22 листопада, 2022
Новітні можливості гепатотропної терапії
За матеріалами ХІV Українського гастроентерологічного тижня
29-30 вересня 2022 р. в онлайн-форматі відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «ХІV Український гастроентерологічний тиждень». Наукова тематика заходу була різноплановою та включала доповіді провідних вчених України і світу на найбільш нагальні теми сучасної гастроентерології.
Начальник кафедри військової терапії Української військової медичної академії (м. Київ), полковник медичної служби, заслужений лікар України, професор, доктор медичних наук Галина Василівна Осьодло поділилася досвідом вибору гепатотропної терапії при медикаментозно-індукованих ураженнях печінки.
Сьогодні медикаментозно-індуковані ураження печінки (МІУП) є недооціненою проблемою медицини [1]. Люди часто нераціонально застосовують медикаменти (у тому числі антибіотики), безконтрольно вживають рослинні засоби і БАДи. Усе це провокує розвиток гепатотоксичного ефекту. Останні епідеміологічні дані не відображають реальної поширеності МІУП, а отримані показники є заниженими, що не дає змоги реально оцінити проблему МІУП і, як наслідок, контроль над гепатотоксичними засобами відсутній.
Вагомий «внесок» у поширення МІУП, окрім безконтрольного вживання гепатотоксичних засобів, внесла і пандемія COVID-19. Стратегії лікування COVID-19 включають застосування гепатотоксичних медикаментів, які переважно представлені противірусними засобами. Згідно із сучасним даними, дисфункція печінки при COVID-19 розвивається переважно у чоловіків, людей похилого віку та пацієнтів із вищим індексом маси тіла (ІМТ). При цьому у хворих відзначається підвищення трансаміназної активності, показників холестазу та порушення протеїн-синтетичної функції. Окрім того, саме по собі інфікування SARS-CoV-2 асоціюється з ураженням печінки, що пов’язано з цитопатичною дією вірусу [2]. L. Xu та співавт. (2020) при мікроскопічному дослідженні печінки пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, виявляли мікровезикулярний стеатоз, вогнищевий некроз гепатоцитів, переважання нейтрофілів у лобулярних і портальних інфільтратах та мікротромби в синусоїдах [3]. Описані гістологічні зміни значною мірою можуть бути зумовлені не стільки самим вірусом, як медикаментозним пошкодженням печінки.
На сучасному етапі гепатотоксичність противірусних, антимікробних та протизапальних лікарських засобів, у тому числі і під час пандемії COVID-19, підтверджена чисельною кількістю публікацій. Відомо, що такі медикаменти, як ремдесевір, хлорохін, комбінація гідроксихлорохіну та азитроміцину, лопінавір, анакінра та інші противірусні асоційовані з гепатотоксичністю [4]. Дані літератури також свідчать, що гепатотоксичним потенціалом володіють препарати, що застосовуються для симптоматичного лікування COVID-19, у тому числі і нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ).
Залежно від змін аланінамінотрансферази (АЛТ) і лужної фосфатази (ЛФ), розрізняють 3 типи МІУП: гепатоцелюлярний, холестатичний та змішаний. Для гепатоцелюлярного типу МІУП характерним є підвищення рівня АЛТ більше ніж у 2 рази від верхньої межі норми (ВМН), нормальний рівень ЛФ та коефіцієнт R (співвідношення рівнів АЛТ і ЛФ) ≥5. Якщо рівень АЛТ перебуває в межах нормальних значень, а рівень ЛФ сягає більше 2 ВМН при індексі R ≤2, діагностують холестатичний тип МІУП. Для змішаного типу характерним є підвищенням рівнів АЛТ та ЛФ більш ніж у 2 рази та індексом R=2-5. Згідно з результатами ROC-аналізу, коефіцієнт R було визнано маркером ризику смертності (AUC=0,713; р=0,001) та очікуваної ймовірності госпіталізації до реанімації (AUC=0,636; р=0,001) у хворих на COVID-19 (n=554). При цьому найгірші прогнози мали пацієнти з холестатичним (26,5%) та змішаним (36,1%) типами МІУП [5].
У 2019 р. Європейською асоціацією з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver, EASL) були розроблені клінічні рекомендації щодо менеджменту пацієнтів із МІУП, відповідно до яких ключовими факторами розвитку МІУП були визнані рослинні засоби та БАДи, наявність у пацієнта компонентів метаболічного синдрому (МС), хронічного гепатиту С і В, вживання пероральних контрацептивів та інших медикаментів [6-8].
Діагноз повинен ґрунтуватися на ретельному вивченні анамнезу й оцінці потенційно небезпечних для печінки медикаментів, що використовувалися впродовж 3-х місяців до появи симптомів, із виключенням усіх інших причин [6]. Для визначення етіологічного чинника МІУП доцільним є використання безкоштовного вебсайту LiverTox®, який інформує про ураження печінки при застосуванні медикаментів, рослинних засобів та БАДів.
Сучасні стратегії лікування МІУП включають припинення введення препарату, що став першопричиною ураження печінки. Залежно від ступеня ураження печінки, лікування може проводитися як на амбулаторному, так і стаціонарному рівнях. При наявності у хворого легкого та помірного ступеня тяжкості МІУП лікування може проводитися в амбулаторних умовах. Госпіталізація показана пацієнтам із МІУП, які мають печінково-клітинну недостатність, виражену клінічну симптоматику (блювання, зневоднення, кровотеча, ознаки печінкової енцефалопатії) з несприятливим прогнозом.
При лікуванні МІУП показаний адеметіонін, який виступає ендогенним коензимом та донором метильної групи в реакціях трансметилювання, опосередковано сприяючи синтезу фосфоліпідів клітинної мембрани. Гепаметіон® виробництва АТ «Київмедпрепарат» (корпорація «Артеріум») – перший і єдиний вітчизняний адеметіонін, що представлений у дозуванні 500 мг у формі ін’єкцій для внутрішньовенного (в/в) та внутрішньом’язового (в/м) введення, а відтепер і кишково-розчинних таблеток. Препарат Гепаметіон® виготовляється з італійської сировини, так само як і оригінальний препарат. Ефективність адеметіоніну як гепатопротектора підтверджена при лікуванні різних типів МІУП.
Ефективність і безпека застосування адеметіоніну при лікуванні МІУП доведена результатами численних досліджень [9]. B. Vincenzi та співавт. (2011) підтвердили гепатопротекторну ефективність аденозилметіоніну в пацієнтів із колоректальним раком, які підлягали хіміотерапії (схема FOLFOX). Так, включення препарату до схеми комплексного лікування зменшувало потребу у відтермінуванні наступного курсу хіміотерапії (до 4 проти 11%; р<0,0001) та у зменшенні дози хіміотерапевтичних препаратів (у 3 проти 18%; р=0,031) [10].
Повномасштабна війна на території нашої країни також загострила ще одну актуальну тему сучасної медицини, а саме – розвиток реактивного гепатиту на тлі вогнепальних мінно-вибухових та кульових поранень. Так, внаслідок цих поранень, окрім механічної травми у місці безпосереднього впливу, також наявні чисельні вторинні ускладнення, у тому числі реактивний гепатит, який спостерігається у 41-45% поранених.
На завершення своєї доповіді Галина Василівна навела власний клінічний досвід застосування внутрішньовенного адеметіоніну (Гепаметіон®) при реактивному гепатиті, що розвинувся на тлі вогнепального поранення гомілки.
Клінічний випадок
Пацієнт Н., госпіталізований 26.06.2021 р. до клініки травматології Національного військово-медичного клінічного центру «Головний військовий клінічний госпіталь» з діагнозом вогнепальне кульове поранення правої гомілки, вогнепальний перелом обох кісток правої гомілки. Травматичний шок ІІ ст.
На 5-й день госпіталізації у пацієнта розвинувся реактивний гепатит, біохімічні показники: АЛТ – 474,2, аспартатамінотрансфераза (АСТ) – 365,9, загальний білок – 56,9. Пацієнту було призначено Гепаметіон® внутрішньовенно.
На тлі застосування препарату Гепаметіон® спостерігалося суттєве покращення стану пацієнта, на 10-й день лікування значно знизилися біохімічні показники: АЛТ – 68,8, АСТ – 27,3, загальний білок – 68,2.
Професор кафедри терапії № 1 медичної діагностики, гематології та трансфузіології ФПДО Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, доктор медичних наук Ольга Олександрівна Бондаренко у своїй доповіді акцентувала увагу на гепатотропній терапії при метаболічно асоційованих захворюваннях.
У реаліях сьогодення метаболічно асоційовані захворювання набувають значного поширення в усьому світі. Цьому сприяє урбанізація населення, зокрема сидячий спосіб життя, низька фізична активність, шкідливі звички та стрес, визнані факторами, які відіграють ключову роль у розвитку метаболічних порушень. При цьому небезпека криється у тому, що симптоми цієї групи захворювань легко не помітити на початкових стадіях через їх поліморбідність, латентний період та стерті клінічні симптоми [9].
Результати епідеміологічного дослідження EUROASPIRE V продемонстрували, що в Україні поширеність ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м2) досягає 41%, артеріальної гіпертензії (АГ) – 47%, цукрового діабету (ЦД) – 24%. Рівень проатерогенного холестерину ліпопротеїдів низької щільності ≥1,8 ммоль/л, що асоціюється з високим кардіоваскулярним ризиком, за результатами цього ж дослідження, фіксується у 82% населення.
Сьогодні відомо, що МС зумовлює розвиток складних типів патології, саме тому вкрай важливо вчасно виявити перші його прояви та вжити заходів для корекції кожного з його компонентів. Основні складові МС представлені збільшенням окружності талії, дисліпідемією, АГ та інсулінорезистентністю (ІР), яка включає ЦД 2 типу, збільшення глюкози плазми натще і порушення толерантності до глюкози. При цьому наріжним каменем МС вважається саме ІР, яка відіграє ключову роль у розвитку супутньої патології, у тому числі ішемічної хвороби серця, АГ, а також метаболічно асоційованої жирової хвороби печінки (МАЖХП), яка раніше називалася неалкогольною жировою хворобою печінки. Так, дані експериментальних досліджень підтверджують кореляцію між МС і функціонуванням органів травлення. Згідно з ними, у пацієнтів із ІР частіше виявляються органічні та функціональні розлади з боку травного тракту, у тому числі гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, недостатність кардії, кили стравохідного отвору діафрагми, стеатоз печінки та стеатогепатит, гіпомоторна дискінезія товстої кишки і хронічний гепатит.
Сьогодні також наявні дані, які свідчать, що МАЖХП призводить до зростання ймовірності кардіоваскулярних подій включно з гострим коронарним синдромом та інсультом, незалежно від наявності інших факторів ризику. Точний патофізіологічний механізм впливу МАЖХП на стан серцево-судинної системи та його виразність остаточно не визначені, проте цей діагноз вимагає від пацієнта корекції способу життя, а також прицільного контролю таких показників, як артеріальний тиск, ліпіди крові та глікемія [10]. При відсутності корекції стану МАЖХП може призвести до смерті, що переважно зумовлено кардіоваскулярними захворюваннями (13-57%), злоякісними новоутвореннями різної локалізації (6-28%), прогресуванням фіброзу печінки до цирозу (2,8-19%) тощо. Виражений фіброз при МАЖХП асоціюється не лише зі зростанням смертності, а й супроводжується збільшенням частоти таких захворювань, як гепатоцелюлярна карцинома, варикозне розширення вен стравоходу та інші метаболічно асоційовані патологічні стани [11]. Наявні також дані щодо системних клінічних проявів МАЖХП з боку ЦНС, зокрема, у половини хворих на МАЖХП спостерігається когнітивна дисфункція [12].
При менеджменті хворих цієї групи однією з ключових проблем є відсутність стандартизованих протоколів лікування. Так, Всесвітня гастроентерологічна організація (World Gastroenterology Organization) у своїх рекомендаціях щодо менеджменту МАЖХП та неалкогольного стеатогепатиту визнає відсутність схваленої, заснованої на доказах медикаментозної терапевтичної стратегії лікування метаболічно асоційованих захворювань. Відповідно, за відсутності лікування клініцисти розглядають різні варіанти терапії таких пацієнтів, що включають модифікацію способу життя та фармакотерапію.
Ольга Олександрівна зазначила, що на сучасному етапі як базисні препарати для лікування МАЖХП та корекції метаболічних розладів використовуються гепатопротекторні засоби, з яких на особливу увагу заслуговує Гепаметіон® – єдиний вітчизняний адеметіонін, зареєстрований у дозі 500 мг у формі ліофізітала для ін’єкцій, який можна використовувати як в/в, так і в/м, а відтепер і в новій формі – кишковорозчинних таблеток по 500 мг. Препарат виготовляється з якісної італійської сировини. При цьому має доступну ціну. Гепаметіон® може розглядатися як один з основних засобів для корекції патологічних порушень у пацієнтів із внутрішньопечінковим холестазом при хронічних захворюваннях печінки, у тому числі й у вагітних жінок. Рекомендована схема застосування препарату Гепаметіон® 2×2: 2 флакони по 500 мг на добу в/в або в/м протягом 2 тижнів із подальшим переходом на таблетовану форму у дозі 2 таблетки по 500 мг на добу протягом 2 місяців.
Список літератури знаходиться у редакції.
Підготувала Анна Хиць
Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 1(63)-2(64) 2022 р.
