21 січня, 2023

Ефективність та безпека рифаксиміну при ускладненнях цирозу печінки

Автори:

С.М. Ткач, д. мед. н., професор, Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ

Відомо, що основними ускладненнями цирозу печінки (ЦП) із портальною гіпертензією, які супроводжуються високим рівнем смертності, є печінкова енцефалопатія (ПЕ), варикозні кровотечі, спонтанний бактеріальний перитоніт (СБП) та гепаторенальний синдром (ГРС) [1-4]. Ці ускладнення є головними причинами смерті та найактуальнішими показами для трансплантації печінки таким пацієнтам.

ПЕ є частим і серйозним ускладненням кінцевої стадії ЦП через розвиток печінкової недостатності або портосистемного шунтування [1]. За ступенем вираженості проявів ПЕ поділяється на мінімальну і явну (клас I-IV) за критеріями Вест-Хейвена [2]. Явна ПE (ЯПЕ) демонструє аномальний рівень аміаку в крові та неврологічні симптоми, включаючи астериксис, погіршення неврологічного та психічного стану, аж до розвитку коми, що призводить до суттєвого навантаження на систему охорони здоров’я та помітне зниження якості життя [3]. Переважно мінімальна ПЕ (MПE) охоплює когнітивні порушення, такі як розлади уваги, пильності, орієнтації та процесів навчання, які виявляються в першу чергу через зміни нейропсихометричних тестів. Повідомляється, що протягом клінічного перебігу ЦП ЯПE зустрічається в 30-40%, а МПЕ – у 20-80% усіх випадків ЦП [4]. Коли перший епізод ЯПE активно не лікується, близько 18,1% пацієнтів знову потрапляють до лікарні протягом перших 30 днів. Рецидиви ПЕ можуть посилювати клінічні симптоми і значно підвищують ризик повторної госпіталізації та смерті [5].

На даний час варіанти лікування ЯПE та MПE включають дисахариди, що не всмоктуються, такі як лактулоза і лактит; антибіотики, що діють у просвіті кишечнику, такі як рифаксимін, паромоміцин і неоміцин; препарати, що сприяють позапечінковому метаболізму амонію, такі як L-орнітин-L-аспартат (LOLA); пробіотики [6] та рифаксимін, який на фармацевтичному ринку відомий як Ксифаксан (таблетки у дозуванні 550 мг) або Альфа Нормікс (таблетки у дозуванні 200 мг).

Ефективність та безпека рифаксиміну при ПЕ за даними метааналізів

Рифаксимін є похідним рифаміцину SV і за хімічною назвою є 4-дезокси-4’-метилпіридо-(1’,2’-1,2)-імідазо-(5,4C)-рифаміцином SV [7]. Як пероральний препарат з поганою абсорбцією і протимікробний засіб широкого спектру дії, рифаксимін був схвалений Управлінням з харчових продуктів і медикаментів США (FDA) для лікування ПE [8]. У клініках рифаксимін рекомендовано як засіб першого вибору для профілактики рецидиву ПE або як засіб доповнення до дисахаридів, що не всмоктуються, для лікування пацієнтів із ЯПE або MПE [9].

На сьогодні проведено 10 метааналізів, включаючи 7 систематичних оглядів [10-16] і 3 мережеві метааналізи [17-19], що були опубліковані, щодо ефективності та безпеки рифаксиміну для лікування ПE. Більшість цих метааналізів була зосереджена на одному типі ПE, а їхні результати здаються двозначними і непослідовними. Тому в останньому огляді був проведений пошук усіх відповідних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) лікування рифаксиміном пацієнтів із ПЕ з 1991 по 2020 рр., а також виконано метааналіз для всебічної оцінки ефективності та безпеки рифаксиміну порівняно з плацебо або іншими активними препаратами (дисахаридами, що не всмоктуються, іншими антибіотиками, LOLA та пробіотиками) для фармакологічного лікування ЯПЕ та МПE або профілактики рецидивів ПE [20].

Визначення результатів

Поліпшення ЯПE, скасування MПE та запобігання рецидивам ПE були розраховані за часткою, коли рифаксимін значно покращував ступінь ПЕ, усував когнітивні розлади та зменшував повторні епізоди ПЕ відповідно. Смертність була проаналізована за кількістю смертей під час періоду лікування. Побічні ефекти рифаксиміну та інших пероральних препаратів у цьому дослідженні оцінювали наступним чином: загальні побічні явища, абдомінальний біль, діарея, нудота, втома та блювання. Рівень аміаку в крові був виявлений наприкінці лікування. Повторна госпіталізація визначалася як кількість повторно госпіталізованих пацієнтів через розлад або епізод виникнення ПE [21]. Психічний стан оцінювався відповідно до класифікації Кона. Ступінь тяжкості плескаючого тремору оцінювався відповідно до спрощеної системи оцінювання (0 – відсутність махових рухів; 1 – рідкісні плескаючі рухи; 2 – безперервні махові рухи; 3 – неможливо пройти тест). Нижче представлені первинні та вторинні результати останнього метааналізу.

При аналізі первинних результатів оцінювали поліпшення ЯПЕ, скасування (реверсію) МПЕ, профілактику рецидивів ПЕ, смертність та побічні явища.

Поліпшення ЯПE

10 РКД повідомили про покращення ЯПE під впливом рифаксиміну порівняно з іншими активними препаратами (дисахаридами, що не всмоктуються, або іншими антибіотики) [10-16]. Всього 252 хворих були в групах прийому рифаксиміну та 223 пацієнти – у контрольній групі. Загальні результати показали, що рифаксимін перевершував інші активні препарати за зниженням ступеня ПE пацієнтів із гострою або хронічною ЯПЕ (відносний ризик – ВР – 1,11; 95% довірчий інтервал – ДІ – 1,02-1,21; р<0,022). Подальший аналіз підгруп показав, що лікування рифаксиміном було краще, ніж дисахаридом, що не всмоктується, з точки зору покращення ЯПE (ВР 1,13; 95% ДІ 1,02-1,26; р<0,017), тоді як різниці між рифаксиміном та іншими антибіотиками не було (ВР 0,5; 95% ДІ 0,89-1,22; p=0,575). Також встановлено, що зі збільшенням тривалості лікування спостерігалася тенденція до поступового покращення класу ЯПE.

Скасування MПE

4 РКД порівнювали рифаксимін із плацебо або іншими активними препаратами при лікуванні реверсії MПE. Після лікування протягом 1-6 міс. рифаксимін значно покращив когнітивні порушення у пацієнтів із MПE (ВР 1,82; 95% ДІ 1,12-2,93; р<0,015). Аналіз підгруп показав, що лікування рифаксиміном було краще, ніж плацебо, з точки зору реверсії MПE (ВР 2,75; 95% ДІ 1,93-3,92; р<0,01), тоді як суттєвої різниці між рифаксиміном та іншими активними препаратами не було (ВР 1,12; 95% ДІ 0,93-1,35; р=0,244) [20].

Профілактика рецидиву ПE

9 РКД повідомили дані щодо рифаксиміну проти контролю (плацебо або дисахариди, що не всмоктуються) для профілактики рецидивів ПE. Зведені дані показали, що рифаксимін значно знижував ризик рецидиву епізодів ПЕ порівняно з контролем (ВР 1,33; 95% ДІ 1,18-1,49; p<0,01). Подібні висновки спостерігалися при аналізі підгруп (рифаксимін проти дисахаридів, що не всмоктуються: ВР 1,33; 95% ДІ 1,06-1,66; р<0,012; рифаксимін проти плацебо: ВР 1,32; 95% ДІ 1,15-1,52; p<0,01). Також виявлено, що зі збільшенням тривалості лікування тенденція до повторних епізодів поступово зменшувалася.

Смертність

13 досліджень повідомляли про ризик смертності, порівнюючи лікування рифаксиміном (n=798) з контролем (плацебо або інші активні препарати, n=849) у пацієнтів із різними типами ПЕ. Результати як загального, так і підгрупового аналізу показали відсутність статистичної різниці в ризику смертності між двома групами (загальний: ВР 0,82; 95% ДІ 0,54-1,24; р=0,340; рифаксимін проти інших активних препаратів: ВР 0,66; 95% ДІ 0,36-1,20; р=0,176; рифаксимін порівняно з плацебо: ВР 0,99; 95% ДІ 0,56-1,75; р=0,974).

Побічні явища

У 17 РКД (n=1867) оцінювали загальну кількість несприятливих подій, пов’язаних з медикаментозним лікуванням, включаючи біль у животі, нудоту, втому, діарею та блювання. Загальна зведена статистика показала, що немає різниці в ризику загальних несприятливих подій між рифаксиміном та контрольною групою (ВР 0,73; 95% ДІ 0,54-0,98; р>0,036). Аналіз підгруп також виявив, що рифаксимін зменшував частоту діареї порівняно з іншими активними препаратами (ВР 0,14; 95% ДІ 0,04-0,49; n=555; р<0,002), тоді як щодо інших чотирьох побічних явищ не спостерігалося різниці між двома групами (p>0,05) [20].

При аналізі вторинних результатів оцінювали динаміку рівню аміаку в крові, психометричні показники та рівень повторної госпіталізації.

Рівень аміаку в крові

Пацієнти у 12 РКД отримували рифаксимін (n=371), при цьому спостерігалися нижчі рівні аміаку в крові порівняно з пацієнтами, які отримували інші активні препарати (дисахариди, що не всмоктуються, та інші антибіотики, n=365), хоча різниця не досягала статистичної значущості (WMD -8,63; 95% ДІ від -19,94 до -2,68; p=0,135).

Психометричні показники

Зміни психічного стану, плескаючий тремор та індекс PSE спостерігався в обох групах лікування при застосуванні рифаксиміну порівняно з іншими активними ліками (дисахаридами, що не всмоктуються, та іншими антибіотиками). Загальне покращення психометричних показників між цими групами препаратів було статистично значущим на користь використання рифаксиміну (психічний стан: WMD -0,30; 95% ДІ від -0,53 до -0,06; n=458; p<0,014; плескаючий тремор: WMD -0,28; 95% ДІ від -0,51 до -0,05; n=396; p<0,017; індекс PSE: WMD -1,84; 95% ДІ від -3,37 до -0,30; n=388; p<0,019).

Повторна госпіталізація

Метааналіз показав статистично значуще зниження в порівнянні з частотою повторної госпіталізації в групах, які отримували рифаксимін, з групами, які отримували плацебо або лактулозу (ВР 0,58; 95% ДІ 0,40-0,85; n=615; p<0,004).

Обговорення

Останній метааналіз оновив існуючі докази щодо ПE, здійснив систематичний і комплексний пошук в усіх відповідних базах даних без мовних обмежень і ретельно перевірив, ідентифікував та включив відповідні дослідження, оцінив велику вибірку, яка включала 2979 пацієнтів у 28 РКД, опублікованих з 1991 по 2018 рік [20-30]. Окрім того, було проведено відповідний аналіз підгруп для первинних результатів, таких як ефективність, смертність і побічні ефекти, оцінку лікування рифаксиміном відповідно до препаратів порівняння (рифаксимін проти плацебо або інших активних препаратів). Нарешті, була оцінена якість доказів для кожного окремого результату, щоб отримані результати були більш надійними.

Отримані результати показали, що рифаксимін мав значний сприятливий вплив на покращення ЯПЕ, реверсію MHE та запобігання рецидиву ПE порівняно з плацебо. Лікування рифаксиміном було краще, ніж іншими активними препаратами для зниження рівня ПE, запобігало епізодам ії прориву, показало поліпшення психометричних показників і зменшення частоти повторних госпіталізацій. Крім того, лікування рифаксиміном було визнано безпечним і добре переносимим пацієнтами з різними типами ПЕ. Не було різниці у частоті негативних ефектів, що спостерігалися, між рифаксиміном і контролем. Включені дослідження показали, що рифаксимін викликав біль у животі у 4,4% пацієнтів, діарею – у 4,0% випадків, блювання – у 3,6% випадків, втому – у 8,7% випадків, периферичний набряк – у 14,9% випадків, інфекцію Clostridium difficile – у 1,5% випадків протягом усього періоду лікування.

Таким чином, останній метааналіз оновив наявні докази та продемонстрував, що терапія рифаксиміном є ефективною та добре переноситься пацієнтами з ЦП та різними типами ПE [20]. Подальший аналіз підгрупи підкреслив, що ефект рифаксиміну був більш сприятливим для покращення ступеня ЯПE, запобігання рецидиву ПE, покращення клінічних ознак і симптомів і зниження частоти загальних побічних ефектів, ніж звичайні активні препарати, такі як дисахариди, що не всмоктуються. Усі первинні та вторинні результати включених РКД належали до доказів середньої або високої якості. Традиційна терапевтична доза рифаксиміну для лікування ПE у включених РКД становила 1100-1200 мг/добу. Вважається, що необхідні майбутні дослідження для визначення оптимальної дози рифаксиміну для різних типів ПE.

Ефективність та безпека рифаксиміну при СБП та ГРС за даними метааналізу

Відомо, що СБП пов’язаний із 70% щорічних рецидивів і 30% ризику смерті. ГРС може виникати приблизно у 18% пацієнтів із декомпенсованим ЦП протягом 1 року і має рівень смертності 76% [5, 23].

У пацієнтів із ЦП одним із основних патогенетичних механізмів розвитку СБП є надмірний бактеріальний ріст у тонкій кишці, який сприяє транслокації кишкових бактерій у системний кровообіг. У поєднанні з порушенням функції клітин Купфера печінкової ретикулоендотеліальної системи це призводить до вторинної появи бактерій та їх проліферації в асцитичній рідині [31]. Традиційно для зниження захворюваності і рецидивів СБП використовується антибіотикопрофілактика хінолонами або триметопримом – сульфаметоксазолом. Така профілактика може призвести до селективної деконтамінації кишки та позитивних змін у системній гемодинаміці, що, у свою чергу, зменшує ймовірність розвитку СБП. Це ж поняття було поширено на зниження ймовірності розвитку ГРС і підвищення виживаності пацієнтів при ЦП та асциті [5]. Однак ці препарати пов’язані із суттєвою системною токсичністю, їхнє застосування викликає схильність до розвитку резистентної до антибіотиків кишкової флори [32-34]. Останнім часом спостерігається значний інтерес до використання рифаксиміну для профілактики СБП та ГРС. В останньому систематичному огляді і метааналізі проведена оцінка ролі рифаксиміну для первинної та вторинної профілактики СБП та ГРС [31]. Результати представлені нижче.

Рифаксимін та асоціація із СБП

13 досліджень із 1703 пацієнтами були включені в проведений аналіз. Об’єднане відношення шансів (ВШ) із 95% ДІ становило 0,40 (0,22-0,73), Q-тест Кокрена р=0,004; I²=58%. Відповідно до структури GRADE, це докази низької якості. При аналізі чутливості після виключення двох досліджень, в яких було зафіксовано деяке погіршення [35, 36], об’єднане ВШ із 95% ДІ становило 0,29 (95% ДІ 0,20-0,44), Q-тест Кокрена р=0,63; I²=0%. У підгруповому аналізі за типом контролю (тобто пацієнти, які отримували лікування хінолонами або не отримували антибіотиків) об’єднане ВШ становило 0,42 (95% ДІ 0,14-1,25), Q-тест Кокрена р=0,06; I²=55%, для порівняння з хінолонами. У порівнянні з групою без антибіотиків об’єднане ВШ становило 0,40 (95% ДІ 0,18-0,86), Q-тест Кокрена р=0,005; I²=64%.

При аналізі підгруп на основі дизайну дослідження 506 пацієнтів увійшли до підгрупи РКД, з них 270 отримали рифаксимін. Об’єднане ВШ становило 0,41 (95% ДІ 0,22-0,75), Q-тест Кокрена р=0,33; I²=13%. У підгрупі обсерваційного дослідження 416 пацієнтів отримували рифаксимін і 846 не отримували. Зведене ВШ становило 0,37 (95% ДІ 0,15-0,88), Q-тест Кокрена р=0,002; I²=66%. Аналіз чутливості після виключення двох досліджень [36, 37] показав, що об’єднане ВШ становило 0,19 (95% ДІ 0,10-0,34), I²=0%. При аналізі підгруп за типом профілактики 4 дослідження оцінювали рифаксимін для первинної профілактики [34, 37-39] і 2 оцінили його для вторинної профілактики [32, 33]. Об’єднане ВШ для первинної профілактики становило 0,28 (95% ДІ 0,16-0,50), Q-тест Кокрена р=0,51; I²=0%. Зведене ВШ для вторинної профілактики становило 0,20 (95% ДІ 0,07-0,59), Q-тест Кокрена р=0,36; I²=0%.

Рифаксимін і зв’язок із ГРС

Було проведено 5 досліджень із 546 пацієнтами; 258 пацієнтів отримували рифаксимін, 288 – не отримували. Зведене ВШ становило 0,25 (95% ДІ 0,13-0,50), Q-тест Кокрена р=0,60; I²=0% [31, 35, 38]. Упередженість публікації не оцінювалася через малу кількість досліджень у цьому аналізі. Якість доказів відповідно до системи GRADE оцінена як низька.

Обговорення

Таким чином, в останньому метааналізі надано докази ефективності застосування рифаксиміну для профілактики СБП та ГРС. Сьогодні Американська асоціація з вивчення захворювань печінки та Європейська асоціація дослідження печінки рекомендують тривалий профілактичний прийом норфлоксацину або триметоприм-сульфаметоксазолу для профілактики СБП пацієнтам із прогресуючим захворюванням печінки та асцитом, які або мають в анамнезі СБП, або мають білок асцитичної рідини менше 1,5 г/дл і принаймні одну з наступних ознак: сироватковий креатинін не менше 1,2 мг/дл, азот сечовини у крові не менше 25 мг/дл, сироватковий натрій менше або рівний 130 мекв/л, а тяжкість ЦП за шкалою Чайлда – П’ю не менше 9 балів із рівнем білірубіну не менше 3 мг/дл [40]. Метааналіз досліджень із залученням 534 пацієнтів виявив зниження СБП на 34% і підвищення виживання пацієнтів із некомпенсованим ЦП на 9%, які отримували антибіотикопрофілактику [31].

Вважається, що розвиток СБП у хворих на ЦП із асцитом спричинений збільшенням кишкового бактеріального навантаження, що призводить до транслокації бактерій у кров і зниження активності печінкової ретикулоендотеліальної системи при тяжких захворюваннях печінки. Обидва можуть призводити до вторинного інфікування асцитичної рідини. У пацієнтів також підвищується рівень ендотоксинів і цитокінів, таких як інтерлейкін-6 і фактор некрозу пухлини-α, що, у свою чергу, призводить до зниження системного судинного опору, вищого серцевого викиду і підвищення ризику ниркової недостатності та смерті [31]. Однак тривале лікування з системним норфлоксацином може призвести до появи резистентних штамів бактерій, що потенційно підвищує ризик розвитку СБП. 2 дослідження показали покращення виживання пацієнтів, які отримували профілактику СБП. На практиці рифаксимін використовується в основному для профілактики рецидиву ПЕ. Оскільки дія рифаксиміну зосереджена всередині шлунково-кишкового тракту, вважається, що він має низький ризик появи резистентних штамів бактерій [41, 42].

Таким чином, рифаксимін може відігравати певну роль у селективній деконтамінації кишечнику, що призводить до зниження ймовірності бактеріальної транслокації. Рифаксимін також може знизити рівень ендотоксинемії, інтерлейкіну-6 і фактору некрозу пухлини-α, а усі вони пов’язані з розвитком СБП та ГРС. Тому рифаксимін може бути доречним для профілактики СБП у хворих на ЦП та асцит. Проведений первинний аналіз надав докази на користь захисної дії рифаксиміну проти розвитку СБП, який, на жаль, обмежувався значною неоднорідністю. Окремий підгруповий аналіз обмежених РКД також показав, що рифаксимін мав захисний ефект проти СБП. Так само було показано, що рифаксимін знижує ризик розвитку СБП, коли застосовується для первинної або вторинної профілактики.

Також було підтверджено, що рифаксимін має захисні властивості проти розвитку ГРС, тому може бути корисним для зниження ризиків розвитку ПE, СБП та ГРС у хворих на ЦП. Дійсно, попередній метааналіз [14] 12 РКД показав зниження смертності на 32% при застосуванні рифаксиміну у пацієнтів із ЦП при асциті і ПЕ.

Висновок

Таким чином, в останніх РКД та метааналізах представлені докази захисної дії рифаксиміну проти розвитку ПЕ, СБП і ГРС у хворих на ЦП. У хворих на ПЕ зафіксовано покращення ступеня ЯПE, запобігання рецидиву ПE, покращення клінічних ознак і симптомів і зниження частоти загальних побічних ефектів, ніж у звичайних активних препаратів, таких як дисахариди, що не всмоктуються. Усі первинні та вторинні результати включених РКД належали до доказів середньої або високої якості. Хоча РКД показали перевагу рифаксиміну при СБП та ГРС, на жаль, якість доказів за системою GRADE була низькою. Подальші високоякісні РКД ефективності рифаксиміну проти поточного стандарту лікування є виправданими. Рифаксимін має потенційні переваги перед хінолонами внаслідок того, що він системно не засвоюється і може запропонувати більш відповідний антимікробний профіль.

Література

American Association for the Study of Liver, D. Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Disease: 2014 Practice Guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases. J. Hepatol. 2014; 61 (3), 642-659. doi:10.1016/j.jhep.2014.05.042.
Ferenci P. Hepatic Encephalopathy. Gastroenterol. Rep. (Oxf). 2017, 5 (2): 138-147. doi:10.1093/gastro/gox013.
Weissenborn K., Bokemeyer M., Krause J., Ennen J., Ahl B. Neurological and Neuropsychiatric Syndromes Associated with Liver Disease. Aids 2005, 19 (Suppl. 3): S93-S98. doi:10.1097/01.aids.0000192076.03443.6d.
Romero-Gomez M., Cordoba J., Jover R., del Olmo J.A., Ramirez M., Rey R. et al. Value of the Critical Flicker Frequency in Patients with Minimal Hepatic Encephalopathy. Hepatology 2007, 45 (4): 879=885. doi:10.1002/hep.21586.
Tapper E.B., Halbert B., Mellinger J. Rates of and Reasons for Hospital Readmissions in Patients with Cirrhosis: A Multistate Population-Based Cohort Study. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 14 (8): 1181-e2. doi:10.1016/j.cgh.2016.04.009.
Ridola L., Cardinale V., Riggio O. The burden of Minimal Hepatic Encephalopathy: from Diagnosis to Therapeutic Strategies. Ann. Gastroenterol. 2018, 31 (2), 151-164. doi:10.20524/aog.2018.0232.
Scarpignato C., Pelosini I. Rifaximin, a Poorly Absorbed Antibiotic: Pharmacology and Clinical Potential. Chemotherapy 2005, 51 (Suppl. 1): 36-66. doi:10.1159/000081990.
Al Sibae M.R., McGuire B.M. Current Trends in the Treatment of Hepatic Encephalopathy. Ther. Clin. Risk Manag. 2009, 5 (3): 617-626. doi:10.2147/tcrm.s4443.
Bajaj J.S., Heuman D.M., Wade J.B., Gibson D.P., Saeian K., Wegelin J.A. et al. Rifaximin Improves Driving Simulator Performance in a Randomized Trial of Patients with Minimal Hepatic Encephalopathy. Gastroenterology 2011, 140 (2): 478-e1. doi:10.1053/j.gastro.2010.08.061.
Jiang Q., Jiang X.H., Zheng M.H., Jiang L.M., Chen Y.P., Wang L.Rifaximin versus Nonabsorbable Disaccharides in the Management of Hepatic Encephalopathy: a Meta-Analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008, 20 (11): 1064-1070. doi:10.1097/MEG.0b013e328302f470.
Eltawil K.M., Laryea M., Peltekian K., Molinari M. Rifaximin vs. Conventional Oral Therapy for Hepatic Encephalopathy: a Meta-Analysis. World J. Gastroenterol. 2012, 18 (8): 767-777. doi:10.3748/wjg.v18.i8.767.
Hu W., Tang S.H. Rifaximin in the Treatment of Chronic Hepatic Encephalopathy: a Meta-Analysis. Chin. Hosp. Pharm. J. 2013, 33 (17): 1444-1449.
Wu D., Wu S.M., Lu J., Zhou Y.Q., Xu L., Guo C.Y. Rifaximin versus Nonabsorbable Disaccharides for the Treatment of Hepatic Encephalopathy: A Meta-Analysis. Gastroenterol. Res. Pract. 2013, 236963. doi:10.1155/2013/236963.
Kimer N., Krag A., Moller S., Bendtsen F., Gluud L.L. Systematic review with meta-analysis: the effects of rifaximin in hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther 2014, 40: 123-132. doi:10.1111/apt.12803.
Wang Y.F. Rifaximin Prevents Recurrence of Hepatic Encephalopathy: a Meta-Analysis. Chin. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 24 (9): 1133-1136.
Zhuo G.Y., Xiang T., Zhang P.Y., Zhang X.D., Luo L., Zhang J.M. et al. Effects of Rifaximin versus Nonabsorbable Disaccharides in Hepatic Encephalopathy. GastroHep 2019, (1): 22-32. doi:10.1002/ygh2.207.
Zhu G.Q., Shi K.Q., Huang S., Wang L.R., Lin Y.Q., Huang G.Q. et al. Systematic Review with Network Meta-Analysis: the Comparative Effectiveness and Safety of Interventions in Patients with Overt Hepatic Encephalopathy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015, 41 (7): 624-635. doi:10.1111/apt.13122.
Cai X.J., Wang L., Hu C.M. Efficacy of Different Drugs in the Treatment of Minimal Hepatic Encephalopathy: A Network Meta-Analysis Involving 826 Patients Based on 10 Randomized Controlled Trials. J. Cel Biochem 2018, 119 (10): 8336-8345. doi:10.1002/jcb.26886.
Dhiman R.K., Thumburu K.K., Verma N., Chopra M., Rathi S., Dutta U. et al. Comparative Efficacy of Treatment Options for Minimal Hepatic Encephalopathy: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Clin.Gastroenterol. Hepatol. 2020, 18 (4): 800-e25. doi:10.1016/j.cgh.2019.08.047.
Han X., Luo Z., Wang W. et al. Efficacy and Safety of Rifaximin Versus Placebo or Other Active Drugs in Critical ill Patients With Hepatic Encephalopathy. Front. Pharmacol. 2021, 12:696065. doi: 10.3389/fphar.2021.696065.

...

42. Shamseya M.M., Madkour M.A. Rifaximin: a reasonable alternative for norfloxacin in the prevention of spontaneous bacterial peritonitis in patients with HCV-related liver cirrhosis. Alex J Med 2016; 52: 219-226.

Повний список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3(65)-4(66) 2022 р.

Номер: Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 3(65)-4(66) 2022 р.