13 серпня, 2025
Переосмислення гемофілії: від традиційної класифікації до орієнтованого на фенотип кровоточивості підходу в клінічній практиці
Традиційно гемофілія розглядалася крізь призму рівня факторів згортання крові, проте сучасні дослідження кардинально змінюють наше розуміння цього захворювання. В межах IV науково-практичної конференції за міжнародної участі «Діагностика і лікування гематологічних захворювань» провідні українські та міжнародні експерти презентували сучасні підходи, які ставлять у центр уваги не лише лабораторні показники, а й клінічний фенотип кровоточивості пацієнта.
Керівник хірургічної групи для пацієнтів із гемофілією ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» (м. Львів) Андрій Степанович Кались у доповіді про сучасні підходи до діагностики і лікування нетяжких форм гемофілії акцентував на необхідності перегляду традиційних класифікаційних критеріїв і впровадженні в клінічній практиці підходу, орієнтованого на фенотип кровоточивості.
Пацієнти з нетяжкими формами гемофілії часто випадають з поля зору клініцистів через нечисленні звернення і низький рівень госпіталізації. Тому у цієї категорії хворих недооцінений ризик розвитку гемофілічної артропатії.
Традиційна класифікація гемофілії, якій понад 70 років, вже не відповідає сучасним клінічним реаліям. Група експертів Міжнародного товариства фахівців із тромбозу і гемостазу (International Society on Thrombosis and Hemostasis) у 2023 р. запропонувала кардинальний перегляд підходів до класифікації гемофілії [1]. Ця перекласифікація передбачає включення визначення результатів і фенотипу як нових мішеней.
Колишня класифікація базувалася виключно на поділі на тяжку/середню/легку форми гемофілії, моніторинг обмежувався спостереженням за кровотечами, а лікування проводилося переважно реактивно – за фактом кровотечі або на вимогу. Нинішня формальна класифікація не змінилася, однак клінічна практика значно еволюціонувала. Впроваджено систематичний підрахунок річної кількості кровотеч, зокрема суглобових, та широко застосоване профілактичне лікування. За новою класифікацією, тяжкість гемофілії визначатиметься за клінічним фенотипом кровоточивості. Симптоматика розглядатиметься через призму якості життя пацієнта, а сучасні профілактичні методи лікування створюють реальні перспективи для пацієнтів із гемофілією наблизитися за якістю життя до загальної популяції.
На якість життя хворих на гемофілію впливають п’ять ключових факторів: тип захворювання (гемофілія А чи В, причому досі тривають дискусії щодо відносної тяжкості), фенотип кровоточивості, вік та рівень активності пацієнта, наявність суглобових уражень і розвиток інгібіторів. Саме ці критерії потребують детального сучасного аналізу.
Результати масштабного дослідження групи DYNAMO у 15 країнах (2018-2021) включали 304 пацієнтів віком 12-55 років із рівнем фактора 2-35% (середній – 12%). Згідно з ними, 51% пацієнтів мав суглобові кровотечі, більшість (n = 286) отримували лікування за вимогою. Повна відсутність спонтанних кровотеч досягалася лише при рівні фактора > 25%. Зафіксовано 1523 кровотечі у 235 із 304 пацієнтів [2].
Інше масштабне, 11-річне дослідження 4771 пацієнта (3000 – із гемофілією А, 1500 – з В) при середньому рівні фактора 9,4% показало максимальну частоту кровотеч у чоловіків 25-44 років. При цільовому рівні 15% частота кровотеч становила 1,4-0,7 на рік, проте їхня повна відсутність не була гарантована. При гемофілії А спостерігалося до десяти кровотеч на рік, при В – до шести [3].
Нідерландське дослідження DYNAMO (50 пацієнтів, медіана віку – 43 роки, рівень фактора – 10%) із МРТ-діагностикою виявило найбільші зміни в гомілковостопних суглобах при формально нульовій частоті скарг на кровотечі [4]. Його ключовою особливістю стало виявлення найбільш виражених патологічних змін саме в гомілковостопних суглобах, що кардинально суперечить традиційним уявленням про переважне ураження колінних суглобів при гемофілії. МРТ-дослідження продемонструвало максимальні зміни у вигляді ерозії хряща, деформації суглобових поверхонь, хронічних синовітів та відкладення гемосидерину саме в гомілковостопних суглобах.
Це явище пояснюється порушенням біомеханіки рухів і розладами ходи, що призводить до підвищеного навантаження на гомілковостопні суглоби, які традиційно рідко обстежують в клінічній практиці. Дослідження показало збереження кровотеч у віковому діапазоні від 24 до 52 років та їхню залежність від рівня дефіцитного фактора. Кровотечі спостерігалися до рівня 25% дефіцитного фактора в крові, і лише після досягнення цього показника фіксувалося різке зменшення їхньої частоти [4].
Парадоксальність ситуації полягає в тому, що при медіанній частоті суглобових кровотеч, яка формально дорівнювала нулю, та відсутності будь-яких скарг у пацієнтів детальне обстеження виявило безсимптомні кровотечі у 14% хворих. Це означає, що практично кожен шостий-сьомий пацієнт мав приховані суглобові кровотечі, але не усвідомлював цього і не звертався по медичну допомогу [4].
Міжнародна робоча група Європейського консорціуму з лікування гемофілії (European Haemophilia Consortium) провела метаналіз 26 статей із даними 1200 пацієнтів з нетяжкими формами гемофілії, фокусуючись на клінічно значущих наслідках кровотеч. Ключовий результат: 20% кровотеч супроводжувалися критеріями тяжкого фенотипу, що означає потребу в профілактичному лікуванні кожного п’ятого пацієнта незалежно від рівня фактора. Дослідження спростувало уявлення про розвиток інгібіторів виключно при тяжких формах – вони виникають при всіх ступенях тяжкості, частіше при гемофілії А. Ускладнення переважають при гемофілії В і суглобових кровотечах [5].
Отже, сучасні дослідження потребують кардинального перегляду клінічного підходу до пацієнтів з нетяжкими формами гемофілії. Необхідно переосмислити стратегію формування лікувальних програм з обов'язковим включенням в діагностичну формулу фенотипу кровоточивості поряд із традиційним ступенем тяжкості захворювання. Пацієнтам із рецидивними кровотечами при легкій формі гемофілії слід призначати профілактичне лікування незалежно від рівня дефіцитного фактора. При виявленні гемофілічної артропатії або ускладнень з боку опорно-рухового апарату показана своєчасна ортопедична корекція. Такий комплексний підхід дасть змогу запобігти розвиткові ускладнень, що призводять до інвалідизації, і суттєво покращити якість життя цієї категорії пацієнтів.
Тему менеджменту пацієнтів із гемофілією продовжила Олександра Василівна Стасишин, доктор медичних наук, заступник директора з наукової роботи ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» (м. Львів), презентувавши доповідь «Клінічний досвід, безпечність та профілактичне лікування шунтовими препаратами».
Розвиток інгібіторів до факторів згортання крові залишається однією з найбільш складних проблем у лікуванні гемофілії. Ця патологічна імунна відповідь не лише ускладнює терапію, але й значно впливає на якість життя пацієнтів та економічний складник системи охорони здоров’я. Інгібітори можуть виникати і у пацієнтів з тяжкими формами захворювання, і при помірних та легких формах, причому їхня поява може відбуватися в будь-який період життя [6, 7].
Частота розвитку інгібіторів у популяції пацієнтів із гемофілією становить 25-30% при гемофілії А, з них 7-9% припадає на легкі форми захворювання [8-10]. Генетичні фактори відіграють первинну роль у схильності до утворення інгібіторів, проте модифікація зовнішніх факторів, пов’язаних з лікуванням та специфічністю препаратів, може впливати на ризик їхнього розвитку [11, 12].
Наявність інгібіторів суттєво погіршує прогноз пацієнтів із гемофілією. У хворих із тяжкими формами захворювання та інгібіторами спостерігається значно вища смертність і захворюваність порівняно з пацієнтами без інгібіторів. Обмежена ефективність стандартної замісної терапії стає причиною неповного лікування гемартрозів, що значно частіше призводить до інвалідизації пацієнтів [13, 14].
Основними клінічними проблемами є зростання кількості неконтрольованих кровотеч, прогресування артропатії, а також неузгодженість відповіді на шунтові препарати не лище у різних пацієнтів, а і в одного пацієнта в різні періоди часу [15, 16]. Це ускладнює прогнозування ефективності терапії та потребує наявності в арсеналі декількох препаратів з різними механізмами дії.
Терапевтична стратегія за наявності інгібіторів залежить від титру антитіл. При слабореагуючому інгібіторі (титр менше 5 БО) рекомендоване застосування препаратів фактора VIII у підвищених дозах. При високореагуючому інгібіторі (титр більше 5 БО) необхідне використання шунтових препаратів [15, 17].
До основних шунтових препаратів належить рекомбінантний активований фактор VII і активований протромбіновий комплекс [18]. Ці препарати мають різні механізми дії та період напіввиведення, що дає змогу диференційовано підходити до вибору терапії залежно від клінічної ситуації [19].
Результати дослідження FENOC виявили значні індивідуальні відмінності у відповіді пацієнтів на різні шунтуючі препарати. Це спостереження було включено до офіційних рекомендацій WFH, де зазначено, що деякі пацієнти можуть краще реагувати на один препарат, ніж на інший, що свідчить про необхідність індивідуалізації терапії.
Ці результати обґрунтовують потребу в забезпеченні доступності обох шунтуючих препаратів у клінічній практиці для ведення пацієнтів із вродженою гемофілією А з інгібіторами. Такий підхід дає змогу здійснювати оперативне переключення між препаратами у разі недостатньої терапевтичної відповіді, забезпечуючи у такий спосіб оптимальний контроль кровотеч у кожного конкретного пацієнта [19].
Коли гемостаз залишається незадовільним при окремому використанні рекомбінантного активованого фактора VII або активованого протромбінового комплексу, застосовується схема послідовної терапії обхідними засобами. Цей підхід особливо актуальний при тяжких кровотечах, які не контролюються монотерапією, та під час складних хірургічних втручань у пацієнтів із високореагуючими інгібіторами. Протокол передбачає чергування препаратів із шестигодинними інтервалами для рекомбінантного активованого фактора VII у дозі 90 мкг/кг та три-чотиригодинними інтервалами для активованого протромбінового комплексу у дозі 50 Од/кг. Тривалість застосування кожного препарату обмежена шістьма годинами при звичайних кровотечах та трьома годинами під час хірургічних операцій. Комбінована терапія дає змогу використовувати синергічні ефекти різних механізмів дії препаратів і підтримувати стабільний гемостаз. Проте такий підхід може застосовуватися виключно в спеціалізованих центрах із досвідом ведення інгібіторних пацієнтів, оскільки потребує ретельного моніторингу ефективності та контролю ризику тромботичних ускладнень [15].
Впровадження еміцизумабу значно змінило підходи до профілактичного лікування пацієнтів з інгібіторами, проте клінічні дослідження демонструють обмеження цієї терапії. Незважаючи на профілактику еміцизумабом, до 40% пацієнтів мають кровотечі, які потребують додаткового лікування, а 33% – необхідного хірургічного втручання. Більшість кровотеч локалізуються в суглобах, що призводить до артропатії та ускладнень. Також спостерігаються тяжкі м’язові кровотечі.
Дослідження комбінації еміцизумабу з активованим протромбіновим комплексом показали, що безпека залежить від дози і тривалості лікування. При дозі до 100 Од/кг протягом першої доби кровотечі не виникали у 76% пацієнтів [20]. Тромботичні ускладнення спостерігалися лише у чотирьох випадках при перевищенні дози або лікуванні понад 24-48 годин, причому двоє із трьох пацієнтів одночасно отримували активований фактор VII.
Для пацієнтів, які отримують профілактику еміцизумабом та готуються до серйозних операцій або інвазивних процедур, рекомендовано застосовувати фактор VIII при слабореагуючих інгібіторах та надавати перевагу фактору VIII при сильнореагуючих інгібіторах через ризик тромботичної мікроангіопатії [15].
Як показали клінічні дослідження хірургічних втручань, при малих операціях переважно застосовували рекомбінантний активований фактор VII (медіана – дві дози), при великих операціях – 20 доз. У трьох випадках застосовувано активований протромбіновий комплекс окремо при великих операціях, не перевищуючи максимально рекомендованої дози 100 Од/кг протягом 24 годин. Усі операції були успішними, без ускладнень [21].
Клінічні дослідження ефективності активованого протромбінового комплексу як профілактичного засобу обмежені. У дослідженні Antunes S.V. та співавт. (2014) було відібрано 52 пацієнтів із гемофілією А та В (діти і дорослі) із критерієм відбору річного рейтингу кровотеч більше 12 епізодів. Із них 36 пацієнтів було рандомізовано: 19 – до групи лікування за вимогою, 17 – до групи профілактики. Дослідження завершили 33 пацієнти [22]. Профілактична доза становила 85 Од/кг через день. Лікування кровотеч проводилося залежно від їхньої інтенсивності та локалізації. Дослідження тривало рік. Результати засвідчили значне зменшення річного рейтингу як спонтанних, так і всіх кровотеч у пацієнтів на профілактичному лікуванні порівняно з режимом за вимогою. Профілактика попереджала формування нових суглобів-мішеней. Тромбоемболічні події не спостерігалися, а оцінювання маркерів тромбогенності не виявило закономірностей у різні періоди лікування [22].
Отже, незважаючи на появу нових нефакторних препаратів для лікування хворих з інгібіторною формою гемофілії, залишаються принципові виклики. Для пацієнтів з гемофілією А та інгібіторами, які перебувають на профілактиці еміцизумабом та досі мають кровотечі, ключовим є диференційований підхід до вибору терапії залежно від типу інгібітора. При слабореагуючих інгібіторах рекомендоване застосування фактора VIII, тоді як при сильнореагуючих показані шунтові препарати. Кожен препарат має різні складні механізми дії та фармакокінетику, тому для оптимального лікування необхідно мати в арсеналі декілька терапевтичних засобів, які нормалізують генерування тромбіну.
Список літератури – у редакції
Підготувала Олена Речмедіна
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 3 (96) 2025 р.
