30 листопада, 2024
Мікробіологічний моніторинг – знати ворога в обличчя
За матеріалами конференції
В умовах воєнних дій інфекційні ускладнення зустрічаються у 25-35% поранених. Мінно-вибухові травми завжди контаміновані змішаною бактеріальною флорою, а некротичні тканини сприяють швидкому поширенню інфекційного процесу. Антибіотикотерапія в умовах збройних конфліктів посідає ключове місце в лікуванні пацієнтів поряд із хірургічними методами ведення бойових травм. 20-21 вересня у змішаному форматі відбувся Конгрес анестезіологів України «КАН‑2024», у рамках якого провідні спеціалісти в галузі охорони здоров’я представили сучасні рекомендації щодо проведення антибіотикотерапії та профілактики антибіотикорезистентності в умовах воєнних дій.
Ключові слова: антибіотики, антибіотикорезистентність, цефоперазон/сульбактам, Гепацеф Комбі.
Доповідь «Мікробіологічний моніторинг – знати ворога в обличчя» представив завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор Олег Анатолійович Лоскутов.
Спікер зазначив, що в клінічній практиці оцінка перебігу захворювання проводиться як на етапі первинної діагностики, так і після проведення етіопатогенетичного лікування.
Оцінка патогенів як складова «тягаря хвороби»
У наукових виданнях та клінічних дослідженнях широко використовується показник DALY (disability-adjusted life year), який оцінює сумарний «тягар хвороби». DALY складається із суми втрачених років життя через передчасну смерть (year lost life, YLL) та кількості років, які прожиті пацієнтом з інвалідністю з причини виникнення захворювання (years lived with disability, YLD). Таким чином, смертність і захворювання вдається оцінити в єдиних одиницях вимірювання й представити у вигляді узагальненого показника.
У 2024 році були опубліковані результати дослідження оцінки показника DALY щодо патогенів, які представляють усі групи інфекційних захворювань. Ця робота включає найповнішу оцінку тягаря, пов’язаного з інфекційними патогенами, на сучасному етапі. З точки зору кількості оцінених мікроорганізмів і груп, а також інклюзивності залучених пацієнтів вдалося виявити ті збудники, які є найбільш небезпечними в клінічній практиці. Науковці охопили інформацію про більш ніж 21 млн ізолятів та 140 790 джерел патогенів, які вивчалися з 1 листопада 2019 року по 31 грудня 2023 року. Встановлено, що 2019 року 85 проаналізованих патогенів (включно з конкретними збудниками, групами патогенів, інфекційними станами та сукупними категоріями) були пов’язані з понад 700 млн DALY, що становило значну частку загального тягаря від усіх захворювань. Навантаження, пов’язане з патогенами, становило 27,7% загального показника DALY в усіх вікових групах.
Мікроорганізми критичного рівня небезпеки
За оцінками фахівців, інфекції, пов’язані з грамнегативними бактеріями, такими як Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa та Acinetobacter baumannii, спричиняють найбільшу кількість захворювань: загалом 114 млн DALY на глобальному рівні. Такий показник становить суттєву загрозу для системи охорони здоров’я, що призводить до збільшення витрат на лікування, тривалого перебування в лікувальних закладах та підвищеного рівня смертності, із додатковим ризиком епізодів спалахів інфекцій у лікарнях, які збільшують тягар хвороби. Крім того, вищезазначені інфекції часто виникають у людей з ослабленим імунітетом, у госпіталізованих пацієнтів, людей похилого віку або з наявними хронічними захворюваннями та часто спричинені патогенними видами, що несуть різні гени резистентності. Тому вирішення проблеми грамнегативних інфекцій потребує мультимодального підходу та змін у політиці інфекційного моніторингу, заснованих на точних оцінках розповсюдження, резистентності та способах боротьби з поширенням стійких штамів. Актуальним є питання активізації зусиль щодо розробки вакцини, враховуючи, що наразі вакцини проти вищезгаданих збудників відсутні.
Підсумовуючи результати дослідження, фахівці виділили найнебезпечніших збудників інфекційних захворювань:
Staphylococcus aureus;
- Staphylococcus aureus;
- K. pneumoniaе;
- E. coli;
- P. aeruginosa;
- A. baumannii;
- Helicobacter pylori;
- різні види грибів як окрема група.
Автори вказують на те, що ці мікроорганізми становлять суттєву загрозу для всіх груп населення, оскільки госпіталізація безпосередньо є фактором поширення стійких патогенів, а в умовах неконтрольованого призначення антибіотиків – відповідно, і формування резистентності. Наприклад, S. aureus був основною причиною тягаря DALY майже в третині країн світу. Раніше було показано, що цей вид бактерій пов’язаний із більш ніж 1 млн смертей у 2019 році та мав найвищий тягар смертності серед 33 бактерій у 135 країнах (IHME Pathogen Care Group, 2024).
Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) також виділяє список бактеріальних патогенів, які є особливо небезпечними з точки зору рівня смертності та розвитку ускладнень, що пов’язано з їхньою антибіотикорезистентністю.
Критичний рівень пріоритетності включає:
- A. baumannii, стійкі до карбапенемів;
- Enterobacterales, стійкі до цефалоспоринів ІІІ покоління;
- Enterobacterales, стійкі до карбапенемів;
- Mycobacterium tuberculosis, стійкі до рифампіцину.
До високого рівня пріоритетності відносять:
- Salmonella typhi, стійкі до фторхінолонів;
- Shigella spp., стійкі до фторхінолонів;
- Enterococcus faecium, стійкі до ванкоміцину;
- P. aeruginosa, стійкі до карбапенемів;
- нечеревнотифозні сальмонели, стійкі до фторхінолонів;
- Neisseria gonorrhoeae, стійкі до цефалоспоринів ІІІ покоління й/або фторхінолонів;
- S. aureus, стійкий до метициліну.
Резистентність бактерій становить особливу небезпеку в регіонах масових поширень інфекційних захворювань. Розвиток бойових дій, що призводить до великої кількості госпіталізованих пацієнтів, контамінованих і комбінованих поранень та відсутності ефективної ізоляції, є головними причинами мікробної резистентності до більшості груп антибактеріальних препаратів. Це передбачає вивчення та аналіз терапевтичних стратегій з урахуванням мікробіологічного моніторингу закладу охорони здоров’я та чутливості патогена як до окремих препаратів, так і до їх комбінацій.
Перебіг інфекційного процесу під час збройних конфліктів
Особливістю надання медичної допомоги у збройних конфліктах є переміщення поранених, що створює умови для неконтрольованого розповсюдження штамів мікроорганізмів за межі стаціонарів. Початкові бактерії, що колонізують рану, є низьковірулентними патогенами, які не призводять до стійких інфекцій за умов лікування. Колонізація резистентними мікроорганізмами зростає під час евакуації, і, чим більше рівнів має остання, тим вища частота контамінації ран резистентними збудниками.
Таким чином, дані інфекції є результатом розповсюдженої внутрішньолікарняної флори на шляху до високоспеціалізованих центрів допомоги. У всіх дослідженнях щодо вивчення контамінованих бойових травм переважають грамнегативні бактерії: Enterobacter aerogenes, K. pneumoniae, Pseudomonas, Proteus і E. coli, а A. baumannii є найпоширенішим патогеном із різним рівнем домінування в культурах. Схоже, що Acinetobacter може бути пов’язаний із нозокоміальною передачею в зоні бойових дій та поза нею. Однак склад мікрофлори в кожному лікувальному закладі значно різниться і не піддається точному прогнозу, що утруднює проведення ефективної антибіотикотерапії на різних етапах евакуації.
За результатами дослідження контамінованих ран українських військових у 2017 році, 53% мікробіологічних культур належали до групи Acinetobacter spp., 15% – до роду P. aeruginosa. Частота полімікробних ранових культур збільшувалася з 1-го тижня до 2-го після отримання поранення. Найпоширенішим полімікробним поєднанням було A. baumannii з різними видами ентеробактерій або іншими неферментативними грамнегативними мікроорганізмами (Kovalchuk P., Kondratiuk M., 2017).
У період із 2014 по 2022 рік мікробіологічна картина інфікованих ран мала певні зміни. Домінуючими мікроорганізмами у цей період були грамнегативні неферментуючі палички, карбапенем-резистентні Acinetobacter spp. та метало-β-лактамазопродукуючі P. aeruginosa. З-поміж представників родини Enterobacteriаceae вогнепальну рану найчастіше контамінували бактерії роду Enterobacter та Klebsiella із широким переліком генів, що відповідали за продукцію β-лактамаз та амінотрансфераз. У кожного п’ятого постраждалого з мінно-вибуховим пораненням виділяли грампозитивні коки (Фомін О.О. та співавт., 2023).
У період проведення досліджень із березня 2022 року по січень 2023 року спостерігалося збільшення відсотка домінування A. baumannii при мікробіологічному дослідженні бойових травм (63%). Особливостями даного збудника є швидкість розвитку антибіотикорезистентності. У 30% пацієнтів виявляли K. pneumonia, натомість P. aeruginosa діагностували лише в 1% поранених. Поширеність інвазивних мультирезистентних грамнегативних бактерій була високою серед тих, хто отримав поранення або раніше проходив лікування. Тобто виникає так зване порочне коло: емпіричне використання антибіотиків широкого спектра дії під час транспортування до спеціалізованих закладів рятує життя, але сприяє повній стійкості мікроорганізмів до подальшої антибіотикотерапії.
У ході аналізу фенотипу та вивчення механізмів антибіотикорезистентних бактерій, виділених з інфікованих ран військових, було виявлено гени, які кодують карбапенемази кількох класів – потужні ферменти, що викликають дезактивацію багатьох груп антибіотиків, зокрема в локусах генів А. baumannii, P. aeruginosa і K. рneumoniae. Встановлено, що з початку повномасштабної війни в Україні мультирезистентність ізолятів A. baumannii та K. pneumoniae сягнула 75,0 та 80,0% відповідно. Частка виділених полірезистентних Staphylococcus spp. становить близько 35,0% (Loban G. et al., 2023).
Спікер представив зведені дані щодо складу мікрофлори контамінованих ран при мінно-вибуховій травмі протягом останніх 8 років (таблиця).
|
Таблиця. Динаміка мікробіологічного пейзажу при мінно-вибуховій травмі (2015-2023) |
|||
|
2015 рік |
2014-2022 роки |
2022-2023 роки |
2023 рік |
|
A. baumannii, P. aeruginosa |
Acinetobacter spp., P. aeruginosa, K. pneumoniae, Enterobacter |
A. baumannii, K. pneumoniae |
A. baumannii, P. aeruginosa, K. pneumoniae, S. aureus |
Антибіотикотерапія в умовах резистентності збудників
У 2024 році українськими науковцями було проведено дослідження із встановлення мікробіологічного пейзажу інфекцій, бактеріємії та профілю чутливості збудників до антибіотиків в українських військових, які отримали мінно-вибухову травму в ході повномасштабного вторгнення. Усього було залучено 313 досліджень крові на стерильність. Грампозитивні збудники вдалося ідентифікувати у 14,8% випадків, грамнегативні мікроорганізми були встановлені у 6,9%, гриби – у 5%. Смертність серед пацієнтів, у яких були виявлені грамнегативні збудники, склала 63,15%, у випадку наявності грибкового ізоляту – 50%, при грампозитивній флорі – 23%. Методом регресії було показано, що наявність грамнегативного збудника в крові достовірно збільшує ризик смерті (Stepankyi D. et al., 2024).
Оцінка чутливості до антибактеріальних препаратів показала, що найбільш ефективними препаратами щодо ерадикації збудників були:
- A. baumannii – цефоперазон/сульбактам, колістин, тайгециклін;
- Е. coli – цефоперазон/сульбактам, ертапенем, колістин, амікацин, тайгециклін;
- Enterobacter spp. – цефоперазон/сульбактам, іміпенем, колістин, амікацин, тайгециклін;
- K. pneumoniaе – колістин, тайгециклін;
- P. aeruginosa – колістин.
Підсумовуючи результати дослідження, професор О.А. Лоскутов відзначив найефективніші антибактеріальні препарати, здатні мінімізувати розвиток ускладнень і надійно протидіяти мікрофлорі ран: цефоперазон/сульбактам, колістин, тайгециклін, ертапенем, амікацин, іміпенем, піперациклін/тазобактам. Більшість із них є препаратами резерву, що значно обмежує їх застосування в широких групах пацієнтів, оскільки розвиток резистентності до них спричинятиме поширення мультирезистентних штамів і великої кількості інфекційних ускладнень та підвищення рівня смертності. Натомість цефоперазон/сульбактам, як показали результати дослідження, виявився ефективним щодо більшості патогенів.
Як зазначає ВООЗ, з-поміж 32 антибіотиків, які розробляються сьогодні для лікування інфекцій, спричинених патогенами зі списку пріоритетних, інноваційними можна вважати лише дванадцять. Аналіз зареєстрованих останніми роками антибактеріальних препаратів показує, що з 1 липня 2017 року реєстраційні посвідчення були видані лише на 13 нових антибіотиків, два з яких належать до нового хімічного класу препаратів і можуть бути визнані інноваційними. Це засвідчує наявність науково-технічних труднощів, пов’язаних з отриманням нових антибактеріальних препаратів, які були б одночасно ефективними проти бактерій і безпечними для людини.
Для прогнозування епідемічної ситуації та розробки протиепідемічних заходів, зокрема антибіотикотерапії, важливим є постійний моніторинг не лише видового складу, а й рівнів чутливості до антибіотиків збудників мінно-вибухових ран. Тому ефективність щодо багатьох збудників, комбінований склад і відсутність необхідності залучення антибіотиків груп резерву робить Гепацеф Комбі (цефоперазон/сульбактам) препаратом вибору в лікуванні контамінованих поранень, при мікробіологічному дослідженні яких ідентифікують патогени критичного рівня.
Гепацеф Комбі діє шляхом пригнічення біосинтезу мукопептиду клітинної стінки, а сульбактам є незворотним інгібітором найважливіших β-лактамаз, що продукуються мікроорганізмами, резистентними до β-лактамних антибіотиків. Крім того, спостерігається синергізм дії у вигляді зниження мінімальних концентрацій компонентів, що пригнічують патогени, порівняно з такими ж концентраціями кожного препарату окремо. У поєднанні з цефоперазоном сульбактам інгібує β-лактамази і тим самим покращує ефективність цефоперазону щодо грамнегативних стійких бактерій, у тому числі високостійких ентеробактерій.
Гепацеф Комбі впливає на різні мікроорганізми з вираженою дією проти:
- грампозитивних мікроорганізмів: S. aureus (штами, які продукують або не продукують пеніциліназу), Staphylococcus epidermis, Staphylococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (β-гемолітичні стрептококи групи А), Streptococcus agalactiae (β-гемолітичні стрептококи групи B), інші штами β-гемолітичних стрептококів, багато штамів Streptococcus faecalis (ентерокок);
- грамнегативних мікроорганізмів: E. coli, види Klebsiella, види Enterobacter, види Citrobacter, Haemophilus influenzae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgerі, види Providencia, Serratia (включаючи S. marcescens), Salmonella та Shigella, P. aeruginosa та інші види Pseudomonas, Acinetobacter calcoaceticus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica;
- анаеробних мікроорганізмів: грамнегативні бацили (включаючи Bacteroides fragilis, інші види Bacteroides та Fusobacterium), варіанти грамнегативних і грампозитивних патогенів (включаючи види Peptococcus, Peptostreptococcus i Veillonella), грампозитивні бацили (включаючи види Clostridium, Fusobacterium i Lactobacillus).
Гепацеф Комбі призначений для внутрішньовенного та внутрішньом’язового введення. Рекомендована добова доза препарату для дорослих пацієнтів становить 2-4 г. Гепацеф Комбі уводять кожні 12 год у рівномірно розподіленій дозі. При тяжких або рефрактерних інфекціях добова доза може бути збільшена до 8 г.
Дослідження показують, що сульбактам, інгібітор β-лактамази класу А, доданий до цефоперазону, забезпечує комбіновану форму, яка зумовлює кращу дію проти Enterobacteriaceae, P. aeruginosa та A. baumannii, ніж цефоперазон окремо. Цефоперазон/сульбактам (1:1 або 1:2) має вищу активність in vitro проти більшості мультирезистентних мікроорганізмів (Enterobacteriaceae, що продукують β-лактамази розширеного спектра, і стійких до карбапенемів A. baumanniі). Сульбактам також демонструє хорошу внутрішню активність проти стійких до карбапенему штамів Acinetobacter, іноді навіть у присутності генів карбапенемаз, що свідчить про нестабільний рівень даних ферментів. Таким чином, композиція цефоперазону та інгібітора β-лактамази сульбактаму може бути ефективним засобом проти стійких мікроорганізмів, якщо необхідні показники фармакокінетики в сироватці крові будуть досягнуті на відповідному рівні (Yee-Huang K. et al., 2021).
Мікроорганізми, що викликають інфекцію бойових ран, є носіями численних генетичних детермінант резистентності до антибіотиків. Переміщення пацієнтів, порушення послідовності призначення й заміни антибіотиків сприяє росту антибіотикорезистентності та кількості ускладнень. Комбінований антибіотик цефоперазон/сульбактам (Гепацеф Комбі виробництва ПАТ «Київмедпрепарат», фармацевтична корпорація «Артеріум») є ефективним вітчизняним препаратом, який характеризується широким спектром протимікробної активності проти найстійкіших груп патогенів. Гепацеф Комбі може бути препаратом вибору для антибіотикотерапії тяжких інфекцій, спричинених мікрофлорою групи критично небезпечних патогенів за визначенням ВООЗ.
Підготувала Катерина Пашинська
Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 4 (61), 2024 р.
