які стимулюють біосинтез високомолекулярних глікопротеїнів, ребаміпід стимулює утворення поверхневого шлункового слизу, що є важливим захисним бар’єром на шляху кислоти й інших ушкоджувальних чинників. Окрім того, ребаміпід покращує кровообіг у слизовій оболонці шлунка та стимулює проліферацію клітин.

В Україні ребаміпід представлений корпорацією «Артеріум» під назвою Елкоцин^® (таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг, виробництва АТ «Київмедпрепарат»). Показаннями до застосування цього лікарського засобу є виразка шлунка, гострий гастрит і період загострення хронічного гастриту, а також патологічні зміни слизової оболонки шлунка – ерозії, кровотечі, гіперемія, набряки. Усі показання обґрунтовані даними доказової медицини.

У багатоцентровому клінічному дослідженні STARS узяли участь 453 пацієнти з хронічним ерозивним гастритом, підтвердженим гастроскопією. В основній групі лікування застосовували ребаміпід дозою 100 мг 3 р/день, а в контрольній – сукральфат дозою 1 г 3 р/день протягом 8 тиж. У результаті ребаміпід виявив істотні переваги у вигляді вираженішого збільшення вмісту простагландину Е2 в зоні ерозії слизової оболонки, а також зменшення ендоскопічних показників запалення (Du Y., Li Z., Zhan X. et al., 2008).

В іншому багатоцентровому дослідженні за участю 169 пацієнтів ребаміпід застосовували впродовж 7 тиж після успішної ерадикації Н. pylori. Як контрольні точки оцінювали гістопатологічні дані відповідно до оновленої Сіднейської системи на початку випробування та через 1 рік. У результаті відзначено статистично значущий ефект ребаміпіду щодо зменшення хронічного запалення в ділянці малої кривизни шлунка (Kamada T., Sato M. et al., 2015).

Одного тижня ерадикаційної терапії недостатньо для загоєння виразки шлунка чи дванадцятипалої кишки. За даними японського дослідження, ребаміпід пришвидшував загоєння виразок шлунка при застосуванні протягом 7 тиж після ерадикації Н. pylori. Частка загоєння була достовірно вищою в групі ребаміпіду – 80% (порівняно з контрольною – 66,1%).

Надзвичайно поширеною проблемою сучасної гастроентерології є НПЗЗ-індуковані гастро- й ентеропатії, в лікуванні та профілактиці котрих ребаміпід зарекомендував себе як дієвий цитопротектор. За даними рандомізованого контрольованого випробування STORM, ребаміпід не поступався мізопростолу щодо захисту слизової оболонки гастродуоденальної зони в разі прийому НПЗЗ – 4,0 проти 3,9% відповідно. В іншому рандомізованому контрольованому дослідженні вперше було показано захисні ефекти ребаміпіду при лікуванні НПЗЗ або клопідогрелем порівняно з плацебо. Ребаміпід дозою 300 мг/добу чи в комбінації з омепразолом (порівняно з плацебо) суттєво знижував частоту НПЗЗ-індукованих уражень тонкої кишки.

Насамперед ребаміпід показаний тим пацієнтам, яким необхідний тривалий або пожиттєвий прийом НПЗЗ. Проте цей препарат доцільно призначати і з профілактичною метою, навіть у разі короткотривалого прийому НПЗЗ, адже ризик розвитку гастропатії та її ускладнень найвищий у перші 7-30 днів.

Директор ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» (м. Дніпро), доктор медичних наук, професор Юрій Миронович Степанов висвітлив питання стосовно спазмолітичної терапії при функціональних розладах ШКТ.

Функціональні розлади є однією з найактуальніших проблем сучасної гастроентерології. Римські критерії IV (2016) визначають диспепсію як будь-яку комбінацію симптомів постпрандіального переповнення, раннього насичення, епігастрального болю й епігастральної печії, котрі є досить сильними, щоб перешкоджати повсякденній діяльності, та виникають щонайменше 3 дні на тиждень протягом останніх 3 міс або тривають упродовж пів року. Діагноз «функціональна диспепсія» (ФД) правомірний у тому випадку, якщо симптоматику неможливо пояснити органічною патологією. Причини ФД різноманітні, й серед них складно відокремити основні. Вивчається роль психоемоційних порушень, спадковості, інфекції H. pylori, способу життя та харчування.

Лікування ФД є переважно симптоматичним. Традиційні напрями медикаментозної терапії пов’язані з поділом ФД на два варіанти перебігу (згідно з Римськими критеріями):

1) епігастральний больовий синдром, який патогенетично пов’язаний з агресивним впливом соляної кислоти шлунка (раніше ця форма ФД мала назву «виразкоподібний» варіант);
2) постпрандіальний дистрес-синдром (ПДС) – відчуття повноти та раннього насичення, в основі котрого лежать порушення моторики шлунка.

У першому випадку основою медикаментозного лікування вважаються кислотосупресивні засоби (насамперед ІПП), у другому – прокінетики. Проте на практиці дедалі частіше доводиться мати справу з т. зв. перехресним (overlap) синдромом, коли ПДС поєднується з епізодами епігастрального болю. Крім того, ФД може поєднуватися з ГЕРХ, а також з іншими функціональними розладами (наприклад, функціональним блюванням, відрижкою, синдромом подразненої кишки). Саме тому до лікування больового синдрому слід підходити диференційовано, обираючи прокінетик або спазмолітик відповідно до рівня та характеру болю.

Мебеверин якнайкраще відповідає критеріям «ідеального» спазмолітика для лікування спастичного болю при найпоширеніших захворюваннях ШКТ (перевірений десятиліттями практики). Цей міотропний спазмолітик чинить спазмолітичну дію вибірково на гладкі м’язи оболонки кишечнику, не зумовлюючи при цьому небажаної релаксації інших відділів ШКТ. Мебеверин блокує натрієві канали на мембранах лейоміоцитів клітин і перешкоджає поповненню внутрішньоклітинного депо кальцію, а також виходу калію з клітини. Завдяки поєднанню таких механізмів мебеверин відновлює фізіологічну рівновагу процесів скорочення м’язового волокна – усуває спазм без рефлекторної гіпотензії.

Дослідження моторної функції кишечнику виявили, що під впливом мебеверину зберігається нормальна перистальтика після усунення гіпермоторики. Не існує дози мебеверину, котра повністю інгібувала би перистальтику та спричинила гіпотензію, що є надзвичайно важливим для пацієнтів із супутніми органічними захворюваннями.

В аспекті безпеки спазмолітичної терапії слід зазначити, що (на відміну від неселективних спазмолітиків) мебеверин не діє на М-холінорецептори, а тому позбавлений типових для М-холіноблокаторів побічних ефектів, як-от сухість у роті, порушення зору, тахікардія, затримка сечі, закреп і м’язова слабкість. Мебеверин повністю метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів. У незміненому вигляді препарат не виявляється в кровотоку, тому не чинить системних побічних ефектів.

Порівняльне дослідження мебеверину (препарат Меверин^® капсули по 200 мг, виробництва АТ «Київмедпрепарат» від корпорації «Артеріум») у лікуванні пацієнтів із хронічним панкреатитом, проведене в рамках наукової роботи ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» (Степанов Ю. М., Шендрик Л. М., 2013), підтвердило суттєву перевагу над неселективним спазмолітиком дротаверином за швидкістю усунення больового синдрому та переносимістю. Крім того, аналіз зображень тканини підшлункової залози, отриманих під час контрольного ультразвукового сканування, виявив сприятливий вплив препарату Меверин^® на показник ехогенності.

Підбиваючи підсумки, професор Ю. М. Степанов зазначив такі переваги препарату Меверин^®:

дія безпосередньо на лейоміоцит, що дає змогу отримати передбачуваний клінічний ефект без втручання в склад системи нервової регуляції тонусу кишечнику;
подвійний механізм дії, що усуває спазм, не спричиняючи гіпотензії;
вибірковий вплив на кишечник і жовчовивідні шляхи без системних побічних ефектів.

Доктор медичних наук, професор Галина Дмитрівна Фадєєнко (ДУ «Національний інститут терапії ім. Л. Т. Малої НАМН України», м. Харків) представила нові дані стосовно медикаментозної корекції метаболізму при поєднанні неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) і ЦД 2 типу.

ЦД 2 типу та НАЖХП є найпоширенішими коморбідними метаболічними захворюваннями в популяції, котрі дуже часто поєднуються. У всіх пацієнтів із НАЖХП спостерігається предіабет (інсулінорезистентність), а близько 30% відповідають діагностичним критеріям ЦД. З іншого боку, до 90% хворих на ЦД 2 типу мають НАЖХП.

Обидва захворювання мають багато спільного в патогенезі та вступають у взаємообтяжливі взаємодії. Так, у разі НАЖХП ліпотоксичність і глюкотоксичність спричиняють розвиток інсулінорезистентності, ектопічне накопичення жиру та дисфункцію β-клітин підшлункової залози. Ліпотоксичність та інсулінорезистентність визнані патофізіологічними механізмами, що відповідальні за розвиток і прогресування до тяжчих уражень печінки.

ЦД – це стан хронічної глюкотоксичності, при котрому також часто присутня ліпотоксичність, що є причиною не лише інсулінорезистентності, а й порушення секреції інсуліну. Діабет є незалежним предиктором розвитку жирової дистрофії печінки та її прогресування у фіброз і цироз. Отже, формується хибне коло метаболічних порушень, які чинять небезпечний вплив і на інші органи. Зокрема, НАЖХП (як і ЦД) збільшує ризик серцево-судинних подій і смертності від них більш ніж у 6 разів.

У зв’язку з тим, що обидва захворювання на початкових стадіях мають переважно безсимптомний перебіг, експертні товариства ендокринологів і гепатологів наполегливо рекомендують упроваджувати взаємопов’язаний скринінг. Це означає, що кожен пацієнт із виявленими жировими змінами в печінці має пройти тестування на діабет, а кожного пацієнта з ЦД 2 типу слід обстежувати на наявність НАЖХП. За рекомендаціями Європейського товариства з вивчення хвороб печінки (EASL, 2016), скринінг на діабет у пацієнтів із НАЖХП полягає у визначенні рівня глюкози натще чи НbA_1с. Якщо є можливість, слід провести пероральний тест на толерантність до глюкози. Пацієнтів із ЦД 2 типу потрібно обов’язково обстежувати на наявність НАЖХП (незалежно від рівня трансаміназ), оскільки вони мають високий ризик прогресування захворювання печінки. Підвищений індекс інсулінорезистентності НОМА-IR допомагає виявити пацієнтів із високим ризиком НАЖХП і прогресування у фіброз. Натомість зниження НОМА-IR і маси тіла є сприятливим прогностичним сигналом для пацієнтів із ЦД.

У лікуванні НАЖХП (як і ЦД 2 типу) головною передумовою успіху є мотивація пацієнта на зміни способу життя та харчування. Наразі оптимальний склад медикаментозної терапії при коморбідності НАЖХП і ЦД не встановлено. Великі сподівання покладаються на нові класи цукрознижувальних засобів, зокрема аналоги глюкагоноподібного пептиду й інгібітори натрій-залежного котранспортера глюкози. Для лікування пацієнтів із ЦД і НАЖХП у повсякденній практиці доцільним є застосування традиційних цукрознижувальних засобів (метформін, похідні сульфонілсечовини) та гепатопротекторів із плейотропними ефектами, що здатні впливати на кишкову мікробіоту, системне запалення й імунітет.

При будь-яких захворюваннях печінки порушується функція ферменту адеметіонінсинтетази, що зумовлює дефіцит адеметіоніну. Зниження рівня адеметіоніну спричиняє поглиблення ураження печінки, прогресування запальних реакцій, формування її функціональних і незворотних структурних змін, зокрема гепатоцелюлярного апоптозу та злоякісної трансформації.

Саме тому для повноцінного функціонування печінки при її захворюваннях необхідне екзогенне поповнення адеметіоніну. Метаболізм екзогенного адеметіоніну, що входить до складу лікарського засобу, відбувається тим самим шляхом, що й ендогенного; це підтверджено численними експериментальними та клінічними дослідженнями. Адеметіонін сприяє збільшенню вмісту відновленого глутатіону в мікросомах печінки й інгібує вироблення вільних радикалів та їхніх метаболітів, пригнічуючи перекисне окислення ліпідів і захищаючи клітинні мембрани гепатоцитів і панкреатоцитів. Підвищення рівня глутатіону як потужного антиоксиданту служить захистом проти розвитку стеатозу печінки та підшлункової залози. Крім антиоксидантної дії, адеметіонін пригнічує синтез прозапальних цитокінів (фактора некрозу пухлини, інтерлейкіну‑6), покращує продукцію та відтік жовчі, сприяє процесам регенерації гепатоцитів і панкреатоцитів.

При поєднанні НАЖХП із ЦД порушення реакцій трансметилювання, зумовлені дефіцитом адеметіоніну, відіграють важливу роль у розвитку діабетичних «патій» – нейропатії, енцефалопатії, ретинопатії, ангіопатії, нефропатії. Саме тому застосування препаратів, які містять адеметіонін, має патогенетичне значення в комплексному лікуванні пацієнтів із ЦД 2 типу та профілактиці діабетичних ускладнень.

На базі ДУ «Національний інститут терапії ім. Л. Т. Малої НАМН України» було проведено клінічне дослідження ефективності адеметіоніну за участю 50 пацієнтів із коморбідністю НАЖХП і ЦД 2 типу. З них 20 хворих отримували стандартну терапію (метформін, глібенкламід, вітамін Е на тлі модифікації способу життя та харчування), а 30 пацієнтів додатково отримували внутрішньовенні ін’єкції адеметіоніну вітчизняного виробника – Гепаметіон^® ліофілізат для розчину для ін’єкцій (АТ «Київмедпрепарат» корпорація «Артеріум») по 400 мг внутрішньовенно щодня протягом 2 тиж. На початку дослідження, через 3 та 7 тиж після завершення курсу лікування оцінювали біохімічні показники функції печінки, ліпідного, вуглеводного обміну, системного запалення та якості життя.

Результати дослідження показали зниження активності цитолізу в печінці за рівнями печінкових трансаміназ. Відзначалося статистично значуще зниження концентрації ключового маркера запалення й оксидативного стресу – фактора некрозу пухлини на 18-22-й день від початку терапії, а при контрольному обстеженні на 48-52-й день зберігалася певна позитивна тенденція до зменшення та стабілізації цього показника. На тлі лікування відзначалася позитивна динаміка рівнів глікованого гемоглобіну та НОМА-IR. Окрім того, продемонстрована тенденція до покращення показників ліпідного обміну, особливо відчутним було зниження рівнів загального холестерину та тригліцеридів.

Отже, за всіма параметрами досліджуваний адеметіонін – Гепаметіон^® (АТ «Київмедпрепарат» корпорація «Артеріум») продемонстрував позитивні ефекти в пацієнтів із НАЖХП і ЦД 2 типу та може бути рекомендований як компонент комплексної терапії.

Підготував Ігор Петренко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (488), 2020 р.

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 19 (488), 2020 р.