15 січня, 2025

Лікування резистентних інфекцій: огляд рекомендацій Американського товариства інфекційних хвороб

Автори:

За матеріалами конференції

Стійкість до протимікробних препаратів виникає внаслідок поступової мутації патогенів і втрати ними сприйнятливості до лікарських препаратів, що ускладнює лікування інфекцій та підвищує ризик поширення й тяжкого перебігу, включно з летальними наслідками, інфекційних хвороб. Стійкість бактерій призводить до неефективності антибіотиків та інших протимікробних препаратів, що поступово унеможливлює лікування інфекцій. Питання подолання антибіотикорезистентності є критично важливим для відділень інтенсивної терапії та хірургічних напрямків, у яких інфекційні ускладнення є головною причиною летальності. У рамках науково-практичної конференції «Академія хірургії, анестезіології та інтенсивної терапії від А до Я», яка пройшла в онлайн-форматі 27 вересня, доцент кафедри хірургії, анестезіології та інтенсивної терапії Інституту післядипломної освіти Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук Катерина Юріївна Бєлка представила доповідь «Лікування резистентних інфекцій: огляд рекомендацій Американського товариства інфекційних хвороб».

Ключові слова: антибіотикорезистентність, антибіотик, меропенем, Мепенам, Лінезолідин.

За прогнозами Всесвітньої організації охорони здоров’я, до 2050 року 10 млн летальних випадків у медицині щорічно будуть спричинені резистентними мікроорганізмами, що значно перевищує смертність від раку та цукрового діабету.

До критичних мікроорганізмів першого пріорітету відносять:

карбапенем-резистентні Acinetobacter baumannii (CRAB),
карбапенем-резистентні Pseudomonas aeruginosa (CRPA),
карбапенем-резистентні Enterobacterales (CRE).

Криза антибіотикорезистентності спричинена як широкою популяцією бактерій, так і необгрунтованим застосуванням антибактеріальних препаратів. Глобальна смертність у 2019 році була безпосередньо пов’язана з резистентністю грамнегативних бактерій до антибактеріальних препаратів. Серед усіх категорій резистентності виділяють чотири найбільш вагомі (Raynolds D. et al., 2022):

стійкість до цефалоспоринів 3-го покоління (3GCR);
стійкість до аміноглікозидів (AGR);
стійкість до карбапенемів (CR);
стійкість до фторхінолонів (FQR).

Основні шляхи подолання антибіотикорезистентності в галузі охорони здоров’я включають декілька аспектів:

запобігання розвитку інфекційного процесу та розповсюдженню збудників:

-гігієна рук і дотримання вимог інфекційного контролю;

-скринінг пацієнтів із високим ризиком розвитку інфекційного захворювання (імунодефіцитні стани, прийом імуносупресантів, коморбідні захворювання);

-виявлення колонізованих пацієнтів (носіїв);

- активне охоплення вакцинацією;

- освіта пацієнтів.

раціональне призначення антибактеріальних препаратів:

- дотримання настанов клінічних протоколів;

- дотримання рекомендацій програми Antimicrobial Stewardship (AMS);

управління ситуацією щодо інфекційного контролю та вживання заходів за наявності патогена:

- ізоляція пацієнтів;

- уникнення призначення антибактеріальних препаратів групи резерву.

Виникнення резистентності мікроорганізмів забезпечується двома основними механізмами:

- вибіркова дія: застосування антибактеріальних препаратів дозволяє виділити штами, які мають стійкість до ліків;

- горизонтальна передача: передавання генетичного матеріалу між бактеріями, у тому числі з плазмід або інших мобільних генетичних елементів.

Виникнення резистентності серед мікроорганізмів зумовлене такими чинниками, як:

модифікація мішеней впливу антибіотиків на бактеріальній стінці мікроорганізмів;
модифікація ферментів, здатних до розщеплення антибіотиків;
акумуляція антибіотиків із подальшим метаболізмом їх всередині клітини та формування біоплівок, які знижують можливість проникнення антибактеріальних препаратів до мішеней їх дії.

Ключовими напрямками подолання антибіотикорезистентності є не тільки обмеження призначення антибактеріальних препаратів, а й адміністрування діагностики, що включає відповідне використання лабораторних досліджень у клінічній практиці та подальшу взаємодію між клінічними лабораторіями, фармацевтами та лікарями-інфекціоністами. На сьогодні доступні десятки швидких тестів, які здатні протягом години надавати інформацію щодо наявності того чи іншого патогена.

Сучасні напрямки менеджменту інфекційних захворювань при госпіталізації пацієнта передбачають триступінчату схему:

1) день госпіталізації пацієнта – проведення швидкого тесту, цитологічна оцінка збудника та призначення емпіричної терапії;

2) перший-другий день перебування у стаціонарі – виявлення та оцінка росту культури (грамнегативна, грампозитивна флора, вірогідний патоген), дотримання настанов щодо емпіричної терапії;

3) третій день стаціонарного лікування – отримання повної антибіотикограми з подальшим коригуванням антибактеріальної терапії.

Проведення антибактеріальної терапії визначається положенням Стандарту медичної допомоги МОЗ України від 23.08.2023 № 1513 «Раціональне застосування антибактеріальних і антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою». Згідно з документом, із метою зниження розповсюдження мікроорганізмів, резистентних до антибактеріальних препаратів, не рекомендовано:

1) використовувати цефалоспорини 3-го покоління для емпіричної антибіотикотерапії ІПНМД (інфекційна хвороба, пов’язана з наданням медичної допомоги). Першочергове використання іміпенему/циластатину може сприяти зниженню частоти виділення ESBL (ентеробактерії, які виробляють фермент ESBL, гідролізують пеніциліни, цефалоспорини й азтреонами та інгібуються клавулановою кислотою або тазобактамом);

2) поєднувати два β-лактамні антибактеріальні препарати (цефалоспорини 3-го/4-го покоління з карбапенемами та інгібітор-захищеними пеніцилінами, карбапенеми з інгібітор-захищеними пеніцилінами);

3) призначати комбінацію фторхінолонів та антипсевдомонадних карбапенемів (іміпенем, меропенем, доріпенем);

4) призначати антибактеріальні препарати проти Р. aeruginosa (цефепім, цефтазидим, цефоперазон/сульбактам, піперацилін/тазобактам, іміпенем/циластатин, меропенем) за умови відсутності підтвердженої наявності інфекційної хвороби, спричиненої Р. aeruginosa;

5) призначення карбапенемів у закладах охорони здоров’я, де розповсюдженість ESBL є низькою відповідно до даних локального мікробіологічного моніторингу;

6) поєднувати β-лактамні антибактеріальні препарати з аміноглікозидами, фторхінолонами або поліміксином для лікування інфекційних хвороб, що спричинені CRE; комбіновану антибіотикотерапію необхідно якомога раніше замінити на монотерапію, спираючись на результати мікробіологічного дослідження;

7) поєднувати антибактеріальні препарати, що впливають на анаеробні мікроорганізми (наприклад, метронідазол із карбапенемами, метронідазол з інгібітор-захищеними пеніцилінами (ампіцилін/сульбактам, амоксицилін/клавуланова кислота, піперацилін/тазобактам) або метронідазол із лінкозамідами;

8) призначати цефепім із метою лікування інфекційних хвороб, що спричинені Escherichia coli, Proteus, Klebsiela spp. (оскільки серед цих мікроорганізмів відзначається висока поширеність ESBL), за умови що мінімальна інгібуюча концентрація цефтріаксону >1 мг/л);

9) призначати цефепім у комбінації з іншими β-лактамними антибактеріальними препаратами широкого спектра дії (наприклад, меропенем, піперацилін/тазобактам).

Новий підхід до формування наукових даних щодо антибактеріальної терапії визначають настанови Американського товариства інфекційних хвороб (IDSA, 2024). Зокрема, вони містять наступні тези:

швидкий розвиток тем, таких як антибіотикорезистентність, обмежений часовими рамками для створення нових або оновлених клінічних рекомендацій;
керівні документи стосуватимуться конкретних клінічних питань;
всебічний, але не обовʼязково систематичний огляд літератури;
переведення керівних документів у формат GRADE;
головною темою визначено грамнегативні бактеріальні інфекції.

Призначення емпіричної антибіотикотерапії залежить як від збудника, так і від «паспорта» відділення (Tabah A. et al., 2022). До факторів ризику розвитку інфекційного захворювання, спричиненого стійкими збудниками, відносять:

отримання антибіотикотерапії протягом останніх 30 днів;
септичний шок при госпіталізації;
перебування у стаціонарі >5 діб;
хірургічні втручання протягом поточної госпіталізації;
дані про колонізацію резистентними мікроорганізмами;
імуносупресія в анамнезі або поточна;
розвиток інфекційного захворювання, спричиненого грамнегативними бактеріями протягом останніх 6 місяців.

Окремо виділяють фактори ризику розвитку інфекційного захворювання, спричиненого грампозитивною резистентною флорою:

цукровий діабет в анамнезі;
захворювання, що безпосередньо впливають на імунну систему (вірус імунодефіциту людини);
тривала наявність центральних/венозних катетерів;
нещодавно перенесене хірургічне втручання;
антибактеріальна терапія протягом минулих 3 місяців;
встановлення кардіологічних механічних засобів (наприклад, кардіостимулятори).

Згідно з настановами IDSA 2024 року, протоколи щодо лікування стійких до антимікробних препаратів грамнегативних інфекцій насамперед мають враховувати:

розширений спектр ентеробактерій, що продукують β-лактамазу (ESBL-E);
стійкі до карбапенемів Enterobacterales (CRE);
P. aeruginosa, що важко піддається лікуванню (DTR).

IDSA (2024) визначає декілька сучасних напрямків антибіотикотерапії інфекційних захворювань.

Неускладнений цистит

Перевага: нітрофурантоїн і триметоприм/сульфаметоксазол.

Альтернатива: ципрофлоксацин, левофлоксацин, карбапенеми, аміноглікозиди (одноразово) та оральний фосфоміцин (тільки для Е. coli).

Не рекомендовано: фторхінолони, доксициклін.

З метою лікування пацієнта з неускладненим циститом і наявною обґрунтованою підозрою/підтвердженням наявності грамнегативних продуцентів ESBL призначати фторхінолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин) або карбапенеми (ертапенем, іміпенем/циластатин, меропенем) слід виключно за умови невдачі попередньо призначеної антибіотикотерапії.

Пієлонефрит або ускладнений цистит

Перевага: триметоприм/сульфаметоксазол, ципрофлоксацин, левофлоксацин.

Альтернатива: ертапенем, меропенем, іміпенем/циластатин (у разі резистентності або токсичної реакції на нітрофурантоїн чи триметоприм), аміноглікозиди.

Не рекомендовано: фосфоміцин, нітрофурантоїн, доксициклін.

Інфекції поза сечовим трактом, асоційовані з ESBL

Лікування першої лінії: карбапенеми, зокрема меропенем (представлений на фармацевтичному ринку України препаратом Мепенам, порошок для розчину для ін’єкцій 0,5 та 1,0 г, виробництва АТ «Київмедпрепарат» (фармацевтична корпорація «Артеріум», лідер* роздрібного ринку антибактеріальних препаратів)), іміпенем/циластатин або ертапенем.

Ертапенем забезпечує більш зручний варіант застосування в пацієнтів, яким необхідно продовжити терапію карбапенемом в амбулаторних умовах, коли варіанти перорального лікування не доступні.
Меропенем (Мепенам) або іміпенем/циластатин показані у пацієнтів, які перебувають у критичному стані й/або мають гіпоальбумінемію.

Лікування інфекцій сечових шляхів, асоційованих із CRE

Емпірична/стартова антибіотикотерапія: фторхінолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин), сульфаметоксазол/триметоприм, нітрофурани (нітрофурантоїн) або введення разової дози амікацину.

Альтернатива: тривала інфузія меропенему (як варіант, препарат Мепенам до ерадикації збудника) у випадках:

виділення CRE, стійких до ертапенему, але чутливих до меропенему;
неможливість лабораторного підтвердження продукції карбапенемаз;
лабораторно підтверджена відсутність продукції карбапенемаз.

За неможливості призначення пацієнту вищезазначених антибактеріальних препаратів слід призначати цефтазидим/авібактам.

Призначення колістину необхідно розглядати виключно у випадку невдачі лікування вищезазначеними антибактеріальними препаратами.

Лікування інфекцій сечових шляхів, асоційованих із Р. aеruginosa

Емпірична терапія: цефтолозан/тазобактам, цефтазидим/авібактам, іміпенем/релебактам, введення внутрішньовенно (в/в) разової дози аміноглікозидів (амікацин).

Лікування захворювань, спричинених CRAB

Перевага: сульбактам – віддавати перевагу сульбактаму/дурлобактаму в комбінації з карбапенемом (тобто іміпенем/циластатин або меропенем (Мепенам).

Альтернатива: ампіцилін/сульбактам (загальна добова доза 9 г компонента сульбактам) у комбінації з поліміксином В, міноцикліном, тайгецикліном або цефідероколом, якщо сульбактам/дурлобактам не доступний.

Не рекомендовано: використовувати небулайзер для лікування респіраторних інфекцій, викликаних CRAB; призначати рифампін або інші рифаміцини, меропенем або іміпенем/циластатин.

Метицилін-резистентний Staphylococcus aureus (MRSA)

Шкіра й/або м’які тканини: глікопептиди (ванкоміцин або тейкоплакін).

Альтернатива: оксазолідинони (лінезолід, представлений на фармацевтичному ринку України препаратом Лінезолідин, розчин для інфузій, 2 мг/мл по 300 мл у флаконі, виробництва АТ «Галичфарм» та Лінезолідин, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 600 мг, по 10 таблеток у блістері, виробництва АТ «Київмедпрепарат» (фармацевтична корпорація «Артеріум»)) або ліпопептиди (даптоміцин) в/в. У разі неефективності розглянути призначення гліцилциклінів (тайгециклін), фторхінолонів в/в.

Хвороби кісток і/або суглобів: глікопептиди (ванкоміцин або тейкопланін).

Альтернатива: даптоміцин або лінезолід (як варіант, препарат Лінезолідин).

Неускладнена бактеріємія: ванкоміцин.

Альтернатива: лінезолід (Лінезолідин).

Некротизуюча пневмонія: ванкоміцин або лінезолід (Лінезолідин); додатково: кліндаміцин або рифампіцин в/в.
Нозокоміальна пневмонія (включно з вентилятор-асоційованою пневмонією): ванкоміцин або лінезолід в/в (Лінезолідин).

Протипоказано: введення даптоміцину в пацієнтів даної категорії через його можливу інактивацію сурфактантом легень.

Режим введення карбапенемів

Тривалі інфузії цефепіму 2000 мг кожні 8 год, меропенему (Мепенам) 1000 мг кожні 8 год і меропенему 2000 мг кожні 8 год продемонстрували ймовірність досягнення ерадикації збудника у 93, 92 і 100% випадків відповідно. Тому тривала або безперервна інфузія меропенему (Мепенам) забезпечує швидше та ефективніше лікування, ніж періодичний режим дозування. Тривала інфузія меропенему також підтверджує більш швидку ерадикацію збудника порівняно з періодичною (Zhao et al., 2017).

Мепенам широко застосовується в клінічній практиці. Препарат чинить бактерицидну дію шляхом інгібування синтезу стінок бактеріальних клітин у грампозитивних і грамнегативних бактерій. Мепенам має добру проникність у біологічні рідини й тканини організму, включаючи легені, бронхіальний секрет, жовч, спинномозкову рідину, шкіру, фасції, м’язи та перитонеальні ексудати.

Лінезолід (Лінезолідин) використовується в дозуванні 600 мг в/в кожні 12 год або в таблетованій формі, якщо пацієнт здатний приймати ліки перорально. При порівнянні застосування лінезоліду та ванкоміцину доведено, що перший більш ефективний у лікуванні інфекцій м’яких тканин і пневмоній, викликаних MRSA, більш ефективний при лікуванні госпітальних інфекцій, спричинених MRSA (Kingsley J. et al., 2016). При використанні лінезоліду (Лінезолідин) відзначається достовірно менший ризик розвитку гострого ураження нирок. Лінезолід демонструє меншу летальність у пацієнтів із госпітальною пневмонією (Ma A. et al. J Intensive Med., 2022). При ерадикації ванкоміцин-резистентного ентерококу лінезолід (Лінезолідин) єдиний з антибіотиків виявляє вищу ефективність, ніж даптоміцин (Rosa R.G. et al., 2014).

Отже, резистентна інфекція є серйозним викликом і важко піддається лікуванню. Терапевтичну опцію слід обирати залежно від результатів мікробіологічного дослідження та «паспорта» відділення. Меропенем (наприклад, Мепенам) і лінезолід (наприклад, Лінезолідин) можна використовувати як у комплексному лікуванні, так і в якості монотерапії інфекційних захворювань, спричинених резистентною грампозитивною та грамнегативною флорою.

Підготувала Катерина Пашинська

* Згідно бази даних Pharmxplorer, 2009-2024. Довідка ТОВ «Проксіма Рісерч Інтернешнл» № 430 від 21.03.2024 р., за підсумками 2023 року.

ⓘ

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 5 (62), 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 5 (62), 2024 р.