2 червня, 2023
Сучасні погляди на механізми патоґенезу та тактику ведення пацієнтів із симптомами синдрому подразненого кишечнику і функціональної диспепсії
ІІ міжнародний конгрес Family DOC, котрий відбувся 7-8 квітня в онлайн-режимі, зібрав чималу аудиторію вітчизняних та зарубіжних фахівців-практиків різних спеціальностей, щоб поділитися з колегами власним досвідом, проаналізувати світові тренди, а також розповісти про інноваційні методи лікування, діагностики багатьох захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ) тощо. Особливу увагу глядачів привернула проблема функціональних порушень, які на сьогодні вважаються актуальними в гастроентерології. Дійсний член Американської гастроентерологічної асоціації (AGA), член правління ГО «Українська гастроентерологічна асоціація», лікар-гастроентеролог вищої категорії, доктор медичних наук, професор Сергій Михайлович Ткач (Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів та тканин МОЗ України, м. Київ) присвятив свій виступ одному з найпоширеніших синдромів перехресту (overlap-syndrome) при гастроінтестинальних захворюваннях, описав останні досягнення у вивченні механізмів запалення за поєднання синдрому подразненого кишечнику (СПК) і функціональної диспепсії (ФД), а також запропонував сучасну тактику ведення пацієнтів.
Функціональні розлади ШКТ – це сукупність хронічних чи рецидивувальних гастроінтестинальних ознак і симптомів, що характеризуються значною варіативністю та відсутністю структурних або біохімічних змін. Згідно з Римськими критеріями IV перегляду (2015), категорію пацієнтів із ФД складають хворі з постпрандіальним дистрес- синдромом (ПСД), який характеризується диспептичними симптомами, індукованими вживанням їжі, а також пацієнти з епігастральним больовим синдромом (ЕБС), котрий проявляється болем або печінням в епігастрії, що необов’язково є постпрандіальними чи можуть виникати під час прийому їжі. Діагностичні критерії ФД – відсутність будь-яких структурних ознак хвороби (в т. ч. верхня ендоскопія, ЕГДС), якими можна пояснити ≥1 із таких симптомів, як надокучливе відчуття переповнення шлунка після їжі, швидке насичення, епігастральний біль або печіння.
Кількість хворих на СПК у світі, за різними оцінками, варіює від 5 до 25% (Khoshkrood-Mansoori B. et al., 2009). СПК за Римськими критеріями визначається як рецидивувальний абдомінальний біль (у середньому щонайменше 1 р/тиж протягом останніх 3 міс), що поєднується із ≥2 критеріями: дефекацією, зміною частоти випорожнень, зміною їхньої форми. Римські критерії IV не суперечать Римським критеріям ІІІ, проте з діагностичних критеріїв СПК видалено термін «дискомфорт», а додаткову умову «поліпшення після дефекації» замінено на «пов’язане з дефекацією».
Залежно від переважання того чи іншого типу порушень випорожнень пропонується виокремлювати такі типи СПК:
- із закрепом (IBS-C) – за наявності твердого чи бобоподібного калу (>25% від загальної кількості випорожнень), однак допускається і наявність розрідженого або водянистого калу (<25% від загальної кількості випорожнень);
- з діареєю (IBS-D), для якого характерна наявність кашоподібного чи водянистого калу (>25% від загальної кількості випорожнень кишечнику), однак допускається і наявність твердого або бобоподібного калу (<25% від загальної кількості випорожнень);
- змішаного типу (IBS-M), за якого спостерігається чергування твердого чи бобоподібного калу, а також кашоподібного або водянистого калу (≥25% від загальної кількості випорожнень);
- некласифікований (IBS-U) – недостатня вираженість відхилень консистенції калу для вищезазначених типів (Drossman D. A., 2016).
У сучасній літературі поєднання СПК і ФД називають синдромом перехресту (чи overlap-синдромом), що включає спільні механізми патоґенезу та може перебігати синхронно чи переходити послідовно один в інший. За епідеміологічними даними, 26,7-48,7% хворих на СПК і 20,0-42,1% пацієнтів із ФД мають перехрест симптомів. Overlap-синдром зазвичай зумовлює серйозніші клінічні прояви, погіршення якості життя пацієнтів і виникнення ускладнень (von Wulffen M., et al., 2019). Важливим є установлення ступеня перехресту між цими патологічними станами, що передбачає чітке розуміння патофізіологічних механізмів, які лежать в основі взаємозв’язку між ними. На сьогодні ці питання є предметом широкої дискусії. Відповідно до сучасної концепції, у формуванні всіх типів СПК важливу роль відіграють генетична схильність, психосоціальні фактори (стресові ситуації, порушення копінгу), перенесені кишкові інфекції, недостатня соціальна підтримка. Поєднання цих складових зумовлює розвиток вісцеральної гіперчутливості, розлади моторики, які традиційно вважаються головними патогенетичними факторами розвитку СПК, виникнення й персистування помірно виражених запальних змін слизової оболонки кишечнику, а також порушення якісного та кількісного складу кишкової мікрофлори. Підвищення вісцеральної чутливості кишки – основна причина виникнення абдомінального болю в хворих із СПК. Больові відчуття можуть бути наслідком ушкодження ентеральної нервової системи за зміни складу бактеріальної мікрофлори кишечнику чи перенесеної кишкової інфекції. Звичайні периферичні подразники, обумовлені фізіологічною перистальтикою кишечнику, хворі з СПК (на відміну від здорових осіб) сприймають як больові відчуття.
В пацієнтів із СПК біль пов’язаний з особливостями функціонування ноцицепторного апарату кишки. Подразнення больових рецепторів (ноцицепторів) спричиняє виникнення ноцицептивного типу болю. Ноцицептори – це єдиний тип чутливих рецепторів, які не адаптуються і не десенсибілізуються під впливом тривалого чи повторюваного сигналу. В ноцицептивних нервових закінченнях є прямо протилежне явище – сенсибілізація больових рецепторів, яка проявляється зниженням порога чутливості рецепторного апарату кишки, виникненням больових відчуттів, моторних і секреторних порушень у відповідь на допорогові стимули.
Шлях нейрональної передачі вісцерального болю в хворих із СПК не є ушкодженим, однак порушено процес низхідного пригнічення сприйняття болю (центральна антиноцицептивна дисфункція).
Інша причина абдомінального болю за СПК – порушення моторики товстої кишки, які в хворих із СПК проявляються сильними скороченнями кишки, що спостерігаються 1-3 р/день і сприяють просуванню хімусу кишечником, а також спричиняють спазм кишечнику та біль. У разі СПК виявляються патологічні спалахи посиленої активності з боку як товстої кишки, так і дванадцятипалої та тонкої (дискретні кластерні скорочення) під час прийому їжі. Результатом гіперкінетичних моторних розладів циркулярного шару гладких м’язів кишкової стінки є підвищення тонусу кишки з розвитком спазму, що спричиняє виникнення болю спастичного чи атонічного характеру внаслідок перерозтягнення органа через підвищений внутрішньопросвітний тиск.
Загальні патофізіологічні механізми розвитку перехресту СПК/ФД – поєднання впливу шлунково-кишкових інфекцій та неінфекційного запалення.
До першого належать:
- хронічне запалення та імунна відповідь, вторинні до інфекції ШКТ;
- ушкодження кишкового слизового бар’єра, асоційоване з інфекцією ШКТ;
- вплив шлунково-кишкових інфекцій на ентеричну нервову систему;
- вплив шлунково-кишкової інфекції на вісь «мозок – кишечник»;
- можлива роль інфекції H. pylori при перехресті СПК/ФД.
Неінфекційний чинник включає поєднання синдрому надмірного бактеріального росту (СНБР), харчової алергії та психологічного чи ментального стресу в патоґенезі СПК/ФД або їхньому перехресті (Wang C., Fang X., 2021).
За результатами численних досліджень установлено, що в пацієнтів, котрі перенесли гостру шлунково-кишкову інфекцію, поширеність постінфекційного СПК (ПІ-СПК), постінфекційної ФД (ПІ-ФД) становить 12,7 і 9,5% відповідно, а співвідношення шансів (СШ) для розвитку СПК/ФД після шлунково-кишкової інфекції складає 3,5 та 2,5 відповідно. Згідно з попередніми дослідженнями, такі патогени, як Shigella, Salmonella, E. coli, C. jejuni, V. cholera, C. difficile, Norovirus, G. lamblia, T. spiralis, вважалися пов’язаними із СПК, тоді як патогенами, що корелювали з розвитком ФД, були H. pylori, Shigella, Salmonella, E.coli, C. difficile, Norovirus, G. lamblia. Результати нещодавнього проспективного когортного дослідження довели, що частота ПІ-СПК, ПІ-ФД, СПК/ФД через 1 рік після гострої шлунково-кишкової інфекції становила 16,5; 7,4 і 4,7% відповідно, а різниця виявилася статистично значущою порівняно зі здоровим контролем без інфекційного анамнезу.
Через місяці чи навіть роки після перенесеної гострої шлунково-кишкової інфекції у ШКТ може залишатися низькоінтенсивне хронічне запалення, що здебільшого проявляється в збільшенні кількості й активації прозапальних клітин, як-от мастоцити, еозинофіли, макрофаги слизової оболонки, що досить складно виявити за допомогою звичайних аналізів крові, рутинної ендоскопії.
Mearin і співавт. виявили, що 36% усіх пацієнтів із ПІ-ФД або ПІ-СПК через 1 рік після спалаху гострого сальмонельозного гастроентериту мали симптоми перехресту СПК/ФД. Окрім того, захворюваність на СПК/ФД через 3 роки після гострої інфекції G. lamblia була вищою, ніж у контрольній групі без інфекції (44 проти 29%). Дослідник R. Spiller одним із перших висунув гіпотезу про те, що переважна локалізація гострої інфекції може бути пов’язана з маніфестацією симптомів постінфекційних ФШКР. Якщо інфекція обмежується проксимальним відділом тонкої кишки, в пацієнтів частіше розвиваються симптоми ФД; якщо уражено дистальний відділ тонкої кишки чи товсту кишку, можуть виникнути симптоми СПК. Якщо уражено як проксимальний, так і дистальний відділи кишечнику, в хворих існує більша ймовірність розвитку синдрому перехресту СПК/ФД. Однак наразі немає відповідних проспективних досліджень для підтвердження вищезазначеної гіпотези (Spiller R. C., 2010).
В основі функціональних гастроінтестинальних розладів (ФГІР) лежать порушення координації центральної нервової системи із формуванням вісцеральної гіперчутливості, моторних порушень ШКТ, змін слизового захисного бар’єра, системи імунітету та складу кишкової мікрофлори.
У Римських критеріях (2016) сформульовано парадигму патоґенезу ФГІР як наслідок стресового впливу з порушеннями зв’язків на осі «мозок – кишечник», у т. ч. на рівні імунної регуляції. Вісь «головний мозок – кишечник» є двоспрямованою розгалуженою комунікаційною мережею, яка за допомогою нейроімуноендокринних медіаторів здійснює моніторинг та інтеграцію функцій кишечнику, реалізує зв’язок емоційних і когнітивних центрів із кишковими механізмами, координує місцеві адаптивні реакції до стресових факторів. Своєю чергою, вісцеротопічні аферентні впливи сприймаються головним мозком і впливають на відчуття болю, настрій та поведінку людини. Ще один цікавий факт: місцева та системна імунна відповідь (супутня чи вторинна до запалення) може зумовити ушкодження шлунково-кишкового бар’єра, порушення функції ШКТ, гастроінтестинальної нервової системи, осі «мозок – кишка», а також вісцеральної гіперчутливості, моторної функції ШКТ. Ці зміни стають відповідальними за розвиток ЕБС, ПСД при ФД (ФД-ЕБС і ФД-ПДС відповідно), а також виникнення абдомінального болю, порушень випорожнень у разі СПК.
Після очищення організму від збудника гострої інфекції та загоєння гострого ушкодження слизової оболонки здатність імунної системи повністю припиняти запалення порушується, внаслідок чого низькоінтенсивне хронічне запалення в слизовій оболонці ШКТ хворих на ПІ-СПК і ПІ-ФД залишається. Отже, стійка імунна відповідь на легке запалення слизової оболонки ШКТ може брати участь у патоґенезі ПІ-СПК, ПІ-ФД. Попередні дослідження довели, що кількість мастоцитів у термінальній слизовій оболонці клубової кишки в пацієнтів із ПІ-СПК була достовірно збільшеною порівняно з такою в контрольних осіб. Кількість внутрішньоепітеліальних Т‑лімфоцитів у прямій кишці хворих із ПІ-СПК залишалася підвищеною навіть через 1 рік після перенесеного ентериту, зумовленого Campylobacter. Збільшення мастоцитів, розташованих у межах 5 мкм від кишкових нервових волокон, значно корелювало з тяжкістю та частотою болю і дискомфорту в животі пацієнтів із СПК. Порівняно зі здоровою групою контролю гістологічна сума балів хронічного запалення слизової шлунка та кількості активованих мастоцитів у межах 5 мкм від нервових волокон в антральному відділі шлунка хворих із ПІ-ФД також була значно більшою.
Слизовий кишковий бар’єр складається із симбіотичних бактерій, шару слизу, епітеліальних клітин, клітинних з’єднань, а також власної пластинки, що містить сполучну тканину. В пацієнтів із постінфекційними ФШКР патогени зазвичай усуваються, а ушкодження кишкового слизового бар’єра, асоційоване з інфекцією ШКТ, відбувається через постінфекційний дисбіоз кишкової мікробіоти (КМ) і хронічне запалення. Цей процес є досить складним і відбувається за участю Toll-подібних рецепторів (TLR) – спеціальних рецепторних білків, які беруть участь здебільшого в розпізнаванні мікробних продуктів, що опосередковують імунну відповідь, пов’язану з відповідною інфекцією, передачею запальних сигналів. Гомологічні ліганди, як-от деякі бактеріальні компоненти (наприклад, флаґелін, ліпополісахарид) зв’язуються із TLR та опосередковують активацію зрілих мастоцитів, вивільнення таких медіаторів запалення, як гістамін, триптаза, простагландин Е2, що можуть бути основним механізмом, який підтримує кишковий дисбіоз, зумовлює низькоінтенсивне запалення.
На сьогодні вчені значно переоцінили роль неінфекційного запалення в патоґенезі СПК, ФД, перехресті СПК/ФД. У хворих із СПК/ФД без інфекцій ШКТ в анамнезі тривале слабке запалення слизової оболонки кишечнику також може бути пов’язаним із надмірним бактеріальним ростом (НБР) у тонкій кишці. Останніми роками вважається, що СНБР значною мірою пов’язаний із СПК та іншими функціональними захворюваннями ШКТ. Нещодавній метааналіз довів, що частота СНБР у пацієнтів із СПК може досягати 75,5%; це тісно пов’язано із запаленням кишечнику. Існує також декілька випробувань, присвячених дослідженню зв’язку СНБР і ФД. У невеликому бразильському дослідженні СНБР виявлено в 56,5% (13/23) пацієнтів із ФД, але не спостерігався в здорових контрольних осіб (р=0,005). Японські дослідники перевірили наявність СНБР у 38 хворих із рефрактерними функціональними захворюваннями ШКТ (11 пацієнтів із ФД, 10 – із СПК, 17 – із СПК/ФД). Хоча СНБР виявлено лише в 2 (5,3%) пацієнтів (1 – ФД, 1 – СПК/ФД), його симптоми після застосування левофлоксацину протягом 7 днів значно покращилися, а рівень водню в дихальному тесті знизився до норми, що може свідчити про зв’язок виникнення симптомів ФД із СНБР.
Багато даних свідчать про те, що дієтичні фактори відіграють все важливішу роль в етіології та патофізіології СПК і ФД. Окрім їхнього прямого впливу на чутливі рецептори слизової оболонки, компоненти їжі також беруть участь у патогенезі СПК і ФД, викликаючи імунну відповідь слизової оболонки. У хворих із СПК і харчовою алергією гостра еозинофільна дегрануляція в дванадцятипалій кишці та проникність слизової оболонки кишечнику значно збільшуються; в таких пацієнтів спостерігається 4-кратне збільшення поширеності атопічних розладів порівняно з контролем. У дослідженні Fritscher-Ravens і співавт. розведені харчові антигени вводили безпосередньо в слизову оболонку дванадцятипалої кишки, що відразу спричинило її ушкодження, збільшення міжворсинкових проміжків і кількості внутрішньоепітеліальних лімфоцитів у хворих на СПК із підозрою на харчову непереносимість. Еозинофілія дванадцятипалої кишки в хворих із ФД часто пов’язана з алергією в анамнезі (включаючи харчову алергію) та раннім насиченням.
Наявність супутніх функціональних розладів СПК і ФД у пацієнтів з ушкодженнями ШКТ тісно пов’язана з незначною відповіддю хворого на медикаментозне лікування. Сучасний менеджмент хворих із СПК/ФД має на меті вплинути на кишковий бар’єр, усунути запалення, дисбіоз і КМ. У терапії широко застосовують пряму імунотерапію, імплантацію селективних бактерій, мікробні метаболіти, інколи – гормонотерапію, харчові домішки. Однак найширшого застосування набули пребіотики, пробіотики, антибіотики та методи фекальної трансплантації. Окрім того, різні способи лікування, як-от елімінаційна дієта, ерадикація H. pylori, антибіотики, антидепресанти/анксіолітики (нейромодулятори), здатні усувати ініціювальні фактори запальної реакції, сьогодні розглядаються як потенційно найефективніші терапевтичні опції у пацієнтів із СПК/ФД. Більшість літературних даних щодо ефективності при ПІ-СПК і ФД стосуються рифаксиміну. Це селективний кишковий антибіотик широкого спектра дії щодо грамнегативних і грампозитивних мікроорганізмів, анаеробних та аеробних бактерій, що довів свою ефективність у великих рандомізованих подвійних сліпих дослідженнях (особливо в TARGET 1, 2, 3) під час лікування надлишкового бактеріального росту, діареї, здуття в хворих із СПК (Lembo A. et al., 2016). Рифаксимін має зіставний із плацебо високий профіль безпеки, обумовлений низькою абсорбцією, не чинить системних побічних ефектів. Рифаксимін діє лише в просвіті кишечнику та виводиться здебільшого із фекаліями. Препарат не метаболізується в печінці, тому за його застосування система цитохрому P450 не задіяна; будь-яких клінічно значущих взаємодій з іншими препаратами не виявлено. Його дія на нормальну КМ обмежується періодом застосування; він не спричиняє розвитку резистентності, тому є ефективним у разі кожного повторного застосування. Крім того, останніми роками з’ясовано, що рифаксимін має власні пробіотичні властивості, зокрема, збільшує кількість корисних Lactobacillus. Саме тому він розглядається також як селективний кишковий антибіотик і кишковий еубіотик. 7 травня 2015 року Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) офіційно схвалило застосування рифаксиміну для лікування СПК-Д у дорослих у дозі 550 мг 3 р/добу протягом 14 днів. Таке рішення базується на даних 3 великих рандомізованих контрольних досліджень ІІІ фази: TARGET 1, 2, 3 за участю >3000 пацієнтів. Консенсус Американської колегії гастроентерологів 2018 року затвердив неабсорбувальний антибіотик рифаксимін для полегшення загальної симптоматики СПК, а також для полегшення здуття в пацієнтів із СПК без закрепу.
Сучасними практичними рекомендаціями Української гастроентерелогічної асоціації з ведення хворих на СПК (2019) визначено 14-денний курс застосування рифаксиміну (1200 мг/добу) в усіх випадках СПК без закрепів. Для тих хворих на СПК, у яких лікування рифаксиміном уже було ефективним, за виникнення першого чи другого рецидиву рекомендовано повторне застосування рифаксиміну в зазначеному режимі. Мінімального інтервалу між повторними успішними курсами застосування рифаксиміну чітко не визначено. Вважається, що він має складати не менше 4 тиж.
Окрім вищезазначених, інші методи лікування, які пригнічують проміжні ланки запалення, також можуть бути ефективними для пацієнтів із СПК/ФД. До таких препаратів належать 5-аміносаліцилова кислота (месалазин), стабілізатори мастоцитів (динатрію хромоглікат), агоністи 5-НТ4-рецепторів (тегасерод), антагоністи рецепторів 5-НТ3 (алосетрон, силансетрон), інгібітори триптофангідроксилази. Однак, на жаль, наразі немає достатньої кількості клінічних досліджень, які б підтвердили ефективність вищезазначених методів лікування в пацієнтів із СПК/ФД. У майбутньому знадобляться додаткові випробування для вивчення ефективності цих препаратів у хворих із СПК/ФД (Black C. J. et al., 2020).
З огляду на попередні дані аналіз субтипів щодо СПК/ФД показав, що СПК-З є найпоширенішим субтипом у групі перехресту із ФД-ПДС, тоді як СПК-Д – найпоширеніший субтип у групі ФД-ЕБС. Це свідчить про те, що вісцеральна гіперчутливість або дисмоторика всього ШКТ, а також аномальне сприйняття та обробка болю в центральній нервовій системі можуть бути вагомими патофізіологічними характеристиками СПК/ФД. Варто також згадати, що запалення може бути причиною будь-якої ланки вищезазначеного патоґенезу. Механізм запалення при СПК/ФД можна узагальнити як сукупність різних факторів, як-от гостра шлунково-кишкова інфекція, порушення КМ, харчова алергія або стрес, що спричиняє ушкодження кишкового епітеліального бар’єра, презентацію антигена, а це зумовлює активацію запальних клітин, вивільнення прозапальних цитокінів і хемокінів. Це супроводжується запаленням слизової оболонки ШКТ різного ступеня та імунною відповіддю, що спричиняє вісцеральну гіперчутливість, дисфункцію моторики, чутливість і секрецію ШКТ. Порівняно з пацієнтами лише із СПК/ФД системне чи місцеве запалення ШКТ, спричинене інфекцією, дієтою, зміною мікробіоти, психічними/психологічними факторами, в хворих із перехрестом СПК/ФД може бути очевиднішим. Поглиблене розуміння патофізіологічних механізмів overlap-синдрому у функціональній гастроентерології дозволить поліпшити результати лікування.
Підготувала Христина Воськало
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (544), 2023 р
