27 березня, 2021

Захворювання шлунково-кишкового тракту та інфекція SARS-CoV-2: що про неї відомо

Автори:

Т.А. Соломенцева, к. мед. н., ДУ «Національний інститут терапії імені Л.Т. Малої НАМН України», м. Харків

Глобальна пандемія коронавірусної інфекції (COVID-19) стала величезною загрозою для людства і змінила клінічну і соціальну поведінку в багатьох країнах світу. Станом на 1 березня 2021 року вірус SARS-CoV-2 поширився у 219 країнах, заражено більше 113 млн людей, з яких померло більше 2,5 млн осіб [50]. Незважаючи на вжиті епідеміологічні заходи, кожен день реєструються нові випадки захворювання. Кількість тих, хто перехворів на COVID-19, становить більше 90 млн. Сьогодні важко оцінити наслідки перенесеної інфекції для здоров’я населення всієї планети. У науковій літературі з’явився новий термін «постковідний синдром», який об’єднує різні патологічні зміни в організмі, що спостерігаються після гострої перенесеної інфекції COVID-19.

Інформація про COVID-19, що постійно з’являється на різних наукометричних платформах і в базах даних наукових медичних видань, постійно збільшується і змінюється дуже швидкими темпами. Зауважимо, що наукові дані, наведені у цьому огляді, можуть змінитися в майбутньому.

Тривають інтенсивні дослідження патогенетичних механізмів розвитку важкого гострого респіраторного синдрому в результаті інфекції SARS-CoV-2 і вплив вірусу на інші органи і системи. Ми проаналізуємо шлунково-кишкові розлади у пацієнтів із COVID-19, їх можливі наслідки на перебіг і прогноз захворювання, обговоримо гіпотетичні механізми, що призводять до гастроентерологічних симптомів.

Почнемо зі структури самого вірусу й аналізу механізмів, за допомогою яких SARS-CoV-2 вражає людей і сприяє виникненню хвороби.

Коронавіруси були виявлені в 1960 р. і віднесені до сімейства Coronaviridae. Вони являють собою оболонкові РНК-віруси, що містять великий одноланцюговий геном, безперервно циркулюють серед людей і зазвичай викликають легкі респіраторні захворювання [51].

Деякі види коронавірусів стали серйозною проблемою для громадськості й охорони здоров’я після спалаху тяжкого гострого респіраторного синдрому CoV (SARS-CoV) у 2002 р. Безперервна еволюція коронавирусів отримала подальший розвиток із появою близькосхідного респіраторного синдрому і спалаху CoV (MERS-CoV) у 2012 р. Наприкінці 2019 р. вперше було діагностовано інфекційне респіраторне захворювання, викликане новим коронавірусом SARS-CoV-2, що у подальшому отримало назву коронавірусної інфекції COVID-19 [36]. Перший випадок захворювання був зафіксований у місті Ухань провінції Хубей (Китай) [64]. Інфекція швидко поширилася по інших країнах, і в 2020 р. Всесвітня організація охорони здоров’я оголосила спалах COVID-19 пандемією.

Нова коронавірусна інфекція характеризується гострими респіраторними симптомами – від легкої застуди до тяжкого ураження легень, яке може становити 100%, за даними комп’ютерної томографії [4]. Тяжкість захворювання при COVID-19 зазвичай визначає стратегію лікування і має прогностичне значення [13]. Стан характеризується інтерстиціальною пневмонією, гострим респіраторним дистрес-синдромом, пов’язаним із порушенням регуляції вироблення цитокінів, ендотоксемією, у кінцевому підсумку – поліорганною недостатністю, що призводить до високого рівня смертності [38].

COVID-19 має більш тяжкий перебіг у людей із супутніми захворюваннями (цукровим діабетом, серцево-судинними захворюваннями, гіпертонією), а також у літніх людей і осіб із надлишковою масою тіла та ожирінням [17]. Пацієнтам із тяжким захворюванням частіше потрібна тривала госпіталізація, киснева підтримка, штучна вентиляція легень і перебування у відділенні інтенсивної терапії. Загальна смертність серед госпіталізованих пацієнтів становить приблизно 1-4%, у той час як у деяких дослідженнях повідомляється про рівень, що сягає аж 32%, серед пацієнтів реанімаційних відділень із тяжким перебігом захворювання [11].

Етіологічним агентом інфекції COVID-19 є новий коронавірус SARS-CoV-2, який являє собою сферичний вірус в оболонці, що містить геном РНК із позитивним ланцюгом, для якого характерні спайкові білки, що виступають з поверхні віріона. Сферична морфологія вірусної частинки разом із виступаючими «шпильками» зумовила назву нового віруса, що походить від лат. corona, через його схожість із королівською короною [32].

Філогенетичний аналіз показав, що SARS-CoV-2 найбільш близький до вірусу SARS-CoV (нуклеотидна схожість становить 89,1%), який став причиною спалаху тяжкого гострого респіраторного синдрому CoV (SARS-CoV) у 2002 р.

Вірусна частка SARS-CoV-2 складається зі структурних і неструктурних білків. За допомогою Spike-білка (зазвичай позначається як S) вірус прикріплюється до рецепторів ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (АПФ2) і проникає в клітини хазяїна. Ключовими точками впровадження SARS-COV-2 в організм людини є рецептори, які експресуються на мембранах клітин легень і тонкої кишки.

Для проникнення вірусу потрібно розщеплення S-білка-шипа (праймування) трансмембранною сериновою протеазою типу II (TMPRSS2) [20]. Крім TMPRSS2, протеаза ІV типу (TMPRSS4) також збільшує інфекційність SARS-CoV-2, принаймні, в епітеліальних клітинах кишечнику [62]. Ця стадія праймінгу дуже важлива для злиття мембран вірусу і клітини господаря. Додаткові протеази (включаючи фурин) можуть брати участь у праймуванні SARS-CoV-2 [20].

Взаємодія вірусних частинок із рецепторами AПФ2 є головним детермінантом інфекційності SARS-CoV-2. Афінність зв’язування SARS-CoV-2 із людським АПФ2 у 10-20 разів вища, ніж у штаму SARS-CoV 2003 [48]. Експресія AПФ2, необхідна для проникнення SARS-CoV-2 у клітини хазяїна, та зміна функціональної активності AПФ2 можуть критично вплинути на прогноз захворювання.

У людей AПФ2 і TMPRSS2 експресуються у легеневій тканині в цілому й епітеліальними клітинами зокрема. Це пояснює, чому легені є найбільш вразливим органом-мішенню. Нещодавній аналіз показав, що більше 80% легеневих клітин, що експресують AПФ2, були альвеолярними клітинами II типу. Отже, цей тип клітин може грати вирішальну роль в інвазії та реплікації коронавірусу. Бронхіальні секреторні клітини та епітеліальні клітини верхніх дихальних шляхів також експресують високі рівні AПФ2, і ця комбінована експресія може корелювати з посиленою передачею вірусу [63].

AПФ2 також експресується в багатьох позалегеневих тканинах, включаючи серце, печінку, нирки і кишечник [25]. Високі рівні AПФ2 виявляються на поверхні епітеліальних клітин у тонкій кишці, тоді як у клітинах крипт у товстій кишці рівні нижче [30].

Передбачається, що коронавірус постійно змінює свої патерни для зв’язування з рецепторами клітин у легенях, проте рецептори для зв’язування вірусу з клітинами у тонкій кишці залишаються незмінними.

У кишечнику AПФ2 діє як корецептор для поглинання поживних речовин і особливо для поглинання амінокислот з їжі [18]. З цієї причини кишечник може бути основним місцем проникнення SARS-CoV-2 в організм людини за рахунок вживання заражених продуктів. З іншого боку, кишкова експресія AПФ2 може мати важливе значення для фекально-оральної передачі вірусу.

COVID-19 і шлунково-кишковий тракт

Основним органом-мішенню ураження SARS-CoV-2 є легені, тому інфікування вірусом проявляється переважно респіраторними симптомами. З часом стало добре відомо, що вірус SARS-CoV-2 вражає інші органи і системи, включаючи шлунково-кишковий тракт (ШКТ). Останнім часом все частіше повідомляється про симптоми ураження ШКТ у пацієнтів з інфекцією COVID-19.

Набір клінічних проявів з боку ШКТ при інфекції COVID-19 включає втрату апетиту, нудоту, блювання, діарею, біль у животі, порушення функціональних тестів печінки [29].

Сукупна поширеність шлунково-кишкових симптомів і пошкоджень печінки у пацієнтів із COVID-19 у різних дослідженнях варіює від 6,8 до 61,3%. Таке різноманіття даних зумовлено тим, що в центрі уваги лікарів, які лікують госпіталізованих пацієнтів, як правило, знаходиться легеневий процес. Можливо, шлунково-кишкові розлади могли бути недостатньо документовані або просто проігноровані як такі, що не мають відношення до вірусу.

У метааналізі 38 спостережних досліджень [44], проведених із грудня 2019 р. по травень 2020-го, із включенням 8407 пацієнтів із COVID-19, було показано, що поширеність будь-якого симптому пошкодження ШКТ у хворих на COVID-19 становить 15,47% (95% довірчий інтервал (ДІ) 11,76-20,09; I2=96,00). Поширеність нудоти і/або блювання, про які повідомлялося у 26 дослідженнях, склала 7,53% (95% ДІ 5,27-10,65; I2=95,03). Про діарею як один із симптомів коронавірусу повідомляється у 37 дослідженнях із об’єднаною поширеністю 11,52% (95% ДІ 8,97-14,68; I2=93,07). У міру збільшення тяжкості COVID-19 симптоми з боку травлення й ураження печінки ставали більш вираженими.

Проведені за час пандемії багатоцентрові дослідження та їх метааналізи показують, що в усьому світі існують регіональні відмінності у симптоматиці COVID-19, у тому числі й у проявах з боку ШКТ. Ретроспективне багатоцентрове дослідження, проведене у Китаї [17], із включенням більш ніж 1000 пацієнтів, показало, що діарея була наявна у 3,8% пацієнтів. За даними Luo та співавт. [33], симптоми з боку ШКТ спостерігалися у 16% пацієнтів; у 5,9% спостерігалася діарея. При дослідженні невеликої гонконгської групи пацієнтів із COVID-19 [6] шлунково-кишкові симптоми були виявлені у 25%. Дані дослідження «випадок – контроль» [37], проведеного у Нью-Йорку (США), показали наявність шлунково-кишкових симптомів і діареї у 34,8 і 20% пацієнтів відповідно.

За даними ретроспективного аналізу даних у Каліфорнії [7], зібраних від пацієнтів із COVID-19 у період з 4 по 24 березня 2020 р., про шлунково-кишкові симптоми повідомили 31,9% пацієнтів, при цьому 89,2% описали свої шлунково-кишкові скарги як легкі. Найбільш частими шлунково-кишковими симптомами були втрата апетиту (22,3%), нудота або блювання (12%), діарея (12%). У жодного пацієнта не спостерігалися ізольовані розлади ШКТ або шлунково-кишкові симптоми як початкові прояви SARS-CoV-2. Середня тривалість шлунково-кишкових симптомів, включаючи нудоту, блювання та діарею, становила 1 день (IQR, 0-4), що було значно менше, ніж тривалість респіраторних симптомів (р<0,001).

Повідомляється про різноманітну етіологію і патогенез виникнення шлунково-кишкових симптомів при інфікуванні вірусом SARS-CoV-2. Вони можуть передувати респіраторним симптомам або слідувати за ними. Є окремі повідомлення про те, що COVID-19 проявляється переважно симптомами ШКТ [31]. Близько 10% пацієнтів мали тільки шлунково-кишкові симптоми без респіраторних проявів, і це необхідно враховувати при встановленні діагнозу. Наприклад, у першому випадку COVID-19 у США 35-річний чоловік звернувся зі скаргами на легкий сухий кашель, субфебрилітет, нудоту і блювання, які пізніше супроводжувалися діареєю і болем у животі. РНК SARS-CoV-2 була виявлена в калі пацієнта за допомогою ПЛР-тесту на 7-й день його хвороби [21].

Ще в одному великомасштабному дослідженні у Великобританії серед 16 749 госпіталізованих пацієнтів із COVID-19 у 29% з них при надходженні спостерігалися шлунково-кишкові симптоми у поєднанні з респіраторними проявами, тоді як тільки 4% усіх пацієнтів повідомляли винятково про гастроентерологічні скарги [9].

Патологія ШКТ може робити значний внесок у захворюваність і тяжкість стану пацієнтів із SARS-CoV-2. Показано, що пацієнти з розладами ШКТ мають підвищений ризик тяжкого або критичного захворювання [59].

Розуміння характеру пошкодження ШКТ у пацієнтів із COVID-19 може мати важливе значення для ранньої діагностики і призначення диференційної терапії.

Кишечник – одна з мішеней пошкодження вірусом SARS-CoV-2

Виявлення вірусу SARS-CoV-2 у зразках калу пацієнтів із COVID-19 дозволяє припустити, що кишечник може бути резервуаром для реплікації вірусу, що зумовлює не тільки фекально-оральний шлях його розповсюдження, але й велике вірусне навантаження і враженість імунної відповіді в одного й того ж пацієнта в період хвороби [54]. Кілька досліджень показали, що SARS-CoV-2 дійсно проходить реплікацію в клітинах кишечнику [62]. Прикріплення вірусу до ентероцитів, ймовірно, змінює кишкову проникність і призводить до мальабсорбції та діареї [16].

Клінічно можна виділити 2 види діарейного синдрому при COVID-19 – так звану ранню діарею, яка спостерігається у пацієнтів до початку терапії, і пізню, яка виникає на тлі лікування.

Поширеність діареї при SARS-CoV-2 у клінічних дослідженнях коливається від 2 до 50% випадків. В об’єднаному аналізі, заснованому на 24 дослідженнях, що в цілому включають 3042 пацієнта, частота діареї склала 10,4% [8]. Американська гастроентерологічна асоціація опублікувала нові рекомендації експертів з гастроентерології та зробила заяву, що діарея може бути першим проявом COVID-19, однак симптоми з боку ШКТ при COVID-19 зустрічаються не так часто, як передбачалося раніше, із загальною поширеністю 7,7% (95% ДІ від 7,4 до 8,6%) [44].

У дослідженні Lin та співавт. [31] 23 з 95 пацієнтів (24%) повідомили про діарею, що означало рідкий або водянистий кал та від 2 до 10 випорожнень на день; тільки невелика кількість пацієнтів (5,2%) страждали на діарею на початку хвороби. У більшості пацієнтів діарея розвинулася під час госпіталізації й могла бути пов’язана з будь-якими видами лікування. У дослідженні Jin та співавт. [26] з 651 госпіталізованого пацієнта 8,6% страждали на діарею до отримання будь-якого лікування. Середня тривалість симптомів становила 4 дні, діапазон – від 1 до 9 днів, і у більшості пацієнтів діарея припинилася самостійно, без медикаментозного лікування.

У деяких дослідженнях повідомляється про діарею як єдиний симптом COVID-19 за відсутності клінічних проявів з боку дихальних шляхів [33]. З 1141 обстеженого пацієнта 183 (16%) мали симптоми з боку ШКТ: крім діареї, повідомлялося про втрату апетиту (15,8%), нудоту або блювання (11,7%), біль у животі (3,9%). У більшості пацієнтів (96%), попри відсутність клінічних респіраторних симптомів, під час комп’ютерної томографії грудної клітки виявлялися легеневі інфільтрати.

У частині досліджень повідомляється про те, що при тяжкій формі COVID-19 значно частіше наявна діарея [57]. Пацієнти з діареєю, ймовірно, мають підвищене вірусне навантаження, що потенційно може призвести до посиленої системної відповіді на вірус і пов’язаних із нею респіраторних ускладненень. Більш того, тонка кишка має багато імунокомпетентних клітин, порушення регуляції яких вірусом SARS-CoV-2 може посилювати системну запальну відповідь [35].

Кишкові розлади у пацієнтів із COVID-19, ймовірно, мають кілька патогенетичних механізмів. Безпосередньо реплікація і поширення вірусу може активно сприяти ушкодженню та запаленню епітелію кишечнику. Залучення запальних клітин з кісткового мозку, системний і локальний синтез прозапальних цитокінів також має суттєве значення. Місцеве запалення послаблює епітеліальний бар’єр та сприяє розвитку ендотоксемії.

Шлунково-кишкові симптоми у пацієнтів із COVID-19 також можуть бути результатом дисфункції АПФ2. Як згадувалося раніше, АПФ2 є ключовим регуляторним ферментом ретикулоендотеліальної системи і впливає на імунні функції і запалення [40]. АПФ2 є важливим регулятором гомеостазу кишечнику, тому зниження експресії та порушення функції цього білка під час інфекції SARS-CoV підсилює сприйнятливість кишечнику до запалення [18].

Крім запалення і дисфункції AПФ2, у розвитку шлунково-кишкових симптомів у пацієнтів із COVID-19 можуть бути задіяні й інші механізми, зокрема, гіпоксія, яка є основним клінічним симптомом у пацієнтів із COVID-19 [3] і має вирішальне значення для гомеостазу кишечнику, включаючи склад і функцію мікробіоти [43].

Про розвиток запальної реакції в кишечнику у хворих на COVID-19 свідчать підвищені рівні кальпротектину – білка, який експресується в основному нейтрофілами в калі. [10]. Хоча присутність SARS-CoV-2 у калі не корелює зі шлунково-кишковими симптомами, присутність SARS-CoV-2 у тканинах кишечнику зазвичай пов’язана з тяжкими шлунково-кишковими симптомами [31].

Мікробіота кишечнику і вірус SARS-CoV-2

Наявність так званих вхідних воріт для вірусу SARS-CoV-2 у ШКТ, реплікації вірусу, а також поява клінічних гастроентерологічних симптомів дозволяє припустити зміну складу мікробіоти кишечнику (МК) при COVID-19.

Відомо, що МК грає вирішальну роль у гомеостазі всього організму. Вона здійснює імунорегулюючу функцію, ефекти якої виходять за межі ШКТ, впливаючи, в тому числі, і на легеневу імунну систему шляхом формування вісі «мікробіота – кишечник – легені». Саме тому зміна складу МК тісно пов’язана із системним запаленням і зміною регуляції імунної відповіді в легенях.

Відомо, що недолік AПФ2 призводить до істотної зміни складу МК. Частково це пов’язано зі зменшенням виробництва антимікробних пептидів, які контролюють мікробний склад кишечнику [18]. Можна припустити, що зменшення чутливості AПФ2 під час SARS-CoV-2 достатньо, щоб змінити склад МК. Дослідження на лабораторних мишах продемонстрували збільшення кількості бактерій роду Coprobacillus у складі МК, що було асоційовано з більш високим рівнем експресії AПФ2 в епітеліоцитах кишечнику. Це може вказувати на їх можливу участь у забезпеченні проникнення вірусу в клітину [42]. У тому ж дослідженні було встановлено, що зниження у складі МК кількості бактерій виду Faecalibacterium prausnitzii (тип Firmicutes), які є одними з основних продуцентів масляної кислоти, пов’язане з більш тяжким перебігом COVID-19.

Деякі дослідження показали зміни МК у пацієнтів із SARS-CoV-2 [61, 62, 65]. Було зроблено припущення, що зміна складу МК у цих пацієнтів є додатковим ризиком виникнення імунних і респіраторних розладів, що викликані COVID-19.

У групі з 30 пацієнтів із COVID-19 був проведений аналіз зразків калу з використанням секвенування гену 16s РНК. Виявилося, що інфекція була пов’язана зі значним зменшенням чисельності та різноманітності бактерій у кишечнику [16]. Були виявлені значні зміни у складі МК, у тому числі зниження чисельності бактерій, які продукують бутират, родів Ruminococcaceae і Lachnospiraceae. Збільшилася кількість умовно-патогенних мікроорганізмів, у тому числі Streptococcus, Rothia, Veillonella і Actinomyces.

Збагачення МК умовно-патогенними мікроорганізмами і виснаження корисних коменсалів також спостерігалося в дослідженні з використанням методики 16s-секвенування зразків калу 15 пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2 [65]. У цих хворих виявили зміни у складі МК: зменшення кількості коменсальних і збільшення рівня умовно-патогенних бактерій. Так, в обстежених пацієнтів було виявлено достовірно вищий вміст бактерій видів Clostridium hathewayi (тип Firmicutes), Bacteroides nordii (тип Bacteroidetes) і Actinomyces viscosus порівняно зі здоровими добровольцями. Крім того, була помічена тенденція до збільшення кількості бактерій виду Clostridiumramosumі роду Coprobacillus, причому підвищення кількості Clostridium hathewayi, Clostridiumramosumі Coprobacillus корелювало із більш тяжким перебігом COVID-19. Також була відзначена нижча відносна кількість корисних коменсалів, включаючи протизапальні бактерії Faecalibacterium prausnitzii, Alistipes onderdonkii, Roseburia і Lachnospiraceae. Автори дослідження виявили кореляцію між зниженням чисельності цих бактерій і тяжкістю захворювання на COVID-19. Слід зазначити, що змінений склад МК зберігався після елімінації вірусу SARS-CoV-2 і припинення респіраторних симптомів, що вказує на тривалість і стійкість порушень складу МК після перенесеної інфекції SARS-CoV-2.

Дослідження, проведене групою китайських вчених за участю 100 пацієнтів із COVID-19, опубліковане в січні 2021 р. [60], підтвердило наявність виявлених раніше змін у складі МК у хворих. Методом 16S-секвенування бактерій у калі було виявлено зниження кількості бактерій виду Faecalibacterium prausnitzii і Eubacterium rectale (тип Firmicutes), Bifidobacterium adolescentis (тип Actinobacteria) порівняно зі здоровими особами, причому у зразках, отриманих через 30 днів після елімінації вірусу, зберігався знижений рівень цих бактерій. Виявлені у складі МК зміни корелювали з тяжкістю захворювання і підвищенням рівня ФНП-α. У пацієнтів із COVID-19 відзначалося збільшення кількості бактерій типу Firmicutes Ruminococcus gnavus і Ruminococcus torques, а також бактерій виду Bacteroides dorei (тип Bacteroidetes), асоційованих із більш високим рівнем прозапальних цитокінів IL-1β і IL-6.

Дані про зміни у складі МК у хворих на COVID-19 є попередніми. Можливо, знижений рівень коменсальних бактерій разом із важливими фізіологічними функціями, такими як продуценти бутирату, може сприяти надмірному зростанню кишкових умовно-патогенних бактерій. Чи збільшують ці зміни проникність слизової оболонки кишечнику і концентрацію ендотоксину в крові, викликаючи запалення і загострення вивільнення цитокінів, ще необхідно з’ясувати. Проте зв’язок між складом МК, рівнем прозапальних цитокінів і тяжкістю захворювання на COVID-19 дозволяє припустити патогенетичну участь МК у перебігу інфекції SARS-CoV-2.

Необхідні подальші дослідження на більших когортах людей, щоб підтвердити і деталізувати зміни МК у пацієнтів із COVID-19, а також вивчити можливості корекції МК як потенційного терапевтичного впливу для підвищення ефективності лікування COVID-19.

Фекально-оральна передача вірусу SARS-CoV-2

Сьогодні вже точно доведено, що вірус SARS-CoV-2 виявляється в зразках калу пацієнтів із COVID-19. У половини хворих виявляють РНК SARS-CoV-2 у калі, навіть якщо її не виявляють у дихальних шляхах [62l]. Ці дані дозволяють припустити, що травний тракт може бути місцем реплікації і можливим резервуаром поширення вірусу [54].

У дослідженні, проведеному Wang та співавт., проаналізували різні зразки біологічного матеріалу, що були взяті з крові, мокротиння, калу, сечі й мазка з носа від 205 пацієнтів із COVID-19, і показали наявність живого вірусу в зразках калу, що дозволило науковцям висловити гіпотезу про можливу передачу вірусу SARS-CoV-2 фекально-оральним шляхом [49]. Одне з ранніх досліджень за участю 59 пацієнтів із COVID-19 у Гонконгу показало, що вірусна РНК у калі виявлена у 48,1% пацієнтів, а 70% зразків були позитивними навіть після негативних результатів респіраторних проб [6].

Присутність РНК SARS-CoV2 у зразках калу може виявлятися незалежно від наявності діареї або інших шлунково-кишкових симптомів (втрати апетиту, нудоти, блювання, болю в животі) [47]. Інше дослідження показало, що навіть повністю безсимптомні пацієнти із COVID-19 можуть виділяти вірус і бути потенційно небезпечними для оточуючих [19].

Xiao та співавт. [54] досліджували зразки калу 73 госпіталізованих пацієнтів із SARS-CoV-2 і виявили вірусну РНК у 53,4% пацієнтів на 12-й день від початку захворювання. Вони також продемонстрували, що у 23% хворих РНК вірусу виявляли в калі, незважаючи на негативні зразки з дихальних шляхів, що вказує на тривалу персистенцію вірусу в ШКТ.

Вірусна РНК SARS-CoV-2 може зберігатися протягом 47 днів після появи симптомів COVID-19 [52]. Дані, отримані Y. Wu та його колегами [15], дають змогу припустити можливість збільшення тривалості виділення вірусу з калом протягом майже 5 тижнів після того, як респіраторні проби на SARS-CoV-2 дали негативний результат.

Присутність вірусу SARS-CoV-2 у калі та його реплікація в ентероцитах дає можливість припустити фекально-оральну передачу вірусу. Однак роль тривалого виділення вірусу з калом, його вплив на перебіг, тяжкість і рецидив COVID-19 залишаються неясними, тому фекально-оральний шлях поширення вірусу сьогодні представляється сумнівним.

Необхідні додаткові дослідження, щоб визначити здатність вірусу до реплікації, стабільності в навколишньому середовищі і можливого побутового шляху поширення. Проте поки ми не отримаємо достатньо нових даних про поширення вірусу для зниження ризику інфікування, необхідно враховувати обидва можливі шляхи передачі вірусу SARS-CoV-2 – і повітряно-крапельний, і фекально-оральний.

Печінка і COVID-19

У пацієнтів із COVID-19 пошкодження печінки є другим за поширеністю ускладненням після пошкодження легень [53]. Патологічні зміни в печінці різного ступеня вираженості при SARS-CoV-2 спостерігаються в 14-53% випадків. Імовірність пошкодження печінки зростає у хворих із тяжким захворюванням, тому при лікуванні пацієнтів із COVID-19 у період госпіталізації слід приділяти пильну увагу порушенню функцій печінки. На гепатоцелюлярне пошкодження вказують підвищені рівні аспартатамінотрансферази (AСТ) і аланінамінотрансферази (AЛT), помірне підвищення рівня білірубіну, зниження альбуміну в тяжких випадках [5]. Ураження печінки частіше спостерігається у чоловіків та пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 [2]. Дотепер немає даних стосовно гострої або хронічної печінкової недостатності у пацієнтів із COVID-19 [22]. Дослідження біопсії, взятої у пацієнта з COVID-19 після його смерті, показало помірний стеатоз мікросудин і помірну лобулярну та портальну активність, що вказує на те, що пошкодження могло бути викликано або інфекцією SARS-CoV-2, або дією ліків [56l].

Перше дослідження, проведене за участю пацієнтів із COVID-19, показало, що у 43 (43,5%) з 99 пацієнтів розвинулося ураження печінки, що характеризується підвищенням рівнів АСТ і АЛТ [5]. Тільки в одного пацієнта розвинулося тяжке пошкодження печінки зі збільшенням трансаміназ АЛТ – до 7590 МО/л, АСТ – до 1445 МО/л відповідно. В останньому випадку передбачалося тяжке пошкодження печінки на тлі вираженої гіпоксії. У 97 пацієнтів (98%) спостерігалося зниження рівня альбуміну, а у 75 (76%) – підвищення рівня лактатдегідрогенази. Ці дані можна пояснити генералізованою системною запальною реакцією на вірус.

W.J. Guan та співавт. [17] провели найбільше дослідження, в якому взяли участь 1099 пацієнтів із 552 китайських лікарень. Було відзначено, що у пацієнтів із тяжкою пневмонією ймовірність пошкодження печінки була вищою порівняно з пацієнтами із легким та середньої тяжкості ступенем захворювання. Нещодавній метааналіз 4-х досліджень також показав, що підвищений рівень АЛТ спостерігався у 29% пацієнтів із COVID-19 [58l].

Дослідження причин і механізмів ураження печінки при COVID-19 нечисленні. Через нестачу досліджень повідомляється тільки про передбачувані механізми, що ведуть до пошкодження печінки. Питання, чи може вірус SARS-CoV-2 безпосередньо пошкоджувати гепатоцити або зміни у тканині печінки є вторинними по відношенню до системного запалення, викликаного інфекцією COVID-19, дотепер є дискутабельним.

Китайська асоціація гастроентерологів та Китайське товариство гепатології вважають, що ураження печінки у пацієнтів із COVID-19 може бути викликане: 1) прямим цитотоксичним пошкодженням через реплікації вірусу в клітинах печінки; 2) імуноопосередкованим пошкодженням через системне запалення після першого тижня з моменту зараження; 3) ішемією та гіпоксією печінки в результаті вірусного пошкодження ендотелію і/або мікротромботичних ускладнень, через системну дихальну недостатність; 4) супутнім захворюванням печінки; 5) ураженням печінки, пов’язаним із прийомом ліків (ймовірніше антибіотиків та інших гепатотоксичних препаратів, особливо у пацієнтів у критичному стані) [46].

Прямий гепатотропний вплив вірусу може бути реалізований за рахунок зв’язування з рецепторами AПФ2 [39]. Як зазначалося раніше, було помічено, що SARS-CoV-2 через його спорідненість до рецептора AПФ2 отримує доступ до гепатоцитів і може викликати пряме пошкодження печінки. Однак дивно те, що гепатоцити не експресують рецептор AПФ2 у такій мірі, як епітеліальні клітини жовчних проток і експресія AПФ2 у холангіоцитах набагато вища, ніж у клітинах печінки, і порівнянна з альвеолярними клітинами 2 типу в легенях [1]. У такому випадку, принаймні теоретично, жовчні протоки повинні бути більш сприйнятливими до пошкодження вірусом SARS-CoV-2 і у пацієнтів із COVID-19 повинні спостерігатися холестатичні ураження печінки [55]. Однак у дослідженнях, проведених дотепер, повідомляється про поодинокі випадки збільшення маркерів пошкодження жовчних проток, таких як гама-глутамілтрансфераза і лужна фосфатаза у хворих на COVID-19 [14]. Виходячи з цієї гіпотези, можна припустити, що всі такі пошкодження печінки у пацієнтів із COVID-19 не пов’язані з безпосереднім вірусним пошкодженням, а є вторинними по відношенню до системного запалення.

Системне запалення зі збільшенням експресії прозапальних цитокінів, таких як IL-1β, IL-6, фактор некрозу пухлини-альфа і подальша поліорганна недостатність, викликана тяжким перебігом COVID-19, без сумніву, будуть діяти синергічно в розвитку ураження печінки [39].

Про лікарське ураження печінки найчастіше повідомлялося при використанні парацетамолу, деяких противірусних препаратів, таких як озельтамівір, лопінавір, ритонавір, ремдесівір, хлорохін, тоцілізумаб, уміфеновір, окремих препаратів традиційної китайської медицини, потенційно гепатотоксичних для деяких пацієнтів [34].

Механізми пошкодження печінки при COVID-19 продовжують вивчатися.

Хронічні захворювання ШКТ і COVID-19

Як супутні захворювання ШКТ впливають на перебіг і тяжкість COVID-19?

Це велика тема, яка потребує окремої публікації, тому зупинимося лише на деяких моментах.

Пацієнти із запальними захворюваннями кишечнику (ЗЗК) не піддаються більш високому ризику зараження SARS-CoV-2, проте у разі розвитку гострого респіраторного синдрому при COVID-19 потребують корекції терапії основного захворювання, що має особливості лікування при COVID-19 [12]. На сьогоднішній день вийшли рекомендації Американської гастроентерологічної асоціації з лікування ЗЗК під час пандемії COVID-19 [41].

Досі немає достовірної інформації, яка б підтверджувала синергізм вірусного гепатиту з SARS-CoV-2. Однак відомо, що пацієнти із COVID-19 і вірусним гепатитом більш схильні до розвитку ураження печінки і тяжкого гепатиту. Ймовірно, це пов’язано із посиленням реплікації вірусу гепатиту під час зараження SARS-CoV [23].

Пацієнти з холестатичними захворюваннями – це ще одна група осіб, в яких може розвинутися більш серйозне пошкодження печінки в контексті захворювання COVID-19, оскільки AПФ2 експресується в епітеліальних клітинах жовчних проток.

Більш високий ризик прогресування до тяжкої форми COVID-19 і несприятливі результати описані у хворих із неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖБП) [24]. Основні патофізіологічні механізми, що пояснюють цей зв’язок, невідомі й потребують майбутніх досліджень. Одним із можливих варіантів зв’язку може бути підвищений рівень печінкового та циркулюючого інтерлейкіну-6 у пацієнтів із НАЖБП, що може грати важливу роль у збільшенні тяжкості COVID-19. Ожиріння, цукровий діабет, асоційовані з НАЖБП, також є предикторами тяжкого перебігу COVID-19. Згідно з нещодавнім метааналізом, підвищене вироблення прозапальних цитокінів жировими клітинами і клітинами Купфера було пов’язане з гіршими наслідками у пацієнтів із COVID-19 на тлі метаболічного синдрому [27].

Вплив патології ШКТ на перебіг COVID-19

Питання, чи впливають розлади ШКТ на перебіг COVID-19, все ще залишається відкритим. Частина клінічних досліджень показала, що наявність шлунково-кишкового розладу у пацієнтів із COVID-19 пов’язана з більш агресивним клінічним перебігом, включаючи пневмонію, пошкодження печінки, підвищену температуру тіла і шок [26]. Отримані дані свідчать про те, що інфекція SARS-CoV-2 може порушити проникність кишкового бар’єру і збільшити проникнення ендотоксинів і мікробних метаболітів у кровообіг [49]. Це може вплинути на первинну реакцію господаря на інфекцію SARS-CoV-2 і сприяти системному запаленню, розвитку цитокінового шторму, поліорганної недостатності й септичного шоку, що різко підвищує ризик смерті пацієнта [17].

Інші дослідження повідомляють про відсутність негативного впливу пошкоджень органів травлення на перебіг та наслідки COVID-19 або навіть говорять про потенційну захисну асоціацію [13]. Наведені результати досліджень сильно варіюють за критеріями включення, визначенню симптомів ушкодження ШКТ і визначенню тяжкості перебігу захворювання.

Хотілося б навести дані одного дослідження, проведеного у Сполучених Штатах за оцінкою результатів лікування 2804 пацієнтів із симптомами з боку ШКТ, інфікованих COVID-19. Це ретроспективне дослідження, в якому оцінюється вплив шлунково-кишкових симптомів на смертність після поправки на інші важливі клінічні фактори, такі як вік і супутні захворювання. Було показано, що госпіталізовані пацієнти зі шлунково-кишковими проявами COVID-19 мають менший ризик інтубації й смерті, але можуть мати більш тривалий загальний перебіг хвороби, зумовлений тривалістю симптомів до госпіталізації. З огляду на більш низькі профілі маркерів запалення у цих пацієнтів, можливо, що прояви з боку ШКТ передають фенотип захворювання з ослабленою імунною відповіддю, потенційно покращуючи результати, але затримуючи виведення вірусу [28].

Наше бачення прогностичних наслідків впливу симптомів ШКТ на перебіг і результати терапії COVID-19 залишається неясним, що відкриває широкі можливості для подальшого вивчення. Необхідні подальші дослідження, щоб краще зрозуміти механізми, які лежать в основі розвитку патології інфекції SARS-CoV-2 у пацієнтів із симптомами ШКТ, а також із супутніми захворюваннями травної системи.

Література

Banales J.M., Huebert R.C., Karlsen T., Strazzabosco M., LaRusso N.F., Gores G.J. Cholangiocyte pathobiology. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16: 269-281.
Cai H. Sex difference and smoking predisposition in patients with COVID-19. Lancet Respir Med. 2020; 8: e20. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30117-X.
Cavezzi A., Troiani E., Corrao S. COVID-19: hemoglobin, iron, and hypoxia beyond inflammation. A narrative review. Clin. Pract. 2020; 10: 1271-1277.
Chen G., Wu D., Guo W., Cao Y., Huang D., Wang H., Wang T., Zhang X., Chen H., Yu H. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J. Clin. Invest. 2020; 130: 2620-2629.
Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395: 507-513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
Cheung K.S., Hung I.F., Chan P.P. et al. Gastrointestinal manifestations of SARS-CoV-2 infection and virus load in fecal samples from the Hong Kong cohort and systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2020; S0016-5085: 30448-0.
Cholankeril G., Podboy A., Aivaliotis V., Tarlow B., Pham E.A., Spencer S., Kim D., Hsing A., Ahmed A. High prevalence of concurrent gastrointestinal manifestations in patients with SARS-CoV-2: early experience from California. Gastroenterology. 2020; S0016-5085: 30471–30476.
D’Amico F., Baumgart D.C., Danese S., Peyrin-Biroulet L. Diarrhea during COVID-19 infection: pathogenesis, epidemiology, prevention and management. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020.
Docherty A., Harrison E., Green C., Hardwick H., Pius R., Norman L. et al. Features of 16,749 hospitalised UK patients with COVID-19 using the ISARIC WHO clinical characterisation protocol. Preprint at medRxiv; 2020. doi: 10.1101/2020.04.23.20076042.
Effenberger M., Grabherr F., Mayr L., Schwaerzler J., Nairz M., Seifert M., Hilbe R., Seiwald S., Scholl-Buergi S., Fritsche G. Faecal calprotectin indicates intestinal inflammation in COVID-19. Gut. 2020. doi: 10.1136/gutjnl-2020-321388. Published online April 20, 2020.
Fauci A.S., Lane H.C., Redfield R.R. Covid-19 – navigating the uncharted. N Engl J Med. 2020; 382: 1268-1269. doi: 10.1056/NEJMe2002387.
Gajendran М., Perisetti А., Aziz М. еt al. Inflammatory bowel disease amid the COVID-19 pandemic: impact, management strategies, and lessons learned. Ann Gastroenterol. 2020. Nov-Dec. 33(6): 591-602. Published online 2020 Oct 12. doi: 10.20524/aog.2020.0547.
Gandhi R.T., Lynch J.B., del Rio C. Mild or moderate Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383: 1757-1766. doi: 10.1056/nejmcp2009249.
Garrido M., Guedes T.P., Silva J.A. Impact of Liver Test Abnormalities and Chronic Liver Disease on the Clinical Outcomes of Patients Hospitalized with COVID-19. GE Port J Gastroenterol. Published online 2021 Jan 7. doi: 10.1159/000513593.
Ghinai I., McPherson T.D., Hunter J.C. First known person-to-person transmission of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) in the USA. Lancet. 2020; 395: 1137-1144.
1Gu J., Han B., Wang J. COVID-19: gastrointestinal manifestations and potential fecal-оral transmission. Gastroenterology. 2020; 158: 1518-1519. doi: 10.1053/j.gastro.2020.02.054.

….

65. Zuo T., Zhang F., Lui G.C.Y., Yeoh Y.K., Li A.Y.L., Zhan H. Ng. S. C. (2020). Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization. Gastroenterology. doi:10.1053/j.gastro.2020.05.048.

Повний список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (59) 2021 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1 (59) 2021 р.