26 травня, 2025

Трансплантація печінки у педіатричній практиці: досвід лікування метаболічних розладів та злоякісних новоутворень

Кафедра хірургії та трансплантології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького спільно з КНП «Перше територіальне медичне об'єднання м. Львова» організувала майстерклас «Захворювання печінки у дітей», де взяли участь не лише українські, а й іноземні фахівці з дитячої гепатології та трансплантації. Цей науковий захід, що відбувся 14-15 березня 2025 р., пройшов у гібридному форматі: до участі в його роботі можна було також долучитися через платформу OpenLikar.

Захід розпочався з вітальних слів першого заступника міністра охорони здоров’я України Сергія Дуброва, генерального директора Першого територіального медичного об’єднання м. Львова Олега Самчука та ректора Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Ореста Чемериса.

Наукова програма охопила важливі аспекти захворювань печінки у дітей з акцентом на трансплантації. Наталія Самоненко (Україна) представила доповідь про організацію мережі референтних центрів в Україні, окресливши інфраструктурний контекст. Професор Яель Мозер-Глазберг (Ізраїль) провів сесію із прогресуючого сімейного внутрішньопечінкового холестазу, де представив підходи до трансплантації печінки.

Серед спеціалізованих тем – трансплантація печінки у дітей включно з трансплантацію при метаболічних захворюваннях (Флоренс Лакайль, Франція), злоякісні пухлини печінки (Реймонд Рединг, Бельгія) та хірургічні міркування (Михайло Гуревич, Ізраїль). Олег Котенко представив доповідь про трансплантацію та резекцію печінки спеціально для лікування гепатобластоми.

Флоренс Лакайль, дитячий гепатолог, доктор медичних наук, провідний спеціаліст Дитячої лікарні Некер (Hôpital Necker-Enfants malades, Париж, Франція), у своїй доповіді «Трансплантація печінки у дітей при метаболічних захворюваннях» детально розглянула основні показання, особливості та результати трансплантації печінки у дітей з різними метаболічними порушеннями.

! Метаболічні захворювання печінки у дітей – особливий клінічний виклик, що часто потребує застосування трансплантації як радикального методу лікування.

Трансплантація печінки при метаболічних захворюваннях показана у чотирьох основних клінічних ситуаціях. По-перше, коли печінка належно не функціонує, що проявляється у розвитку печінкової недостатності. Яскравим прикладом слугує фульмінантний гепатит при хворобі Вільсона. Його ілюструє клінічний випадок 15-річного хлопчика з України, що звернувся із жовтяницею тривалістю вісім днів та гепатомегалією. Характерною ознакою цього стану став виявлений кільцеподібний обідок навколо райдужної оболонки (кільце Кайзера – Флейшера). Рішення про трансплантацію ухвалюють на основі лабораторних показників та наявності енцефалопатії.

Друга категорія включає випадки, коли патологічний метаболізм у печінці продукує токсичні сполуки, що негативно впливають на організм. До цієї групи належать порушення циклу сечовини, зокрема дефіцит орнітинтранскарбамілази (OTC). Учасники майстеркласу розглянули приклад дворічної дівчинки з дефіцитом OTC, діагностованим на четверту добу життя. Незважаючи на дієту та медикаментозну терапію, у пацієнтки що два місяці траплялися епізоди гіперамоніємії, що загрожували життю і негативно впливали на неврологічний розвиток. У таких випадках рекомендовано розглянути питання про трансплантацію печінки до другого епізоду гіперамоніємії, щоб запобігти незворотним неврологічним ускладненням.

Для третьої групи метаболічних захворювань характерні патології, що впливають не лише на печінку, а й на інші органи. Показовими прикладами є пропіонова та метилмалонова ацидемії, за яких пацієнти страждають від підвищення рівня амоніаку, неврологічних симптомів і потребують складних дієтичних обмежень. Ці діти також схильні до розвитку серцевих і ниркових ускладнень, тому трансплантацію печінки рекомендовано проводити до виникнення незворотних змін у серці та нирках. У деяких випадках може бути необхідна комбінована трансплантація печінки і нирок.

Четверта категорія включає випадки, коли метаболічне захворювання підвищує ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Доповідачка навела випадок 13-річної дівчинки з тирозинемією, діагностованою у віці дев’яти місяців. Незважаючи на сувору дієту і медикаментозне лікування, рівень альфа-фетопротеїну залишався підвищеним (25 нг/мл), що в поєднанні з відомим зв’язком між тирозинемією та гепатоцелюлярною карциномою стало показанням до трансплантації печінки. Подібний ризик малігнізації також фіксується при інших метаболічних захворюваннях включно з дефіцитом лізосомальної ліпази та глікогенозом четвертого типу, що потребує регулярного моніторингу рівня альфа-фетопротеїну.

! Особливої уваги заслуговує питання оксалозу, при якому дефіцит печінкового ферменту призводить до відкладення кальцієвих депозитів у нирках. При цьому захворюванні першою лінією терапії є гіпергідратація та потенційно генна терапія, проте при розвитку ниркової недостатності може бути показана поєднана трансплантація печінки і нирок.

Оцінюючи протипоказання до трансплантації, доповідачка наголосила, що перевага завжди надається медикаментозному лікуванню або дієтичній корекції, якщо вони ефективні. Тяжкі неврологічні порушення можуть бути відносним протипоказанням, хоча рішення ухвалюють індивідуально. Абсолютними протипоказаннями є відсутність можливості забезпечити адекватну післяопераційну підтримку включно з імуносупресивною терапією.

Питання донорства при метаболічних захворюваннях також потребує особливої уваги. Наприклад, в Європі та Кореї дозволена трансплантація органів від донорів-гетерозигот за дефіцитним геном, однак не рекомендовано використовувати матерів як донорів, якщо вони є носіями патологічного гена.

Важливо, що трансплантація печінки не є чарівною пігулкою, а радше заміною одного захворювання на інше, що потребує постійного медичного спостереження та імуносупресивної терапії. Це важливо пояснити батькам дітей, яким запланована трансплантація, для формування реалістичних очікувань щодо результатів лікування.

Отже, трансплантація печінки при метаболічних захворюваннях у дітей залишається складним терапевтичним втручанням, що потребує ретельного зважування показань, протипоказань та потенційних ускладнень. Сучасний підхід передбачає індивідуалізацію лікувальної стратегії та міждисциплінарну співпрацю фахівців з метою досягнення оптимальних результатів для педіатричних пацієнтів.

Реймонд Редінг, керівник відділення дитячої хірургії та трансплантології Університетської клініки Святого Луки, професор Католицького університету Лувена (Брюссель, Бельгія), презентував доповідь «Трансплантація печінки у дітей при злоякісних пухлинах печінки». Він детально розглянув сучасні підходи до діагностики та лікування злоякісних новоутворень печінки у дітей, зосередивши увагу на двох їхніх основних типах: гепатобластомі та гепатоцелюлярній карциномі.

Злоякісні пухлини печінки у дітей являють собою рідкісні, але складні для діагностики і лікування захворювання, що потребують мультидисциплінарного підходу. При виявленні таких новоутворень застосовуються різні стратегії лікування залежно від типу пухлини, її розповсюдженості та загального стану пацієнта, зокрема спостереження, хімієтерапія, часткова або тотальна гепатектомія з подальшою трансплантацією, а також комбінований підхід із застосуванням хімієтерапії до та після хірургічного втручання.

! Гепатобластома є найпоширенішою злоякісною пухлиною печінки в дитячому віці, що становить приблизно 70% всіх первинних пухлин печінки у дітей. Рівень виживаності при цьому захворюванні значно покращився за останні десятиліття і на сьогодні досягає близько 70%.

За даними графіків виживаності з 1975-го по 2000 р., гепатобластома демонструє найбільше збільшення п’ятирічної виживаності серед усіх дитячих злоякісних пухлин.

Для стандартизації діагностичного підходу та визначення оптимальної тактики лікування використовується класифікація PRETEXT (PRE-Treatment EXTent of disease), яка враховує розташування пухлини щодо чотирьох секторів печінки:

PRETEXT 1: пухлина займає лише один сектор печінки, залишаючи три суміжних сектори інтактними;
PRETEXT 2: пухлина займає один або два суміжних сектори;
PRETEXT 3: пухлина займає три суміжних сектори або два несуміжних;
PRETEXT 4: пухлина займає всі чотири сектори, є мультинодулярною або поширюється на ворота печінки та судинні структури.

Додатково враховуються модифікатори, що позначають залучення позапечінкових структур: V (залучення нижньої порожнистої вени або печінкових вен), P (залучення ворітної вени), E (позапечінкове поширення), F (віддалені метастази, найчастіше в легенях), R (розрив пухлини), C (залучення хвостатої частки) та M (мультифокальне ураження).

Стандартний підхід при лікуванні гепатобластоми нагадує сендвіч, де хірургічний етап є центральним елементом між курсами хімієтерапії. Він включає такі етапи:

встановлення діагнозу та стадіювання за системою PRETEXT (часто із проведенням біопсії);
передопераційна (неоад’ювантна) хімієтерапія (найчастіше сполуки платини – цисплатин або карбоплатин, часто в комбінації з доксорубіцином);
повторне оцінювання поширеності захворювання за допомогою КТ або МРТ (POST-TEXT-оцінка);
хірургічне втручання – часткова гепатектомія при PRETEXT 1, 2, 3 або повна гепатектомія із трансплантацією при PRETEXT 4;
післяопераційна (ад’ювантна) хімієтерапія.

! У випадках первинно нерезектабельних гепатобластом (PRETEXT 4, мультифокальні пухлини або центральне розташування з інвазією воріт печінки) показана повна гепатектомія з подальшою трансплантацією. Гепатобластома зазвичай добре реагує на хімієтерапію, через що неоад'ювантна терапія є критично важливим складником комплексного лікування, оскільки дає змогу зменшити розміри пухлини і підвищити шанси на успішну резекцію.

Трансплантацію печінки у дітей з гепатобластомою можна виконувати і від трупного донора, і від живого родинного донора. Трансплантація від живого донора має перевагу в можливості оптимального планування часу операції відповідно до протоколу лікування. Це особливо важливо для своєчасного проведення післяопераційної хімієтерапії.

Критично важливим аспектом хірургічного лікування є забезпечення радикальності (R0-резекція). Необхідне видалення всіх тканин, які можуть бути залучені в пухлинний процес, включно із:

трансплантаційним трактом попередньої біопсії;
частиною діафрагми при її ураженні (особливо часто з правого боку);
ретрогепатичним відділом нижньої порожнистої вени при його залученні;
прилеглими відділами товстої кишки при їхньому ураженні;
радикальною лімфодисекцією для видалення потенційних мікрометастазів

За необхідності видалення нижньої порожнистої вени може знадобитися реконструкція з використанням лівої внутрішньої яремної вени, взятої від живого донора.

Клінічні дослідження демонструють вражаючі показники виживаності: 87% – п’ятирічна виживаність у пацієнтів із гепатобластомою після трансплантації печінки. Частота рецидивів становить близько 25%, але вони здебільшого є екстрапечінковими і можуть піддаватися корекції за допомогою додаткової хімієтерапії та, в деяких випадках, повторних хірургічних втручань.

Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) у дітей є другою за частотою первинною злоякісною пухлиною печінки і має суттєві особливості порівняно з ГЦК у дорослих. У дітей ГЦК часто асоційована з метаболічними захворюваннями печінки, зокрема з тирозинемією, глікогенозами та сімейним внутрішньопечінковим холестазом.

Основні фактори ризику розвитку ГЦК:

хронічні захворювання печінки та цироз (незалежно від етіології);
вірусні гепатити B та C (особливо актуально для країн Азії);
токсичні ураження печінки (включно з афлатоксинами);
неалкогольний стеатогепатит і метаболічний синдром;
генетично детерміновані захворювання печінки.

На молекулярному рівні особливе значення має мутація β-катеніну, яка спостерігається у значної частини пацієнтів із ГЦК і може бути раннім маркером малігнізації. Виявлення цієї мутації в доброякісній аденомі печінки має насторожити медичну команду щодо потенційного ризику розвитку ГЦК і може бути показанням до більш агресивної тактики лікування.

! На відміну від гепатобластоми, ГЦК властива менша чутливість до традиційної хімієтерапії. Тому хірургічне лікування відіграє визначальну роль, а трансплантація печінки є методом вибору для нерезектабельних пухлин, особливо на фоні дифузного ураження печінки.

При локалізованих формах ГЦК можливе виконання анатомічних резекцій печінки з подальшим ретельним моніторингом.

Критерії відбору пацієнтів для трансплантації печінки при ГЦК у дітей дещо відрізняються від критеріїв для дорослих (критерії Мілана). Трансплантація може розглядатися для дітей з більшими пухлинами або навіть з обмеженими метастазами за умови хорошої відповіді на попередню терапію.

Незважаючи на значний прогрес, залишається багато невирішених питань у лікуванні злоякісних пухлин печінки у дітей, зокрема:

оптимальні схеми хімієтерапії для різних гістологічних підтипів пухлин;
режими імуносупресії після трансплантації з балансуванням між профілактикою відторгнення та мінімізацією ризику рецидиву пухлини;
роль таргетної терапії та імунотерапії в лікуванні ГЦК у дітей;
стратегії профілактики та раннього виявлення рецидивів;
лікування пацієнтів із рецидивами після трансплантації.

Отже, трансплантація печінки в поєднанні з адекватною хімієтерапією залишається найефективнішим методом лікування злоякісних пухлин печінки у дітей, особливо у випадках нерезектабельних новоутворень. Розвиток хірургічних технік, удосконалення імуносупресивної терапії та впровадження нових методів системного лікування дають змогу постійно покращувати довгострокові результати та якість життя пацієнтів.

В межах майстеркласу Олег Геннадійович Котенко, президент Асоціації трансплантологів України, лікар-хірург, трансплантолог, керівник Центру хірургії печінки та підшлункової залози Медичного центру «Універсальна клініка «Оберіг», презентував результати дослідження щодо хірургічного лікування 90 пацієнтів із гепатобластомою за період 2005-2024 рр. із використанням методів трансплантації та резекції печінки. Насамперед йшлося про порівняння віддалених результатів лікування у трансплантаційній та резекційній групах.

Сучасний підхід до лікування гепатобластом є комбінованим і включає хірургічний етап та хімієтерапевтичне лікування.

! Хоча резекція печінки вважається золотим стандартом хірургічного лікування, трансплантація печінки також має свої переваги, особливо при поширених формах захворювання. Перевага резекції печінки полягає в тому, що пацієнти, особливо діти, не потребують імуносупресії і уникають ускладнень, притаманних трансплантації (діабет, остеопороз, посттрансплантаційний лімфопроліферативний розлад тощо). Трансплантація – радикальніший метод лікування гепатобластом.

Із 90 пацієнтів дослідження 80 становили резекційну групу, а 10 – трансплантаційну. Розподіл за стадіями PRETEXT в резекційній групі був таким: PRETEXT 1 – 5,6%, PRETEXT 2 – 33%, PRETEXT 3 – 50%. Усі пацієнти трансплантаційної групи мали стадію PRETEXT 4. Групи були порівнянними за віком і статтю.

Неоад’ювантну хімієтерапію проводили у 80% пацієнтів резекційної групи і у 100% трансплантаційної групи. Підвищення рівня альфа-фетопротеїну спостерігалося у 70% пацієнтів резекційної групи і у 100% трансплантаційної групи. Функціональний стан печінки був порівнянним в обох групах. Хімієрезистентність становила 20% в резекційній групі і 60% в трансплантаційній.

Згідно з класифікацією груп ризику гепатобластоми за системою CHIC (яка враховує наявність метастазів, інвазію печінкових вен, нижньої порожнистої вени, ворітної вени, поширення пухлини, її розрив та рівень альфа-фетопротеїну), низький ризик мали 20% пацієнтів, середній ризик – 50%, високий ризик – 25%, дуже високий ризик – 5%. Пацієнти з низьким, середнім і високим ризиком переважали в резекційній групі, а з високим і дуже високим ризиком – в трансплантаційній.

Алгоритм лікування був таким: пацієнтам із низьким ризиком після біопсії виконували резекцію печінки; пацієнтам із середнім, високим і дуже високим ризиком спочатку намагалися виконати резекцію печінки, а якщо це було неможливо – здійснювали трансплантацію печінки (backup liver transplantation).

Із 90 пацієнтів 75 отримали неоад’ювантну поліхімієтерапію. З них 66 пацієнтам виконали резекцію печінки з подальшою ад’ювантною поліхімієтерапією. У цій групі у трьох пацієнтів виник місцевий рецидив, одному з них виконали трансплантацію печінки, іншому – повторну резекцію з подальшою поліхімієтерапією. Дев’яти пацієнтам після неоад’ювантної поліхімієтерапії виконали трансплантацію печінки з подальшою хімієтерапією, в одного з них виникли метастази в легенях, які лікували за допомогою поліхімієтерапії. Дванадцятьом пацієнтам із низьким ризиком виконали первинну резекцію з ад’ювантною поліхімієтерапією.

За результатами гістологічного дослідження, найбільш поширеним був змішаний епітеліально-мезенхімальний тип гепатобластоми, який давав максимальну хімієрезистентність в обох групах (70% у трансплантаційній групі).

У 80% випадків виконували обширні і розширені резекції печінки. У дев’яти випадках проведено трансплантацію частини печінки від живого родинного донора. В одному випадку виконана трансплантація ліволатеральної секції печінки з мультивісцеральною резекцією органів.

При порівнянні результатів в обох групах зазначено, що крововтрата була меншою в резекційній групі, тривалість операції – більшою в трансплантаційній групі. Захворюваність (морбідність) була порівнянною в обох групах, але смертність (мортальність) була вищою в резекційній групі.

Отже, резекція і трансплантація печінки в комбінації з хімієтерапією дають змогу отримати гарні віддалені результати. Не виявлено суттєвої різниці в показниках виживаності без ознак прогресування хвороби та загальної виживаності між групами. Обидва методи є надійними для хірургічного лікування гепатобластом у поєднанні з хімієтерапією.

Підготував Максим Голуб

Тематичний номер «Педіатрія» № 2 (78) 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Педіатрія» № 2 (78) 2025 р.