16 жовтня, 2023
Профілактика та лікування станів, що супроводжуються діареєю: розставляємо акценти
Діарея є одним із найпоширеніших порушень функцій кишечнику. Це клінічний симптом, за якого виникають неоформлені чи рідкі випорожнення ≥3 рази на добу (або частіше, ніж зазвичай, для конкретної людини). Часті оформлені випорожнення не є діареєю. У 1997 р. для спрощення визначення цього симптому було запропоновано Бристольську шкалу типів калу [1], згідно з якою типи 5-7 указують на діарею (рис.).
За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, діарейні захворювання спричиняють смерть понад 2 млн осіб на рік [2, 3]. Тому питання патогенезу, діагностики та лікування хвороб, що мають перебіг із цим порушенням функції кишечнику, не втрачають своєї актуальності.
Виокремлюють такі механізми реалізації діареї: кишкова гіперсекреція, підвищення осмотичного тиску в порожнині кишки, порушення транзиту кишкового вмісту та кишкова гіперексудація. Ці механізми тісно пов’язані між собою. Із патофізіологічного погляду будь-яка діарея клінічно відображає переважання водно-електролітної секреції над усмоктуванням у кишечнику, тому патогенез діареї різної етіології має багато спільного. До того ж для будь-якого типу діареї характерні певні порушення кишкової мікробної флори.
Отже, клінічні особливості діареї залежать від її причини, тривалості, тяжкості та локалізації ураження кишечнику. Розгляньмо клінічні випадки ведення дорослих із діареєю, з якими переважно стикається сімейний лікар.
![Рис. Бристольська шкала типів калу [1]](/multimedia/userfiles/images/2023/ZU_17_2023/ZU_17_2023_st44-46_pic.jpg)
Рис. Бристольська шкала типів калу [1]
Клінічний випадок 1
Жінка, 62 роки, перебувала на амбулаторному спостереженні з приводу позагоспітальної гострої нижньочасточкової правобічної пневмонії, дихальної недостатності 1 ступеня.
На 8-й день лікування (амоксицилін/клавуланат 1,5 г на добу) за даними рентгенологічного дослідження легень отримано позитивну динаміку. Разом із цим самопочуття хворої погіршилося. З’явилися скарги на рідкі кашкоподібні випорожнення 6 разів на добу. До діареї приєдналися біль у животі, підвищення температури до 38,2 °С, загальна слабкість, нудота, сухість у роті, зниження апетиту.
З анамнезу: в 34 роки жінка хворіла на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки; в 45 років виконано холецистектомію з приводу жовчнокам’яної хвороби.
Об’єктивно: стан середнього ступеня тяжкості через дегідратацію й інтоксикаційний синдром. Артеріальний тиск – 114/82 мм рт. ст. Пульс – 94 уд./хв. Шкіра суха. Живіт болючий при пальпації вздовж товстої кишки, помірно здутий, вислуховується активна перистальтика.
Через підозру на зв’язок діареї із застосуванням антибіотиків хворій було скасовано амоксицилін/клавуланат, але це не сприяло зникненню діареї. Випорожнення залишалися частими, водянистими, зі слизом. Болі в животі посилювалися перед дефекацією. Зберігалися прояви дегідратації й інтоксикації.
Лабораторно-інструментальні дані: в аналізах крові – помірний лейкоцитоз (11,6х109/л) із нейтрофільним зрушенням. Біохімічні показники без особливостей. Виключено гострий панкреатит. Тип калу за Бристольською шкалою – 6. Копрограма: показник рН кислий; стеаторея; нерозчинні мила, жирні кислоти позитивні; лейкоцити, еритроцити не виявлено.
Дослідження токсину A/B Clostridium difficile (ентеротоксину) в зразках калу виявило негативний результат. Бактеріальний посів калу на патогенну кишкову флору негативний.
У загальному аналізі сечі патологічних змін немає, зазначено малу кількість, темно-жовтий колір сечі з питомою вагою 1028.
На ректороманоскопії: виразна еритема, зернистість, набряклість, множинні геморагії слизової оболонки прямої кишки.
Було встановлено діагноз: антибіотикоасоційована діарея (ААД), середньотяжкий перебіг. Проведено курс терапії із застосуванням перорально глюкозо-сольових розчинів (перші 3 дні), Неофлоруму 2 капсули на добу під час прийому їжі, запиваючи водою (тривалість – 28 днів). Загальний стан жінки поступово покращувався. Це було зумовлено досягненням регідратації, усуненням виявів інтоксикаційного синдрому, зниженням частоти позивів до 1 разу на добу, стабілізацією випорожнень, усуненням здуття кишечнику. На 5-й день лікування тип калу за Бристольською шкалою відповідав 4.
Обговорення
Що демонструє цей клінічний випадок? Антибактеріальні препарати є потужною зброєю в арсеналі сучасного лікаря. Однак ефективне застосування антибіотикотерапії пов’язане з ризиком розвитку побічних реакцій, однією з яких є ААД. Цей стан визначають як не пов’язану з іншими причинами діарею (не менш як 3 епізоди неоформлених випорожнень протягом ≥2 послідовних днів), що розвинулася на тлі прийому антибактеріальних препаратів або протягом 8 тиж після закінчення їх прийому.
За даними різних авторів, ААД розвивається тоді, коли відзначається порушення мікроекології кишечнику – вихідне або внаслідок застосування антибактеріальної терапії. Це спостерігають в осіб віком понад 60 років, особливо жінок; серед пацієнтів із супутньою патологією (хвороби органів травлення, нирок, цукровий діабет, злоякісні новоутворення, імунодефіцит тощо). АДД може виявлятися при тривалому перебуванні в стаціонарі та частому використанні назогастральних зондів і клізм. Нерідко така діарея буває при застосуванні антибіотиків на тлі антисекреторної терапії інгібіторами протонної помпи та Н2-блокаторами, хіміотерапії й імуносупресивної терапії.
ААД зазвичай пов’язана з прийомом лінкоміцину, кліндаміцину (по 20-30%), амоксициліну з клавулановою кислотою (10-25%), ампіциліну (5-10%), цефалоспоринів II та III поколінь (4-9%), макролідів, тетрациклінів (по 2-5%), фторхінолонів (1-2%), але й будь-який інший антибіотик може спричинити розвиток ААД. Доведено, що ані тривалість прийому, ані доза, ані кратність, ані спосіб уведення антибіотика не визначають захисту від цього стану [4].
Із практичного погляду важливо розрізняти ААД, не асоційовану з С. difficile, та діарею, зумовлену цим мікроорганізмом. Ступінь тяжкості ААД може варіювати від легкої минущої діареї до тяжких фатальних форм у вигляді псевдомембранозного коліту (ПМК). Токсинопродукувальні штами C. difficile є причиною близько 20% усіх ПМК і 40-45% випадків внутрішньолікарняних ААД у країнах Європи та Північної Америки, з високим ризиком розвитку ПМК [5]. Результати нещодавніх досліджень свідчать про 2-разове збільшення показника летальності в пацієнтів із цією формою ААД за останні роки [6]. Це стається через тяжкі форми ПМК, які супроводжуються загрозливими ускладненнями, як-от токсичний мегаколон, перитоніт, перфорація товстої кишки, мальабсорбція з виснаженням, дегідратація, артеріальна гіпотензія, гіпокаліємія, ниркова недостатність.
Отже, появу діареї, гіпертермії, гіперлейкоцитозу й ознак ендогенної інтоксикації на тлі та протягом 8 тиж після антибіотикотерапії варто вважати підставою для цілеспрямованої діагностики ААД.
Подеколи діарея не є інфекційною за походженням і може бути зумовлена певним впливом антибактеріальних засобів на моторику кишечнику. Класичним прикладом цього є мотиліноподібна дія макролідів [7]. Антибіотики з цієї групи слід застосовувати за 1 год до або через 2 год після їди, щоб запобігти прискоренню моторики кишечнику. У країнах Західної Європи й нині використовують малі дози еритроміцину з метою досягнення прокінетичного ефекту.
Щодо асоціації з C. difficile, то це грампозитивний, спороутворювальний, анаеробний мікроорганізм, який входить до складу нормальної мікрофлори кишечнику (0,01-0,001% усієї мікрофлори). Найважливішими чинниками патогенності бактерії є ентеротоксин А, що спричиняє пошкодження колоноцитів і зумовлює діарею, а також цитотоксин В, який має системну альтеративну дію. До того ж у розвитку ААД додатково можуть брати участь Clostridium perfringens, Staphylococcus aureus, Klebsiella oxytoca, Candida spp. [8].
Чи є C. difficile причиною діареї, визначають за дослідженням токсину A/B у зразках калу. Тестування доцільно виконувати тільки при діареї, в безсимптомних пацієнтів дослідження не є клінічно доцільним. За потреби визначити концентрацію та співвідношення умовно-патогенних і патогенних мікроорганізмів у калі (сальмонели, шигели, патогенні ешерихії), їхню чутливість до антибіотиків призначають аналіз калу на дисбактеріоз. Із метою виявлення та диференціації двох найпоширеніших збудників кишкової інфекції – бактеріальної дизентерії або сальмонельозу – використовують бакпосів на патогенну кишкову флору. Позитивний результат посіву свідчить про бактеріальну дизентерію або сальмонельоз за наявності клінічної картини або у формі безсимптомного бактеріоносійства. Фекальний кальпротектин дає змогу розмежувати запальні захворювання кишечнику із синдромом подразненої кишки.
Достовірним методом діагностики ПМК вважають ендоскопічне дослідження [9]. У більшості пацієнтів із ПМК запальні зміни обмежені товстою кишкою, рідше залучається й тонкий кишечник. Стан слизової оболонки товстої кишки при ПМК залежить від тяжкості захворювання. Візуальний огляд може виявити як незначні ураження, так й утворення псевдомембран на тлі різко виражених запально-геморагічних змін. Псевдомембрани – це фібринозні плівки, що утворюються на ділянках некрозу клітин епітелію слизової кишки, мають вигляд блідих сірувато-жовтих бляшок діаметром 0,5-2,0 см на злегка піднесеній підставі. У тяжких випадках можуть формуватися фокальні некрози, глибокі виразки з перфорацією.
Проте ректороманоскопія та колоноскопія в пацієнтів із ПМК можуть бути протипоказані через ризик перфорації кишечнику. У таких випадках використовують оглядову рентгенографію органів черевної порожнини чи комп’ютерну томографію. Одним із перших загальнодоступних методів виявлення ознак тяжкого перебігу може бути ультразвукове дослідження. Під час обстеження виявляють потовщення або дифузний набряк стінки товстої кишки з явищами периколіту, а в тяжких випадках – випіт у черевній порожнині. Чутливість ультразвукової діагностики становить 95%, специфічність – 47% [10].
Рецидивний перебіг ПМК спостерігають у 20% випадків у пацієнтів із первинно встановленим діагнозом. У пацієнтів, які перенесли хоча б один рецидив, ризик такого перебігу зростає до 45-68%. Механізм формування рецидивного ПМК досі залишається до кінця не з’ясованим. Вважають, що основною причиною є неповна санація кишечнику від спор C. difficile, хоча не виключається реінфікування.
У нашої пацієнтки відзначалося поєднання кількох чинників ризику ААД: вік, стать, наявність захворювань органів травлення, терапія з використанням амоксициліну з клавулановою кислотою. За клінічними виявами захворювання мало середню тяжкість, але не було виявлено асоціації з C. difficile. Скасування амоксициліну/клавуланату, регідратація, дезінтоксикаційна терапія та застосування Неофлоруму дали змогу досягнути позитивного клінічного результату. З метою запобігання розвитку рецидивного перебігу діареї пацієнтці рекомендовано курс Неофлоруму протягом 3 міс.
При виявленні C. difficile потрібно не тільки скасування антибіотиків, що спричиняли виникнення діареї, але й призначення спрямованого медикаментозного втручання. Препаратами вибору є метронідазол та/або ванкоміцин у стандартних дозах. Тривалість курсів залежить від ступеня тяжкості перебігу. Зазвичай це 7-10-14 днів. Із 2011 р. з хорошим ефектом застосовують фідаксоміцин. Резервним засобом за неефективності метронідазолу є нітазоксанід. Як доповнення до стандартної терапії при рецидивах ПМК ефективним може бути рифаксимін. За можливості пропонують застосування моноклональних антитіл до токсинів A та B. Найефективнішим підходом щодо профілактики рецидивів визнано тривалу курсову терапію пробіотиками, також обговорюється доцільність трансплантації кишкової мікробіоти.
Проте чи можна запобігти ААД? Загалом для цього потрібні раціоналізація режимів антибактеріальної терапії та профілактичне застосування пробіотиків. До пробіотиків належать живі мікроорганізми, які дають користь макроорганізму при введенні в адекватних кількостях. Вони здатні модулювати імунну відповідь слизової оболонки кишечнику, підвищувати колонізаційну резистентність і знижувати ризик розвитку діарейного синдрому, а також його ступінь тяжкості. Можливість профілактичної дії пробіотиків, зокрема щодо розвитку ПМК, оцінено в систематичному огляді Кокранівського товариства [11]. У цій роботі було проаналізовано результати 23 рандомізованих клінічних досліджень, у яких узяли участь 4213 пацієнтів. Було встановлено, що профілактичне застосування пробіотиків дає змогу знизити частоту розвитку ПМК на 64% (з 5,5 до 2%).
До того ж не зайвим вважають додавання пробіотиків до стандартних схем ерадикаційної терапії Helicobacter pylori, оскільки застосування антибіотиків разом з інгібіторами протонної помпи може призвести до довгострокових дисбіотичних змін у мікробіоті шлунково-кишкового тракту (ШКТ) [12, 13].
У низці наукових робіт було доведено, що з метою профілактики розвитку клостридіального коліту та його рецидивів у пацієнтів групи ризику, зокрема в період антибактеріальної терапії, доречно використовувати пробіотики на основі Saccharomyces boulardii, а також пробіотики на основі штамів Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus [14-18]. Це було підтверджено рекомендаціями Всесвітньої гастроентерологічної асоціації щодо використання пробіотиків і пребіотиків (2017). Проте варто враховувати певні застереження щодо пробіотиків у разі високого ризику фунгемії в пацієнтів у тяжкому стані, а також у пацієнтів із виразними порушеннями імунітету за наявності центрального венозного катетера [19].
Клінічний випадок 2
Чоловік, 24 роки, скарги на кишкові коліки та рясне водянисте випорожнення 4 рази на день, підвищення температури тіла до 37,6 ºС, загальну слабкість, спрагу, відсутність апетиту. Захворів гостро, під час туристичної поїздки, на 3-й день перебування на відпочинку в Шарм-ель-Шейху (Єгипет).
Анамнез не обтяжений. Об’єктивно: стан середнього ступеня тяжкості. Є ознаки дегідратації 1 ступеня, артеріальний тиск – 96/62 мм рт. ст., пульс – 88 уд./хв. Живіт помірно здутий, при пальпації визначається болючість переважно в навколопупковій ділянці. Тип калу за Бристольською шкалою – 7. Додаткові обстеження не проводилися.
Враховуючи обставини виникнення хвороби, встановлено діагноз: діарея мандрівника (ДМ), перебіг середньої тяжкості. Лікування проводили за допомогою водно-електролітного розчину всередину по 100-150 мл що 10-15 хв, повільно, невеликими ковтками (перші 2 дні) та Неофлоруму 2 капсули на добу під час прийому їжі, запиваючи водою (курсом 28 днів).
На 2-й день терапії спостерігалося покращення стану пацієнта: було відновлено водно-електролітний баланс, усунено загальну слабкість, минула лихоманка, з’явився апетит, визначено покращення випорожнень (тип 5 за Бристольською шкалою). Повна нормалізація випорожнень відбулася на 3-й день лікування (тип 4 за Бристольською шкалою).
Обговорення
То що це за стан – ДМ? Серед населення досі існує думка, що така діарея пов’язана зі зміною складу води та харчових продуктів у нових місцях перебування, психологічними чинниками тощо. Проте насправді причиною ДМ є гостра кишкова інфекція (ГКІ) вірусної, бактеріальної чи паразитарної природи. Отже, сьогодні ми послуговуємося таким визначенням: це поліетіологічний клінічний синдром, який характеризується 3-разовою або частішою появою неоформлених випорожнень протягом 1 доби в людей, які виїжджають за межі своєї країни чи в іншу клімато-географічну зону, зокрема туристів. Найвищий ризик розвитку ДМ (від 20 до 90%) реєструється в людей, які відвідують країни Близького Сходу, Південної та Південно-Східної Азії, Центральної та Південної Америки, Африки. За даними різних авторів, ДМ переносять від 25 до 75% мандрівників. Чинники ризику ДМ пов’язані з певною генетичною схильністю людини, віком, наявністю хронічних захворювань [20].
Безперечними лідерами, що призводять до розвитку від 30 до 50% усіх випадків ДМ, вважають ентеротоксигенні Escherichia coli. Зараження цими мікроорганізмами призводить до розвитку симптомів тривалістю від 2 до 5 днів, зазвичай без потреби специфічного лікування. Менш поширені, але потенційно небезпечніші бактеріальні патогени включають види Campylobacter jejuni, рідше – Shigella, Salmonella. ДМ зазвичай триває не більш як 1 тиж, але в 6-10% випадків може тривати ≥2 тиж. Клінічна картина ДМ залежить від збудника ГКІ. Особливості полягають у появі інших провідних симптомів, окрім діареї. До них належать блювання, абдомінальний біль, лихоманка та кров у калі, можливий розвиток різних ускладнень. Докладніше ознайомитися з особливостями клініки ГКІ залежно від збудника, дізнатися про те, як визначити ступінь тяжкості, та про підходи до лікування ви можете в «Рекомендаціях щодо профілактики та лікування ДМ: звіт групи експертів з оцінкою» [21]. Після завершення подорожі мікробіологічне тестування рекомендується мандрівникам із тяжкими або стійкими симптомами, тим, у кого емпірична терапія виявилася неефективною.
Щодо профілактики та лікування ГКІ, то привабливою концепцією є використання пробіотиків у зв’язку з простотою їх застосування й відносною безпекою. Безліч систематичних оглядів демонструють покращення клінічної ситуації та зменшення тривалості ГКІ при лікуванні пробіотиками. Хоча дані про специфічні штами мікроорганізмів, дозування, тривалість лікування та механізми захисту залежно від етіології захворювання обмежені, в опублікованому 2019 р. системному метааналізі наукової літератури (з 1977 р. по червень 2018 р.) показано, що з достовірною ефективністю для профілактики ДМ можуть використовуватися пробіотичні препарати, котрі містять штам S. boulardii [22].
S. boulardii є непатогенними одноклітинними дріжджовими грибами роду Saccharomyces, які мають виразну антагоністичну дію стосовно C. difficile й інших патогенів. Вважалося, що S. boulardii є штамом сахароміцетів пекарських дріжджів S. cerevisiae. Проте згодом було встановлено, що вони відрізняються від них за таксономією, метаболічними та генетичними характеристиками. Отже, S. boulardii вичерпно ідентифікований, не містить генів стійкості до антибіотиків, стійкий до середовища ШКТ. Добре вивчено взаємодію штаму з нормальною мікрофлорою травної системи людини та високу антагоністичну активність щодо Candida albicans, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Vibrio cholerae, E. coli, Shigellas pp., Salmonella typhi, Pseudomonas aeruginosa, S. aureus, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, C. difficile.
S. boulardii пригнічують патогенну флору та руйнують токсини, забезпечують сорбцію патогенів з їх виведенням із кишечнику. При цьому щодо деяких патогенів (E. coli, Salmonella typhi, V. cholerae, C. difficile) відомі докладні молекулярні механізми активності. Механізми дії S. boulardii при інфекційних запальних станах пов’язані з пригніченням сигнальних шляхів – MAP-кінази ERK 1/2 та p38, NF-κB (p65/p50), а також ефективною взаємодією з дендритними клітинами кишечнику [23, 24]. S. boulardii продукують 54 kDa протеази, що розщеплюють токсини А та В, які виділяє C. difficile, та знижують сприйнятливість рецепторів ентероцитів до токсинів. Унаслідок цього зменшуються втрати води та хлоридів у тонкій і товстій кишках, знижується транслокація патогенних бактерій крізь слизову оболонку кишечнику.
Ефекти S. boulardii можуть бути об’єднані в кілька основних груп: у просвіті ШКТ штам виявляє протимікробну активність, антитоксинові ефекти та Cross-talk-взаємодію з нормофлорою; чинить трофічну дію на слизову оболонку, а також імунотропну дію, яка проявляється імуностимуляцією та зниженням прозапальної відповіді, посиленням протизапальних регуляторних сигналів. Наукова база, що підтверджує клінічну ефективність S. boulardii, постійно поповнюється й узагальнюється.
Разом із цим не втрачають свого значення пробіотики, виготовлені на основі лакто- та біфідобактерій. Це мікроорганізми, які найчастіше використовують як основу біопрепаратів, оскільки вони є головними представниками нормальної мікрофлори людини, що домінують у кишечнику з перших днів її життя. Тому їхній союз істотно впливає на відновлення мікробіому кишечнику та пристінкової мікробіоти. Вони перекривають доступ патогенам і токсинам до стінки кишечнику, поліпшують бар’єрну функцію кишечнику. Лакто- та біфідобактерії мають доведений пробіотичний ефект завдяки здатності синтезувати молочну, оцтову та мурашину кислоти, через що знижується показник pH у просвіті кишечнику. Крім кислот, біфідобактерії продукують і накопичують протимікробні речовини – бактеріоцини (біфідин, біфілонг). Завдяки цьому мають виразну антагоністичну дію щодо патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів, як-от E. coli, S. aureus, C. albicans, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Klebsielba pneumonia, Citrobacter freundii, Bacillus subtilis. Отже, біфідобактерії перешкоджають розмноженню патогенної, гнильної та газоутворювальної мікрофлори.
Метааналіз 2010 р., що включав 63 рандомізовані контрольовані дослідження з використанням різних пробіотичних препаратів за участю дорослих і дітей, виявив зменшення ризику розвитку діареї через 4 дні терапії більш ніж у 59% пацієнтів і зниження середньої тривалості діареї на 25 год. Двома найвивченішими пробіотиками були сахароміцети та лактобацили [25].
За сучасними уявленнями, для корекції дисбіозу кишечнику найдоцільніше використовувати багатокомпонентні лікарські засоби. Такий ефективний комплекс штамів бактерій представлений у продукті Неофлорум. Це один з ефективних мультиштамних пробіотиків, які є в Україні. Неофлорум містить вдало підібрану комбінацію пробіотичних бактерій: L. rhamnosus Rosell-11, L. helveticus Rosell-52 та B. longum Rosell-175 у дозі не менш як 5×109 КУО, а також дріжджі S. boulardii в дозі 125 мг. Мультиштамний склад і високий уміст активних речовин дає Неофлоруму змогу деактивувати патогени завдяки S. boulardii та сприяти відновленню мікрофлори кишечнику завдяки лакто- й біфідобактеріям. Водночас продукти, до складу яких входять тільки S. boulardii, програють комплексним препаратам.
Неофлорум можна розглядати як розумний пробіотик, тому що він реалізує відразу кілька ефектів: антипатогенний, сорбційний, антисекреторний і пробіотичний. Завдяки цим ефектам Неофлорум сприяє усуненню діареї та низки її диспепсичних наслідків, зокрема здуття й надлишкової кишкової перистальтики. Комбінація трьох штамів бактерій сприяє відновленню балансу мікробіому та підвищенню колонізаційної резистентності кишечнику, що може знижувати ризик рецидивів діареї.
Висновок
Під час вибору пробіотика для конкретних клінічних ситуацій потрібно враховувати його склад. Згідно із сучасними поглядами перевагу віддають комплексним бактеріальним препаратам нового покоління. При кишкових розладах і порушеннях мікробіологічного пейзажу, зокрема асоційованих із прийомом антибактеріальних препаратів, є доцільним застосування пробіотичного продукту Неофлорум через цілеспрямованість його дії та ефективності складників.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 17 (553), 2023 р
