14 грудня, 2020
Неалкогольна жирова хвороба печінки та кишковий мікробіом: чи є зв’язок?
4-6 листопада в онлайн-форматі відбулася наукова конференція з міжнародною участю «Запальні та функціональні захворювання кишечнику», в рамках якої значну увагу було приділено ураженням печінки в пацієнтів із патологією кишечнику. Цій тематиці була присвячена окрема наукова секція.
У доповіді старшого наукового співробітника ДУ «Національний інститут терапії ім. Л. Т. Малої НАМН України» (м. Харків), доктора медичних наук Олексія Євгеновича Гріднєва були висвітлені сучасні дані щодо взаємозв’язку між змінами кишкового мікробіому та розвитком такої дуже поширеної в популяції патології, як неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП).
– Згідно із сучасними уявленнями, провідне місце в патогенезі НАЖХП займає модель двоетапного розвитку – з наявністю генетичної схильності та щонайменше двома «ударами» (Подымова С. Д., 2016; Богомолов О. П. и соавт., 2017):
- 1-й – накопичення тригліцеридів у тканині печінки на тлі блокування їхнього бета-окислення й інсулінорезистентність;
- 2-й – оксидативний стрес із подальшою продукцією прозапальних цитокінів (фактора некрозу пухлини (ФНП) α, інтерлейкіну 6), що спричиняє перехід стеатозу в стеатогепатит і зумовлює формування фіброзу печінки.
Як третій «удар» у патогенезі НАЖХП часто розглядають порушення мікробіоти кишечнику, оскільки дисбіоз кишечнику сприяє виникненню та прогресуванню цього захворювання. Як відомо, печінка отримує більшу частину крові з кишечнику через воротну вену та, відповідно, є першим органом, який піддається впливу токсичних факторів із кишечнику, у тому числі бактерій та їхніх метаболітів (так званих патоген-асоційованих молекулярних структур) (Miele et al., 2013). При цьому кишкова мікробіота може взаємодіяти з різноманітними ауто- та паракринними сигнальними системами організму, що контролюють імунну систему, обмін речовин і функціональний гомеостаз жирової тканини (Vallianou N., 2019). Отже, власне кишкова мікрофлора наразі розглядається як метаболічно активний орган.
Мікрофлора забезпечує «кінцеві етапи травлення» за рахунок ферментації в кишечнику, і під час цього процесу утворюються коротколанцюгові жирні кислоти (КЛЖК). Надлишок КЛЖК перетворюється на тригліцериди в печінці, накопичення яких може призвести до жирової дистрофії гепатоцитів (Musso G. et al., 2010). Що стосується неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ), то роль кишкової мікрофлори в його патогенезі також уже не викликає сумнівів. Насамперед це пов’язано з ендотоксемією, модуляцією метаболізму жовчних кислот (ЖК) у кишечнику та гіперпродукцією ендогенного етанолу (Zhou D. et al., 2019). Ендотоксин являє собою ліпополісахарид (ЛПС) грамнегативних бактерій, і на сьогодні відомо, що він є тригерним фактором системного запалення, який сприяє продукції прозапальних цитокінів. Хронічний системний запальний процес тісно пов’язаний із розвитком багатьох захворювань, у першу чергу метаболічного синдрому. Відтак, «ендотоксинова агресія» може розглядатися як універсальний фактор патогенезу різних захворювань, що реалізується за рахунок гіперергічного імунного фону з індукцією аутоімунних реакцій (Creely S. G. et al., 2007).
В експериментах було показано, що дієта з високим умістом жирів призводила до збільшення концентрації ЛПС у плазмі крові внаслідок дисбіозу кишечнику (за рахунок переважання грамнегативних мікробів – Proteobacteria) (Miura K., Ohnishi H., 2014; Harte A. L. et al., 2012; Hilderbrandt M. A. et al., 2009). У дослідженні був продемонстрований позитивний зв’язок між ЛПС і вмістом у плазмі крові тригліцеридів, інсулінорезистентністю, збільшенням маси тіла та формуванням ЦД 2 типу (Wang F. et al., 2016). Виявлена значима позитивна асоціація між рівнем ЛПС і тяжкістю фіброзу (за даними біопсії) в пацієнтів із НАЖХП (n=237). Так само ендотоксинемія мала пряму кореляцію з індексом маси тіла (ІМТ) (Pang J. et al., 2017).
Що стосується впливу ЖК на розвиток НАСГ, то загалом відомо, що вони відіграють дуже важливу роль у підтриманні гомеостазу тригліцеридів, холестерину та глюкози в печінці, і дисрегуляція їхнього гомеостазу сприятиме виникненню НАЖХП. ЖК мають цикл ентерогепатичної циркуляції, у якому бере участь мікробіота кишечнику. У дослідженнях за участю добровольців виявлено позитивну кореляцію між ІМТ та загальною кількістю ЖК у сироватці крові (Fuchs C. et al., 2013). ЖК чинять свій вплив через фарнезоїдні Х-рецептори (FXR), котрі є центральними модуляторами обміну ЖК і ліпідів як у печінці, так і в кишечнику. Зокрема, некон’юговані ЖК, зв’язуючись із FXR та G-протеїн-зв’язаним рецептором жовчної кислоти (TGR5), модулюють процеси витрат енергії, чутливості до інсуліну та синтезу холестерину. Кишкова мікрофлора може змінювати активність FXR у кишечнику, відповідним чином опосередковано впливаючи на метаболізм ліпідів у печінці (Matsubara T.et al., 2013; Sayin S. et al., 2013; Li F. et al., 2013). В експерименті було встановлено, що дієта з високим умістом жирів і додаванням антибіотиків зменшує ймовірність розвитку НАЖХП у мишей за рахунок інгібування кишкової сигналізації FXR (Jiang C. et al., 2015). Рівень ЖК у сироватці крові в пацієнтів із НАСГ був підвищеним (у тому числі за рахунок цитотоксичних вторинних кислот), при цьому він асоціювався з високою активністю гепатиту та стеатозу: при стеатозі підвищувався рівень таурохолату, а в міру збільшення активності гепатиту та розвитку лобулярного і портального запалення – рівень глікохолату та тауролітохолату відповідно (Moran-Ramos S. et al., 2017; Prinz P. et al., 2015).
Важливим фактором, який пояснює взаємозв’язок між кишковою мікробіотою та НАЖХП, є продукція ендогенного етанолу, що може або провокувати розвиток змін у печінці, або спричиняти оксидативний стрес, який сприятиме переходу від стеатозу до стеатогепатиту. Було показано, що надмірна кількість у кишечнику Klebsiella pneumoniae, яка продукує велику кількість етанолу, може прискорити розвиток НАЖХП, оскільки ендогенний синтез етанолу сприяє утворенню вільних ЖК та оксидативному стресу (Yuan C. et al., 2010).
Наразі найбільш узгоджені дані щодо змін мікробіому кишечнику при НАСГ отримані в дослідженнях за участю пацієнтів з ожирінням. Зниження кількості представників типу Firmicutes при ожирінні та НАСГ переважно пояснюється зменшенням числа бактерій з родин Lachnospiraceae та Ruminococcaceae з найбільшим скороченням родів Blautia і Faecalibacterium (Gangarapu V. et al., 2014). Порівняно зі здоровими людьми в осіб з ожирінням та НАСГ відзначається прогресивне збільшення кількості протеобактерій, в основному за рахунок зростання числа представників роду Enterobacteriaceae (особливо ешеріхій), кількість котрих прогресивно збільшувалася від ожиріння до НАСГ (Liou A. P. et al., 2013). Збільшення кількості Bacteroides і Ruminococcus було незалежним предиктором НАСГ та тяжчого фіброзу печінки (Boursier J. et al., 2016).
На сьогодні одним із провідних мікроорганізмів, роль якого активно вивчається при метаболічних захворюваннях, є Akkermansia muciniphila: кількість цих бактерій знижується при ожирінні та зворотно корелює з масою тіла в гризунів і людини (Karlsson C. L. et al., 2012). Збільшення кількості Akkermansia muciniphila призводить до зниження маси тіла, зменшення сироваткового рівня ендотоксину, покращенню функції кишечного бар’єра, зменшує резистентність до інсуліну за рахунок збільшення синтезу кишкових каннабіоїдів і пептидів (Everard A. et al., 2013). З’ясовано, що метформін сприяє збільшенню чисельності Akkermansia muciniphila (Shin N. R. et al., 2014). Також підвищенню рівня Akkermansia muciniphila сприяють баріатричні операції (Liou A. P. et al., 2013).
! Таким чином, стеатоз печінки та стеатогепатит є захворюваннями, розвиток і прогресування яких прямо залежать від стану мікробіому кишечнику.
Основними завданнями в лікуванні стеатозу печінки є зменшення його ступеня, зниження інсулінорезистентності, попередження прогресування стеатозу та зменшення оксидативного стресу. Наріжним каменем лікування НАЖХП, безумовно, є зміна способу життя. При цьому дотримання дієти з обмеженням енергетичної цінності раціону та зменшення споживання продуктів і напоїв із високим умістом фруктози поряд зі зниженням маси тіла та зменшенням стеатозу печінки досить швидко забезпечують зміни в мікробіомі кишечнику. Метою дієтотерапії є поступове зниження маси тіла на 1,5-2 кг на місяць (до 7% і більше) – на тлі цього можливий зворотний розвиток стеатозу печінки. При НАСГ, однак, зниження маси тіла має становити ≥10% від початкової.
Згідно з рекомендаціями (Tsochtzis E. A., Newsome P. N., 2018), медикаментозне лікування НАСГ включає:
- вітамін Е (за відсутності цирозу та цукрового діабету);
- піоглітазон у пацієнтів із ЦД 2 типу;
- статини з метою корекції дислипідемії та зниження серцево-судинного ризику.
Наразі у ході багатьох досліджень активно вивчаються нові можливості лікування НАСГ, зокрема, за допомогою таких препаратів, як обетихолева кислота, ліраглутид, елафібранор, ценікривірок. Крім того, враховуючи роль змін мікробіому в провокуванні оксидативного стресу, патогенетично обґрунтованим видається застосування в комплексному лікуванні НАСГ із ВПХ адеметіоніну (препарату Гептрал®), який здатен впливати на цю ключову ланку патогенезу зазначеного захворювання. Адеметіонін – природна речовина, що ендогенно синтезується переважно в печінці та забезпечує її нормальну функцію, беручи участь у різноманітних клітинних реакціях.
! Адеметіонін чинить такі позитивні ефекти (Mato J. M. et al., 2013; Noureddin M. et al., 2015):
- сприяє збільшенню вмісту відновленого глутатіону в мікросомах печінки та інгібує продукцію вільних радикалів і їхніх метаболітів, пригнічуючи реакцію перекисного окислення ліпідів і захищаючи гепатоцити (в тому числі від впливу ендотоксину);
- модулює баланс між про- та протизапальними цитокінами в печінці;
- регулює ріст і проліферацію клітин печінки;
- покращує відтік і продукцію жовчі.
Слід підкреслити, що дефіцит адеметіоніну відзначається при всіх хронічних захворюваннях печінки, в тому числі при НАЖХП. Це призводить до дефіциту глутатіону – основного антиоксидантного й антитоксичного агента в кровотоку та тканинах (у тому числі в печінці) – і порушення балансу про- та протизапальних цитокінів, що спричиняє виникнення та/або посилення запальних реакцій (Vendemiale G. et al., 1989). Для повноцінного функціонування печінки та стримування структурних змін органа, зумовлених дефіцитом адеметіоніну, необхідно його екзогенне поповнення. Екзогенний адеметіонін – Гептрал® – поповнює нестачу та стимулює продукцію цієї речовини в організмі, нормалізуючи функцію печінки. При цьому важливо, що застосування препарату Гептрал® не пригнічує ендогенну продукцію адеметіоніну, а сприяє їй. Додатковими перевагами препарату Гептрал® є достатньо швидка дія, яка проявляється у вигляді позитивної динаміки біохімічних показників (рівні печінкових ферментів) і зменшенні патологічної втоми, що покращує прихильність пацієнтів до лікування. Ефект терапії препаратом Гептрал® зберігається протягом 3-6 міс після закінчення курсу.
Ефективність адеметіоніну (Гептрал®) при НАЖХП вивчалася в ході низки клінічних досліджень. Так, вона була продемонстрована в рандомізованому клінічному дослідженні за участю 62 хворих на НАЖХП із ВПХ (Booming L. et al., 2011), які протягом 8 тиж отримували або адеметіонін (n=31) перорально в дозі 500 мг 2 р/добу, або вітамін С (n=31) перорально в дозі 200 мг 3 р/добу. Отримані результати засвідчили достовірне зниження рівнів трансаміназ (АСТ та АЛТ) у сироватці крові в основній групі (адеметіонін 1000 мг/добу) порівняно з групою контролю. Крім того, терапія адеметіоніном сприяла достовірному покращенню показників ліпідного профілю крові в пацієнтів із НАЖХП: відзначалася позитивна динаміка рівнів загального холестерину та тригліцеридів. У рамках відкритого порівняльного постмаркетингового клінічного дослідження з оцінки ефективності та безпеки адеметіоніну при корекції функції печінки в пацієнтів зі стеатогепатитом, проведеного на базі ДУ «Національний інститут терапії ім. Л. Т. Малої НАМН України» (Фадеенко Г. Д., Гриднев А. Е., 2018), на тлі застосування препарату Гептрал® у 30 пацієнтів із НАСГ (400 мг/добу внутрішньовенно краплинно протягом 14 днів) було відзначено статистично значиму позитивну динаміку концентрації в сироватці крові ФНП-α, який є маркером запалення.
! Таким чином, застосування препарату Гептрал® у складі комплексної терапії в пацієнтів із НАЖХП і внутрішньопечінковим холестазом сприятиме зменшенню клінічних проявів захворювання, нормалізації рівнів прозапальних цитокінів, лабораторних маркерів холестазу та цитолізу, а також покращенню ліпідного профілю крові.
Наявні на сьогодні експериментальні та клінічні дані про застосування адеметіоніну при хронічних захворюваннях печінки дозволяють бачити перспективу його широкого застосування при НАЖХП. Зазвичай Гептрал® призначається за схемою ступінчастої терапії: спочатку препарат вводиться парентерально в дозі 500-1000 мг/добу протягом 14 днів, після чого переходять на пероральний прийом (2-3 таблетки на день) протягом 8 тиж.
Підготувала Інга Боброва
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (491), 2020 р.
