26 грудня, 2020
Роль пробиотиков при гастроэнтерологической патологии
По материалам проекта последних рекомендаций Американской гастроэнтерологической ассоциации
.jpg)
В течение последних двадцати лет отмечается небывалый интерес к роли кишечного микробиома (КМ) в здоровье желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [1]. Одним из методов лечебного модифицирующего воздействия на КМ является применение пробиотиков – живых организмов, которые, по определению Продовольственной и Сельскохозяйственной комиссии ООН и ВОЗ, при введении в адекватных дозах приносят пользу организму хозяина [2]. Широкое применение и популярность пробиотиков привели к развитию многомиллиардной индустрии, которая постоянно развивается [3]. Согласно исследованиям, в 2015 году пробиотики и пребиотики (питательные вещества, которые способствуют росту или положительным функциям полезных микробов) использовали 3,9 млн взрослых американцев, что в 4 раза больше, чем в 2007 году [4-6].
Поскольку пробиотики в США и странах Европы не считаются лекарствами, их нормативный статус отличается от статуса фармацевтических препаратов. Производство пробиотиков в значительной степени не регулируется, и их маркетинг часто ориентирован непосредственно на потребителей без предоставления прямых и последовательных доказательств их эффективности [7, 8]. Это привело к широкому использованию пробиотиков с сомнительными доказательствами клинической эффективности. Учитывая широкое использование и часто предвзятые источники получения информации, важно, чтобы клиницисты объективно рекомендовали пациентам правильное использование пробиотиков при наличии показаний к их назначению.
На сегодняшний день проведено значительное количество исследований по изучению действия пробиотиков при многих желудочно-кишечных заболеваниях: определение различий в используемых штаммах микробов, дозах и способах введения, а также в методологии исследования, включая различия в оценке конечных результатов [7]. Даже внутри одного вида разные штаммы могут иметь различную активность и давать разные биологические эффекты. Многие иммунологические, неврологические и биохимические эффекты КМ, вероятно, зависят не только от применяемого штамма, но и от дозы [8.] Комбинации разных микробных штаммов также могут сильно отличаться по активности, поскольку большое значение имеет взаимодействие между различными штаммами. Кроме того, в большинстве исследований с пробиотиками участвовало относительно небольшое количество пациентов по сравнению с исследованиями, изучающими эффекты фармакологических препаратов.
В этом году был опубликован проект нового руководства Американской гастроэнтерологической ассоциации (АГА) касательно роли пробиотиков при ведении больных с гастроэнтерологической патологией. Весь процесс разработки этого руководства АГА следовал подходу GRADE и принципам лучшей клинической практики [9, 10]. Участники группы по разработке рекомендаций и методологии cначала a priori определили и сформулировали клинически значимые вопросы об использовании пробиотиков для профилактики и лечения желудочно-кишечных заболеваний. Каждый вопрос определял популяцию, вмешательство, препараты сравнения и важные для пациента результаты. Группа технического обзора первоначально рассмотрела и оценила высококачественные систематические обзоры до декабря 2018 года, которые касались клинических вопросов. Если недавний систематический обзор был недоступен либо не считался высококачественным, группа проводила систематический обзор de novo. Результаты каждого были оценены с использованием подхода GRADE и представлены в профиле доказательств. Группа разработчиков рекомендаций и авторы технического обзора встретились 9 мая 2019 года, чтобы обсудить результаты технического обзора и сформулировать эти рекомендации. Хотя качество доказательств было ключевым фактором при определении силы рекомендаций, комиссия рассмотрела баланс между пользой и потенциальным вредом вмешательств, а также ценностями и предпочтениями пациентов, использованием ресурсов (т.е. стоимостью), эффективностью в отношении здоровья, приемлемостью и осуществимостью.
Ниже приведены основные положения проекта нового руководства АГА относительно правильного использования конкретных пробиотиков при конкретных желудочно-кишечных заболеваниях.
Рекомендация 1.
У пациентов с инфекцией Clostridium difficile АГА рекомендует использовать пробиотики только в контексте клинических испытаний.
Оценка.
Нет рекомендаций, пробел в знаниях.
АГА не дает никаких рекомендаций по использованию пробиотиков для лечения C. difficile. Заболеваемость C. difficile растет. В 2011 году в США почти полмиллиона инфекций с рецидивами и 29 тыс. смертей были вызваны именно этой бактерией [11]. При лечении рецидивирующей инфекции C. difficile очень эффективна трансплантация фекальной микробиоты, но данные, подтверждающие пользу пробиотиков на начальной стадии или стадии рецидива C. difficile, менее убедительны [12].
В техническом обзоре представлены результаты 5 плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ), в которых пробиотики оценивались как дополнительное лечение при применении антибиотиков, при этом тестировались 4 различных состава пробиотиков. В исследованиях участвовали пациенты с исходной инфекцией C. difficile, рецидивирующей инфекцией, а также и с той, и другой. Пробиотики назначались вместе с метронидазолом или ванкомицином в низких либо высоких дозах. Из-за различий в дизайне исследования и клинических исходах данные были сочтены слишком разнородными, чтобы их можно было объединить при анализе. Все 5 опубликованных исследований содержали неопределенный или высокий риск систематической ошибки в отношении слепой оценки результатов и выборочной отчетности.
Изучаемые составы пробиотиков включали Saccharomyces boulardii, Lactobacillus plantarum 299v, Lactobacillus rhamnosus GG и комбинацию из 4 штаммов Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus paracasei Lpc‑37, Bifidumbacterium animalis subsp. lactis Bi‑07 и B. animalis subsp. lactis Bl‑04. Крупнейшее исследование с участием 134 пациентов показало, что S. boulardii может положительно влиять на прекращение (относительный риск (ОР) 1,33; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02‑1,74) и рецидив диареи (ОР 0,59; 95% ДИ 0,35-0,98), но качество доказательств было низким. Небольшие исcледования с L. plantarum 299v или комбинацией из 4 штаммов показали, что эти пробиотики также могут оказывать положительное влияние на диарею, но доказательства были очень сомнительными, в то время как введение L. rhamnosus GG приводило к увеличению рецидивов инфекции C. difficile по сравнению с плацебо (ОР 2,63; 95% ДИ 0,35-19,85). Общая достоверность доказательств по всем конечным точкам для пробиотиков, используемых в качестве дополнительного лечения инфекции C. difficile, была низкой. Хотя имеющиеся в настоящее время данные позволяют предположить, что некоторые пробиотики могут быть полезными при лечении C. difficile, необходимы дальнейшие исследования со стандартизированным дизайном исследования и большим количеством пациентов.
Рекомендация 2.
Взрослым и детям, принимающим антибиотики, для предотвращения инфекции C. difficile АГА рекомендует принимать S. boulardii, или комбинацию 2 штаммов L. acidophilus и L. casei, или комбинацию 3 штаммов L. acidophilus, L. delbruekii subsp. bulgaricus и B. bifidum, или комбинацию 4 штаммов L. acidophilus, L. delbruekii subsp. bulgaricus, B. bifidum и S. salivarius subsp. thermophilus.
Оценка.
Условная рекомендация, низкое качество доказательств.
Комментарий: пациентам, у которых высоко оценивается потенциальный вред пробиотиков (особенно с тяжелыми заболеваниями) или высоко оцениваются возможные затраты и низкий риск развития C. difficile (особенно в амбулаторных условиях), разумно пробиотики вовсе не применять.
Несмотря на то что существует большое количество литературы, в которой изучается роль пробиотиков в предотвращении антибиотикассоциированной инфекции C. difficile, исследования очень разнородны. В техническом обзоре выявлено 39 исследований, которые ранее оценивались в Кокрановском обзоре, опубликованном в 2017 году [13]. Всего было включено 9 955 пациентов, но изучаемые популяции были чрезвычайно разнообразными, включая детей, взрослых и пожилых пациентов, использовавших различные схемы антибиотикотерапии как в стационарных, так и в амбулаторных условиях и имевших разные риски развития инфекции C. difficile. Кокрановский обзор показал, что пробиотики снижают общий риск инфекции C. difficile по сравнению с плацебо (ОР 0,40; 95% ДИ 0,30-0,52), однако положительный эффект был отмечен в популяции пациентов с высоким риском развития инфекции C. difficile, при этом не наблюдалось значительных эффектов у пациентов с низким риском.
В целом уровень доказательств был понижен с умеренного до низкого из-за неясного или высокого риска систематической ошибки для всех оцениваемых исходов в большинстве исследований. Некоторые исследования были опубликованы только в виде рефератов или ссылок на неопубликованные данные. Анализ подгрупп отдельных пробиотических штаммов или комбинаций штаммов, которые могут иметь эффект по сравнению с плацебо, показал, что риск развития инфекции C. difficile был снижен при применении S. boulardii (ОР 0,41; 95% ДИ 0,22‑0,79), комбинации 2 видов L. acidophilus и Lactobacillus casei (ОР 0,22; 95% ДИ 0,11-0,42), комбинации из 3 штаммов L. acidophilus, Lactobacillus delbruekii subsp. bulgaricus и B. bifidum (ОР 0,35; 95% ДИ 0,15-0,85), а также комбинации из 4 штаммов L.acidophilus, L. delbruekii subsp. bulgaricus, B. bifidum и S. salivarius subsp. thermophilus (ОР 0,28; 95% ДИ 0,11-0,67) с общим качеством доказательств, оцененным как низкое. Следует отметить, что положительный эффект пробиотиков в основном наблюдался у пациентов с очень высоким риском развития инфекции C. difficile (исходный риск >15%) и что анализ большинства исследований имел широкий доверительный интервал, включающий как потенциальную пользу, так и потенциальный вред. Поэтому пациенты, которые придают большое значение финансовым затратам или потенциальному вреду (особенно пациенты с ослабленным иммунитетом) и которые имеют низкий риск развития инфекции C. difficile (в основном амбулаторные больные), могут отказаться от использования каких-либо пробиотиков.
Рекомендация 3.
У пациентов с болезнью Крона AГA рекомендует использовать пробиотики только в контексте клинических испытаний.
Оценка.
Нет рекомендаций, пробел в знаниях.
Взрослым и детям с болезнью Крона AГA рекомендует применять пробиотики только в контексте клинических испытаний. В настоящее время у пациентов с болезнью Крона все чаще исследуются изменения КМ и растет интерес к методам лечения на основе микробиоты, таким как применение пробиотиков и трансплантация фекальной микробиоты. Однако исследования пробиотиков для индукции или поддержания ремиссии при болезни Крона были ограничены небольшими размерами выборки, неоднородностью популяций пациентов, неоднородностью дизайна исследований и различиями в тестируемых пробиотиках.
В техническом обзоре приведено только одно исследование с 11 субъектами, где для индукции ремиссии применялись L. rhamnosus GG или плацебо. Это исследование не обнаружило доказательств пользы L. rhamnosus GG или плацебо для индукции ремиссии (OР 0,80; 95% ДИ 0,04-17,20), с широким доверительным интервалом, не исключающим возможность потенциального вреда или пользы.
Рассмотрены также 11 исследований пробиотиков для поддержания ремиссии у взрослых и детей с болезнью Крона. Они были неоднородными по критериям включения, исследуемому пробиотику и дизайну исследования. Изученные составы пробиотиков включали Escherichia coli Nissle 1917, S. boulardii, L. rhamnosus GG, Lactobacillus johnsonii LA1 и пробиотическую комбинацию из 8 штаммов L. casei + L. plantarum + L. acidophilus + L. delbrueckii subsp. bulgaricus + Bifidobacterium longum subsp. longum + Bifidobacterium breve + Bifidobacterium longum subsp. infantis + S. salivarius subsp. thermophilus. Кроме того, исследования различались в зависимости от того, была ли ремиссия вызвана медикаментозной терапией или хирургическим вмешательством, и только в одно исследование были включены дети. Наконец, в некоторых исследованиях использовался месаламин в качестве препарата сравнения или разрешалась совместная терапия с месаламином в группе пробиотиков. В целом, не было общих доказательств пользы какого-либо из изученных пробиотиков для поддержания ремиссии.
Общее качество доказательств было оценено как низкое и для индукции ремиссии, и для ее поддержания. Учитывая общее небольшое число больных, а также неоднородность популяций пациентов, изученных пробиотических штаммов и дизайн исследования, неясно, могут ли определенные пробиотики быть полезными для индукции или поддержания ремиссии при болезни Крона. Необходимы дальнейшие исследования для определения конкретных популяций пациентов с болезнью Крона, которым пробиотики могут помочь, а также наиболее эффективные штаммы пробиотиков.
Рекомендация 4.
У пациентов с неспецифическим язвенным колитом (НЯК) AГA рекомендует использовать пробиотики только в контексте клинических испытаний.
Оценка.
Нет рекомендаций, пробел в знаниях.
AГA рекомендует использовать пробиотики у взрослых и детей с НЯК только в контексте клинических испытаний. Как и в случае с болезнью Крона, в настоящее время растет интерес к методам лечения НЯК на основе модификации КМ. Однако доступные доказательства ограничены из-за неоднородности дизайна исследований, популяций пациентов и конкретных исследованных пробиотиков.
Технический обзор выявил 11 исследований применения пробиотиков для индукции ремиссии у взрослых и детей с НЯК. Оцениваемые составы пробиотиков включали комбинацию двух штаммов B. breve + B. Bifidum, B. longum subsp. longum BB536, E. coli Nissle 1917, L. reuteri ATCC55730 и комбинацию из 8 штаммов L. casei + L. plantarum + L. acidophilus + L. delbrueckii subsp. bulgaricus + B. longum subsp. longum + B. breve + B. longum subsp. infantis + S. salivarius subsp. thermophilus. Препараты сравнения варьировали в разных исследованиях, в некоторые исследования был включен месаламин.
В 4 исследованиях сравнивали комбинацию 8 штаммов пробиотиков с месаламином или бальсалазидом для индукции ремиссии, предполагая потенциальную пользу, но с очень низкой достоверностью доказательств (ОР 1,72; 95% ДИ 0,78-3,32). В 2 исследованиях изучалась эффективность перорального приема E. coli Nissle 1917 по сравнению с месаламином, опять же с неопределенным преимуществом (ОР 0,86; 95% ДИ 0,49-1,49). Одно из этих исследований также разрешало дополнительное лечение стероидами и гентамицином, а другое – совместную терапию с топическим применением преднизолона. Одно исследование ректально вводимой E. coli Nissle 1917 не показало каких-либо явных доказательств преимущества по сравнению с плацебо. При ректальном введении L. reuteri ATCC55730 детям было высказано предположение о повышенном клиническом ответе по сравнению с плацебо (ОР 1,83; 95% ДИ 1,14-2,92). Другие пробиотики были протестированы только в единичных исследованиях, без продемонстрированной пользы для индукции ремиссии.
Технический обзор выявил 6 исследований пробиотиков для поддержания ремиссии при НЯК. Два исследования E. coli Nissle 1917 и одно исследование L. rhamnosus GG (ОР 0,82; 95% ДИ 0,60-1,11) не показали явного преимущества пробиотика по сравнению с месаламином в поддержании ремиссии. Кроме того, по сравнению с плацебо, комбинации 2 штаммов L. acidophilus LA‑5 + B. animalis subsp. lactis BB12, 2 штаммов B. breve Yakult + L. acidophilus и 3 штаммов S. faecalis T‑111 + C. butyricum TO-A + B. mesentericus TO-A не продемонстрировали каких-либо доказательств пользы для больных, хотя эти составы были протестированы только в единичных исследованиях.
Общее качество доказательств использования пробиотиков для индукции или поддержания ремиссии при НЯК было оценено как низкое. Доступные доказательства ограничены небольшими размерами выборки, различиями в популяциях пациентов, вариабельностью дизайна исследования и неоднородностью используемых пробиотических составов. Большинство тщательно протестированных составов представляло собой комбинацию из 8 штаммов L. casei + L. plantarum + L. acidophilus + L. delbrueckii subsp. bulgaricus + B. longum subsp. longum + B. breve + B. longum subsp. infantis + S. salivarius subsp. thermophilus для индукции ремиссии, хотя даже здесь доступные исследования были ограничены потенциальной систематической ошибкой, а объединенные результаты не показали доказательств эффективности. Необходимы дальнейшие исследования для определения конкретных групп пациентов с НЯК, которым лечение пробиотиками может принести наибольшую пользу, и для определения наиболее эффективных составов пробиотиков.
Рекомендация 5.
У пациентов с поучитом AГA предлагает использовать комбинацию из 8 штаммов L. casei + L. plantarum + L. acidophilus + L. delbrueckii subsp. bulgaricus + B. longum + B. breve + B. infantis + S. salivarius subsp. thermophilus.
Оценка.
Условная рекомендация, очень низкое качество доказательств.
Комментарий: пациенты, для которых целесообразность и стоимость использования этой комбинации бактериальных штаммов являются проблематичными, могут разумно не принимать пробиотики.
Пoучит – частое послеоперационное осложнение после тотальной проктоколэктомии и подвздошно-анального анастомоза с формированием мешка (резервуара) по поводу НЯК. Предполагается, что КМ играет существенную роль в патогенезе поучита (воспалении резервуара). Было высказано предположение о возможности терапии этого состояния с помощью модификации кишечной микробиоты. AГA у пациентов с поучитом предлагает использовать комбинацию 8 штаммов L. casei + L. plantarum + L. acidophilus + L. delbrueckii subsp. bulgaricus + B. longum subsp. longum + B. breve + B. longum subsp. infantis + S. salivarius subsp. thermophilus.
Технический обзор выявил 7 исследований пробиотиков для лечения и профилактики поучита у взрослых пациентов с НЯК после операции. Пробиотический состав из 8 штаммов для поддержания ремиссии при хроническом поучите был протестирован в 2 исследованиях, включая в общей сложности 76 пациентов, с потенциальным преимуществом в отношении пациентов, у которых сохранялась ремиссия через 12 месяцев по сравнению с плацебо (ОР 20,24; 95% ДИ 4,28-95,81; низкая достоверность доказательств). Два дополнительных исследования подтвердили пользу той же комбинации из 8 штаммов для предотвращения начального эпизода острого поучита, но с очень низкой достоверностью доказательств (ОР отсутствия эпизодов поучита 1,29; 95% ДИ 1,03-1,61). Единичные испытания L. rhamnosus GG, B. longum subsp. longum и C. butyricum MIYAIRI не продемонстрировали четких доказательств их пользы для лечения или профилактики поучита, хотя размеры выборок были чрезвычайно малы во всех доступных исследованиях.
Общее качество доказательств было оценено как очень низкое из-за риска систематической ошибки, небольшого размера выборки и неоднородности популяций пациентов и протестированных вмешательств.
Рекомендация 6.
Детям с симптомами и взрослым с синдромом раздраженного кишечника АГА рекомендует использовать пробиотики только в контексте клинических испытаний.
Оценка.
Нет рекомендаций, пробел в знаниях.
AГA не дает конкретных рекомендаций по использованию пробиотиков у детей и взрослых с синдромом раздраженного кишечника (СРК). Хотя существует множество исследований, изучающих этот вопрос, они отличаются значительной неоднородностью как по дизайну исследований, так и по результатам, а также используемым пробиотикам.
Технический обзор выявил в общей сложности 76 РКИ, в которых использовались 44 различных штамма пробиотиков или их комбинации. Для большинства исследований, в которых сообщалось о пользе лечения, данные были получены из одного РКИ. Только S. boulardii и комбинация 8 бактериальных штаммов имели более одного РКИ, в которых оценивался одинаковый клинический исход, что позволяло проводить комбинированный анализ. В 3 исследованиях был протестирован S. boulardii у 232 взрослых с СРК и, хотя в исследованиях использовались разные конечные точки, во всех исследованиях сообщалось об отсутствии различий между уменьшением боли при применении S. boulardii и плацебо. В 2 РКИ тестировали комбинацию 8 штаммов (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, B. longum subsp. longum, B. breve, B. longum subsp. infantis и S salivarius subsp. thermophilus) у 73 взрослых с СРК, и хотя было продемонстрировано уменьшение боли в животе (среднее снижение по визуально-аналоговой шкале 3,78: 95% ДИ 4,93-2,62), общий размер выборки был небольшим, а риск систематической ошибки – неясным.
В остальных исследованиях с использованием различных пробиотиков и пробиотических комбинаций сообщали о некоторой пользе, но размеры выборки были относительно небольшими и имелись значительные различия по материалу исследования и дизайну. Общее качество доказательств было очень низким. Также существует серьезная обеспокоенность касательно предвзятости публикации, поскольку группа технического обзора обнаружила множество зарегистрированных протоколов, по которым не было рецензируемых публикаций или результатов, которые были бы общедоступными. Таким образом, хотя существует значительный интерес и потенциал для использования пробиотиков при СРК, необходимы дальнейшие исследования.
Рекомендация 7.
У детей с острым инфекционным гастроэнтеритом АГА не рекомендует использовать пробиотики.
Оценка.
Уловная рекомендация, среднее качество доказательств.
AГA не рекомендует использовать пробиотики у детей с острым инфекционным гастроэнтеритом. Большинство данных, подтверждающих использование пробиотиков у детей с этим заболеванием, было получено в исследованиях, проведенных за пределами Северной Америки, в то время как 2 исследования высокого качества, проведенные в США и Канаде, не показали никакой пользы.
Технический обзор выявил 89 исследований, 58 из которых были включены в Кокрановский обзор, опубликованный в 2010 году, а 31 дополнительное исследование было опубликовано после 2010 года. Большинство исследований, показывающих преимущества пробиотиков, были опубликованы в Индии, Италии, Польше, Турции и Пакистане и имели одну или несколько проблем, связанных с риском предвзятости. В 58 из 89 исследований в качестве конечной точки рассматривалась продолжительность диареи. По данным объединенного анализа этих 58 исследований, в которых использовались различные штаммы пробиотиков, средняя продолжительность диареи сократилась на 21,9 часа (95% ДИ 16,17-27,64), однако уровень доказательности был низким. Наиболее часто изучаемым пробиотиком является S. boulardii, который использовался в 21 РКИ. Лишь 9 исследований сообщили о средней продолжительности диареи, которая сократилась на 28,9 часа (95% ДИ 16,78-41,03), но уровень доказательности также был очень низким. Вторым наиболее часто используемым штаммом был L. rhamnosus GG, который оценивался в 19 РКИ. Из этих 19 РКИ 14 исследований сообщили о среднем сокращении продолжительности диареи на 23,1 часа (95% ДИ 12,33-33,94).
В Северной Америке было проведено 2 многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытания, в которых приняли участие 943 и 827 детей из 10 и 6 отделений неотложной помощи в США и Канаде соответственно. В исследовании в США использовался L. rhamnosus GG, а в Канаде – комбинация L. rhamnosus R0011 и L. helveticus R0052 в течение 5 дней. Ни тот, ни другой не показали никаких различий в отношении развития гастроэнтерита средней и тяжелой степени в группах плацебо и пробиотиков. 2 дополнительных исследования в США и Канаде с использованием тех же штаммов бактерий подтвердили отсутствие пользы. Учитывая вероятные различия в генетике хозяина, диете, санитарии и эндемических энтеропатогенных микроорганизмах между Северной Америкой и другими регионами, а также различные причины острого инфекционного гастроэнтерита у детей, АГА считает, что исследования, проведенные в других регионах, нельзя экстраполировать на население США и Канады. Поэтому АГА не рекомендует использовать пробиотики при остром инфекционном гастроэнтерите у детей.
Рекомендация 8.
У недоношенных детей (гестационный возраст менее 36 недель) АГА рекомендует использовать Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp., или B. animalis subsp. lactis, или L. reuteri.
Оценка.
Условная рекомендация, среднее/высокое качество доказательств.
AГA предлагает использовать определенный пробиотический штамм или комбинацию штаммов для профилактики некротического энтероколита (НЭК) у недоношенных детей, гестационный возраст которых менее 36 недель. Преждевременные роды – обычное явление; ежегодно от них страдают 10% новорожденных в США и 15 млн беременных во всем мире. Недоношенные младенцы имеют повышенный риск смерти и множественных заболеваний, включая НЭК. НЭК является наиболее серьезным желудочно-кишечным заболеванием у недоношенных новорожденных, которое характеризуется некрозом слизистой оболочки или более глубоким некрозом кишечника с долгосрочными последствиями, включая синдром короткой кишки и нарушение развития нервной системы. Микробиота у младенцев с НЭК отличается от микробиоты здоровых младенцев, что является основанием для лечения, ориентированного на КМ.
В техническом обзоре представлены результаты недавнего систематического обзора и сетевого метаанализа, в которых оценивалась роль пробиотиков в предупреждении смертности и заболеваемости недоношенных детей. В общей сложности было включено 63 исследования, сравнивающих одно- и многоштаммовые пробиотики с плацебо у пациентов с тяжелым НЭК, при этом оценивали множественные исходы, такие как общая смертность, тяжесть НЭК (II стадия и выше), сепсис, подтвержденный культурой, и продолжительность госпитализации.
Отдельные штаммы или комбинации 2 штаммов Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp. показали снижение общей смертности по сравнению с плацебо (отношение шансов (OШ) 0,56; 95% ДИ 0,39-0,80), в то время как тяжесть НЭК была уменьшена за счет комбинаций 2 штаммов – Lactobacillus spр. и Bifidobacterium spр. (ОШ 0,35; 95% ДИ 0,20-0,59), B. animalis subsp. lactis (ОШ 0,31; 95% ДИ 0,13-0,74) и L. reuteri (ОШ 0,55; 95% ДИ 0,34-0,91), все подтверждены доказательствами среднего или высокого качества. Качество доказательств, подтверждающих положительное влияние комбинаций 3 штаммов Lactobacillus spр., Bifidobacterium spр. и Enterococcus spр. (ОШ 0,28; 95% ДИ 0,16-0,49), а также комбинации 2 штаммов Bifidobacterium spр. и S. salivarius subsp. thermophilus (OШ 0,38; 95% ДИ 0,19-0,75) или Bacillus spр. и Enterococcus spр. (ОШ 0,23; 95% ДИ 0,08‑0,63) в виде снижения тяжести НЭК по сравнению с плацебо было низким или очень низким.
Комбинация 3 штаммов Lactobacillus spр., Bifidobacterium spр. и S. boulardii сокращала количество дней полного энтерального питания (среднее cокращение -3,30; 95% ДИ -5,91, -0,69) и поддерживалось умеренным или высоким уровнем качества доказательств. Подобные эффекты, хотя и основанные на низком или очень низком качестве доказательств, были продемонстрированы с комбинациями 2 штаммов Lactobacillus spр. и Bifidobacterium spр. (среднее сокращение -2,15; 95% ДИ -3,78, -0,51) или с L. reuteri (среднее сокращение -2,62; 95% ДИ -4,53, -0,71). Наконец, B. animalis subps. lactis и L. reuteri значительно сократили госпитализацию на основании доказательств среднего или высокого качества (среднее сокращение -13,00; 95% ДИ -22,71, -3,29 и -7,89; 95% ДИ -11,60, -4,17 соответственно).
Учитывая умеренное и высокое качество доказательств снижения смертности от всех причин, снижение тяжести НЭК, сокращение дней до отмены полного энтерального питания и дней госпитализации, АГА предлагает использовать Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp., или B. animalis subsp. lactis, или L. reuteri у недоношенных детей.
Таким образом, КМ играет важную роль в поддержании здоровья и при болезнях ЖКТ, а пробиотики представляют собой многообещающий метод терапевтического вмешательства. Текущие данные свидетельствуют о том, что использование определенных штаммов пробиотиков или комбинаций штаммов может предотвратить инфекцию C. difficile у взрослых и детей, получающих лечение антибиотиками. Несмотря на наличие доказательств эффективности использования пробиотиков в профилактике C. difficile, технический обзор выявил значительный пробел в знаниях об использовании пробиотиков для лечения C. difficile и рекомендовал эту область для дальнейшего изучения. Аналогичные пробелы в знаниях существуют при использовании пробиотиков при СРК и воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона и НЯК). В подгруппе пациентов с поучитом текущие данные подтверждают использование комбинации 8 штаммов (L. casei, L. plantarum, L. acidophilus, L. debrueckii subsp. bulgaricus, B. longum subsp. longum, B. breve, B. longum subsp. infantis и S. salivarius subsp. thermophilus). У недоношенных детей, гестационный возраст которых менее 36 недель, пробиотические штаммы (B. animalis subsp. lactis или L. reuteri) или комбинация 2 штаммов (Lactobacillus spp. и Bifidobacterium spp.) могут предотвратить развитие НЭК. Однако имеющиеся данные не поддерживают использование пробиотиков для детей с острым гастроэнтеритом в Северной Америке.
В этой многообещающей и важной области исследований еще существуют значительные пробелы в знаниях из-за гетерогенности исследований и вариабельности изучаемых штаммов пробиотиков. Отсутствие последовательной отчетности о потенциальном вреде затрудняет оценку истинного вреда. Отсутствие сведений о производстве продуктов не позволяет проводить достоверные сравнения и снижает возможность получения пациентами определенных продуктов. Срочно необходимы будущие качественные исследования, которые позволят устранить все эти пробелы.
Литература
- Sanders M.E., Merenstein D.J., Reid G. et al. Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic. – Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2019; 16: 605-616.
- Suez J., Zmora N., Segal E. et al. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. – Nat Med 2019; 25: 716-729.
- Sniffen J.C., McFarland L.V., Evans C.T. et al. Choosing an appropriate probiotic product for your patient: An evidence-based practical guide. – PLoS One 2018; 13: e0209205.
- Bindels L.B., Delzenne N.M., Cani P.D. et al. Towards a more comprehensive concept for prebiotics. – Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12: 303-10.
- Parker E.A., Roy T., D’Adamo C.R. et al. Probiotics and gastrointestinal conditions: An overview of evidence from the Cochrane Collaboration. – Nutrition 2018; 45: 125-134 e11.
- Clarke T.C., Black L.I., Stussman B.J. et al. Trends in the use of complementary health approaches among adults: United States, 2002-2012. – Natl Health Stat Report 2015: 1-16.
- Caselli M., Cassol F., Calo G. et al. Actual concept of «probiotics»: is it more functional to science or business? – World J Gastroenterol 2013; 19: 1527-40.
- De Simone C. The Unregulated Probiotic Market. – Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 809-817.
- Sultan S., Falck-Ytter Y., Inadomi J.M. The AGA institute process for developing clinical practice guidelines part one: grading the evidence. – Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 329-32.
- Graham R., Mancher M., Dianne W. et al. Clinical Practice Guidelines We Can Trust. – Washinton DC: National Academies Press, 2011.
- Lessa F.C., Mu Y., Bamberg W.M. et al. Burden of Clostridium difficile infection in the United States. – N Engl J Med 2015; 372: 825-34.
- Vaughn B.P., Rank K.M., Khoruts A. Fecal Microbiota Transplantation: Current Status in Treatment of GI and Liver Disease. – Clin Gastroenterol Hepatol 2019; 17: 353-361.
- Goldenberg J.Z., Yap C., Lytvyn L. et al. Probiotics for the prevention of Clostridium difficile-associated diarrhea in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12: CD006095.
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 4 (58) 2020 р.
