21 листопада, 2025
Гостра мієлоїдна лейкемія: новини ЕНА 2025 та можливості таргетної терапії
12-13 вересня відбулася Всеукраїнська науково-практична конференція за міжнародної участі «Гематологічні дебати: за межами стереотипів». Захід об’єднав провідних фахівців гематологічного профілю для обговорення актуальних питань діагностики і лікування гематологічних захворювань у сучасній клінічній практиці.
Сергій Вікторович Клименко, доктор медичних наук, професор, керівник Центру гематології та трансплантації кісткового мозку клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами, представив доповідь «Новини ЕНА 2025. Чому потрібно починати з таргетної терапії в лікуванні гострої мієлоїдної лейкемії», де висвітлив ключові досягнення і рекомендації Європейської асоціації гематологів (ЕНА), зокрема питання оптимізації термінів початку терапії при гострій мієлоїдній лейкемії (ГМЛ).
У сучасній онкогематології питання своєчасності початку лікування ГМЛ традиційно розглядалося крізь призму максимальної терміновості. Протягом багатьох років у професійному середовищі панувала думка, що від моменту встановлення діагнозу до початку специфічної терапії має минути не більше 72 годин (Rolling S., 2024). Цей підхід базувався на уявленні про агресивність захворювання і необхідність негайного контролю пухлинної маси. Однак через розвиток діагностичних можливостей та появу таргетних препаратів варто переосмислити цю парадигму, особливо в контексті того, що комплексна молекулярно-генетична діагностика потребує часу, а її результати можуть кардинально змінити терапевтичну стратегію.
В Україні поступово постає система комплексної діагностики гематологічних захворювань, яка передбачає співпрацю з міжнародними лабораторіями і створення власних сучасних діагностичних центрів. Однак навіть за наявності таких структур лікарі постійно стикаються з дилемою, чи починати стандартне лікування негайно, чи дочекатися результатів складної діагностики, яка може тривати від кількох днів до двох тижнів. Це питання стає вкрай гострим, коли пацієнт надходить у середині тижня, а з огляду на чергу проведення досліджень у спеціалізованій лабораторії результати можна отримати лише через значний проміжок часу. Саме у такі моменти клініцист має вирішити, чи варто застосувати універсальний підхід за схемою «7 + 3», чи є сенс почекати для можливості призначення таргетної терапії.
Дані, представлені на конгресі EHA 2025, стали підґрунтям для переосмислення сучасних підходів до початку терапії гострих лейкемій. Було проведено аналіз результатів лікування пацієнтів, яким була запланована інтенсивна хімієтерапія, із розподілом на чотири когорти залежно від часу старту лікування: через 5, 6-10, 11-15 днів та понад 15 днів від моменту встановлення діагнозу. Результати виявилися неочікуваними: дворічна загальна виживаність не продемонструвала статистично значущих відмінностей між групами. Ці дані свідчать, що для клінічно стабільних пацієнтів надзвичайно швидкий початок терапії не завжди є критичною умовою ефективності лікування (Rolling S., 2024).
Подібні результати отримано і серед пацієнтів, непридатних до інтенсивної хімієтерапії. У цій когорті також не виявлено суттєвої різниці у відповідях на лікування залежно від часу його ініціації. Отже, нові дані ставлять під сумнів традиційне уявлення про необхідність невідкладного початку терапії для всіх пацієнтів. З урахуванням сучасних можливостей молекулярної діагностики та генетичного профілювання пухлин стає очевидно, що коротка затримка початку лікування може бути виправданою, якщо вона дає змогу отримати результати мутаційного аналізу і обрати найбільш раціональну, таргетну або персоналізовану терапію. Тож підхід у лікуванні зміщується від принципу «лікувати негайно» до підходу «лікувати обґрунтовано» — на основі точних біомаркерів, що відкриває шлях до підвищення ефективності терапії та зниження токсичності лікування (Boden D., 2024).
На основі накопичених доказів експерти Європейської мережі з вивчення лейкозів (European LeukemiaNet, ELN) сформулювали рекомендацію, згідно з якою пацієнти з клінічно стабільною ГМЛ можуть чекати до трьох тижнів від моменту діагностування до початку специфічного лікування (Venditti A., 2025). Ця рекомендація надає реальну можливість для проведення комплексної молекулярно-генетичної діагностики з метою вибору оптимального терапевтичного підходу. Водночас слід розуміти, що різні молекулярні маркери мають різне клінічне значення і, відповідно, різні вимоги до термінів їхнього визначення. Цитогенетичне дослідження рекомендовано проводити протягом п’яти-семи днів, мутації FLT3 та IDH потребують виявлення протягом трьох-п’яти днів, як і мутації NPM1. Особливу увагу слід приділити швидкому виявленню транслокації PML-RARA за підозри на гострий промієлоцитарний лейкоз, оскільки у таких випадках терапія третиноїном має розпочинатися негайно, навіть за наявності лише клінічно обґрунтованої підозри, ще до отримання молекулярного підтвердження (Dohner H., 2022; Heuser M., 2020).
Варто зазначити, що деякі генетичні аномалії, такі як молекулярно-генетичні маркери мієлодиспластичного синдрому, можуть бути визначені пізніше без суттєвого впливу на загальний результат лікування, особливо якщо немає супутньої цитопенії. Аналогічна ситуація стосується частини параметрів стратифікації групи ризику, якщо не заплановано негайного призначення таргетної терапії. У таких випадках молекулярну характеристику можна провести після досягнення ремісії, коли буде визначатися необхідність і доцільність алогенної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (Dohner H., 2022; Dohner H., 2024).
Важливим є той факт, що на сьогодні існує необхідність диференційованого підходу до стратифікації ризику залежно від того, чи є пацієнт придатним до інтенсивної хімієтерапії. Це означає, що різні генетичні параметри можуть мати різну вагу в ухваленні терапевтичних рішень для різних категорій пацієнтів. Проте ключове питання полягає в тому, чи варте очікування результатів молекулярно-генетичного дослідження тих потенційних переваг, які можна отримати від таргетної терапії. Відповідь на це питання є однозначно позитивною, оскільки включення таргетних препаратів у терапевтичну схему може суттєво покращити результати лікування.
Особливої уваги заслуговує група пацієнтів із мутаціями у генах IDH, зокрема у контексті застосування івосиденібу*. Для пацієнтів, непридатних до інтенсивної хімієтерапії, ця таргетна опція демонструє вражаючі результати. Дослідження показало суттєво вищі показники досягнення повної ремісії при комбінації івосиденібу з азацитидином порівняно з монотерапією азацитидином. Це не стало несподіваним відкриттям, адже принцип таргетної дії передбачає більшу ефективність. Однак справжнє значення цього підходу розкривається під час аналізу довгострокових результатів (Montesinos P., 2022).
Дані тривалих спостережень, представлені на конгресі Європейської гематологічної асоціації у 2025 р., демонструють надзвичайно значущу різницю у виживаності без події. Комбінація івосиденібу з азацитидином показала покращення цього показника на 61% порівняно з монотерапією азацитидином. Ще більш вражаючими є дані щодо загальної виживаності: медіана становила 29 місяців при комбінованій терапії проти майже восьми місяців при використанні лише азацитидину. Це означає покращення загальної виживаності на 58%, що є клінічно надзвичайно значущим результатом для когорти пацієнтів, які не можуть отримувати інтенсивну хімієтерапію (рис. 1; Montesinos P., 2022). Водночас препарат демонструє прийнятний профіль переносимості, що є важливим фактором для цієї категорії пацієнтів, які часто мають супутню патологію і знижені резервні можливості організму.
Рис. 1. Дані довгострокового спостереження, що підтвердили клінічно і статистично значущу перевагу комбінації івосиденіб + азацитидин (De Botton et al., 2023; Montesinos P. et al., 2022)
1Вихідний рівень визначали як останню оцінку перед початком застосування досліджуваного препарату.
21-стороннє р-значення.
Отже, сучасні дані дають змогу переглянути традиційний підхід до термінів початку терапії при ГМЛ. Для клінічно стабільних пацієнтів очікування результатів комплексної молекулярно-генетичної діагностики протягом до трьох тижнів є виправданим і може суттєво покращити результати лікування завдяки можливості призначення таргетної терапії. Особливо це стосується пацієнтів із мутаціями IDH, для яких застосування івосиденібу демонструє покращення виживаності порівняно зі стандартними підходами. Це свідчить про необхідність розвитку системи швидкої та комплексної молекулярної діагностики як невіддільного складника сучасної онкогематологічної допомоги.
Михайло Васильович Адиров, завідувач відділення гематології, медичний директор Одеського регіонального клінічного протипухлинного центру, презентував доповідь «Лікування ГМЛ в умовах сучасних можливостей», присвячену оптимізації терапевтичних підходів при ГМЛ з урахуванням новітніх таргетних препаратів і молекулярно-генетичної діагностики.
Питання оптимального вибору стратегії лікування ГМЛ залишається предметом активних дискусій в онкогематологічній спільноті. Особливої актуальності набуває проблема вибору між традиційною інтенсивною хімієтерапією і таргетними підходами, передусім в контексті швидкого розвитку молекулярної діагностики та появи нових терапевтичних можливостей. Ключовим залишається питання, чи варто завжди поспішати з початком лікування одразу після встановлення діагнозу ГМЛ, за винятком гострої промієлоцитарної лейкемії, чи доцільніше дочекатися результатів молекулярно-генетичного дослідження для вибору оптимальної терапевтичної стратегії. Пошук балансу між ефективністю лікування та його безпекою для пацієнта стає дедалі важливішим завданням, особливо в умовах обмежених ресурсів і складної клінічної реальності.
Сучасна парадигма лікування ГМЛ дедалі більше зміщується від емпіричного вибору терапії до персоналізованих, молекулярно обґрунтованих стратегій. Хоча клінічна практика часто зосереджена на демонстрації переваг одних схем лікування над іншими, фундаментальним принципом сучасної онкогематології залишається готовність клініцистів до впровадження інноваційних підходів, навіть якщо вони ще не стали частиною загальноприйнятих стандартів.
Показовим прикладом є комбінація венетоклаксу з азацитидином, яка ще кілька років тому розглядалася як експериментальна терапевтична опція, а нині визнана стандартом лікування пацієнтів із ГМЛ, непридатних до інтенсивної хімієтерапії або рефрактерних до неї.
Водночас розвиток таргетних підходів надає нові можливості для оптимізації лікування окремих підгруп пацієнтів. Зокрема, особливу увагу привертають інгібітори IDH1, серед яких івосиденіб (Тібсово)* продемонстрував переконливу клінічну ефективність. Аналіз сучасних даних свідчить, що пацієнти з мутацією IDH1, які отримали івосиденіб у першій лінії терапії, мали суттєво вищу загальну виживаність, ніж ті, хто отримував препарат лише після неефективності комбінації венетоклаксу з азацитидином. Ці результати підкреслюють критичне значення ранньої ідентифікації мутацій IDH1 та своєчасного ухвалення рішення на користь таргетної терапії як потенційно більш ефективної першої лінії лікування.
Отже, в сучасній практиці ведення ГМЛ надзвичайно важливо забезпечити повну молекулярно-генетичну характеристику захворювання до початку терапії. Це дає змогу не лише підвищити ефективність лікування, але й реалізувати концепцію справжньої персоналізованої онкогематології, у якій стратегія лікування базується на генетичному профілі пацієнта, а не лише на його клінічному статусі.
З огляду на пріоритетність застосування різних терапевтичних підходів потрібно вирішити, починати лікування негайно чи дочекатися молекулярно-генетичних даних. Сучасні міжнародні рекомендації Національної онкологічної мережі США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) та ELN детально описують множинні опції лікування, а з 2017 р. кількість доступних таргетних препаратів значно зросла, розширивши терапевтичні можливості. Проте вітчизняна практика суттєво відрізняється від теоретичних стандартів. Пацієнти часто потрапляють до спеціалізованих відділень із затримкою у декілька місяців, що призводить до погіршення стану і неможливості проведення інтенсивної хімієтерапії не через агресивність захворювання, а через відсутність своєчасного доступу до лікування. Імуноцитологічні, цитогенетичні та молекулярно-генетичні дослідження часто фінансово має забезпечити пацієнт, незважаючи на формальні вимоги щодо безоплатності. У деяких закладах наявне обладнання для референс-лабораторій потребує створення організаційних умов, людських ресурсів і формування запиту до Національної служби здоров’я України щодо оплати діагностики. Як засвідчує досвід педіатричної спільноти, завдяки активній адвокації можна досягти позитивних змін. За умов незадовільного стаціонарного перебування і загальної соматичної занедбаності пацієнтів відсутність терапевтичних альтернатив стає критичною проблемою, позбавляючи багатьох із них можливості отримати необхідне лікування.
Через те що не всі пацієнти перебувають у задовільному стані для початку традиційної індукційної хімієтерапії при ГМЛ, постає питання про доцільність проведення молекулярно-генетичної діагностики перед ухваленням терапевтичного рішення. Парадоксально, але саме воєнний стан дав нагоду для вітчизняних пацієнтів отримати доступ до якісної генетичної діагностики через міжнародні програми підтримки. Якщо така можливість існує, її варто використовувати, щоб визначити, чи потрібна конкретному пацієнтові інтенсивна хімієтерапія з урахуванням усіх клінічних факторів. Критеріями для відмови від інтенсивної хімієтерапії на користь альтернативних підходів може бути похилий вік пацієнта, особливо понад 75 років, згідно з американськими рекомендаціями, хоча у вітчизняних реаліях цей віковий ценз можна знизити до 70 років, високий функціональний статус за шкалою ECOG, зокрема три або чотири бали, та наявність органної недостатності. За таких обставин бажаним є застосування таргетних препаратів, зокрема івосиденібу, при виявленні мутації в гені IDH1.
Наявність інформації про цю мутацію вкрай важлива для вибору стратегії лікування. Хоча існує багато інших генних мутацій, які впливають на патогенез ГМЛ, особливість мутації IDH полягає в можливості безпосереднього терапевтичного впливу на неї, причому цей вплив принципово відрізняється від традиційних таргетних препаратів (Dohner H., 2022; DiNardo C.D., 2016). Зазвичай таргетні препарати блокують певну мутацію, що призводить до припинення диференціювання або розмноження злоякісних клітин. Механізм дії івосиденібу принципово інший і базується на розумінні молекулярних наслідків мутації IDH1. Мутований статус гену IDH1 (mIDH1) у злоякісних клітинах призводить до накопичення великої кількості 2-гідроксиглутарату замість нормального метаболіту α-кетоглутарату. Це порушення метаболічних шляхів призводить до стану гіперметилювання ДНК, що фактично означає забруднення молекули ДНК численними метильними групами, внаслідок чого генетична інформація не може бути нормально зчитана.
Цей тип лейкемії з мутаціями в генах IDH характеризується блокуванням диференціювання мієлобластів саме через те, що 2-гідроксиглутарат викликає гіперметилювання ДНК і нормальна генетична інформація стає недоступною для клітинних механізмів. Клітини залишаються у стані бластів через блокування їхнього диференціювання (Al-Khallaf H., 2017; Mondesir J., 2016). Найважливіше, що це один із трьох типів лейкемій, подібний до ГМЛ, за яких можна розблокувати подальше диференціювання бластів. Саме цей механізм принципово відрізняє цей підхід від класичних методів лікування, навіть під час порівняння з популярною комбінацією венетоклаксу з азацитидином. При застосуванні івосиденібу пацієнти не проходять через стадію аплазії кровотворення, що є критично важливим для ослаблених пацієнтів. Замість знищення злоякісних клітин препарат індукує їхнє диференціювання, яке було заблоковане наявністю мутації та порушенням метаболічних шляхів.
Застосування таргетного інгібітора IDH1 івосиденібу (Тібсово) призводить до нормалізації метаболічного каскаду в клітині (Adeva J., 2021; DiNardo C.D., 2018). Ізоцитрат знову перетворюється на α-кетоглутарат, 2-гідроксиглутарат не утворюється, і відбувається деметилювання ДНК. Молекула ДНК знову може виконувати свої функції, передаючи генетичну інформацію для подальшого диференціювання клітин. Отже, парадигма лікування при застосуванні івосиденібу за наявності мутації IDH1 абсолютно відрізняється від класичних таргетних інгібіторів. Замість блокування певних сигнальних шляхів препарат розблоковує нормальні метаболічні процеси клітини, і бласти фактично диференціюються, а не гинуть через цитотоксичний вплив. Пацієнти не проходять через етапи аплазії кровотворення, що надзвичайно важливо з клінічного погляду.
Значна кількість пацієнтів, зважаючи на описані раніше проблеми системи охорони здоров’я і часту затримку початку спеціалізованого лікування, можуть не пережити періодів аплазії кровотворення, що неминуче супроводжують традиційну хімієтерапію. Навіть якщо пацієнти переживають ці періоди, вони потребують значних ресурсних затрат системи охорони здоров’я на лікування ускладнень, зокрема тривалої фебрильної нейтропенії. Механізм дії івосиденібу працює виключно за умови, що молекулярно-генетичним механізмом розвитку лейкемії була саме мутація в гені IDH1. За нормальних умов стовбурові клітини мають незаблоковані метаболічні шляхи і можуть диференціюватися у зрілі клітини. При mIDH1 відбувається епігенетичне перепрограмування через гіперметилювання ДНК, блокування диференціювання та неконтрольована проліферація, індукована іншими генетичними порушеннями. Лейкемічний клон набуває всіх класичних властивостей безконтрольної проліферації та блокування диференціювання. Вплив на mIDH1 дає змогу таргетно розблокувати диференціювання, і лікування пацієнта відбувається не через стан аплазії, а через диференціювання бластів із відновленням нормального гемопоезу фактично фізіологічним шляхом (Montesinos P., 2022; DiNardo C.D., 2018).
Однією з важливих схем лікування для таких пацієнтів є комбінація івосиденібу з азацитидином, оскільки івосиденіб розблоковує диференціювання, а азацитидин блокує неконтрольовану проліферацію злоякісного клону. Така комбінація призводить до покращення показників навіть п’ятирічної виживаності без рецидиву, яка збільшується вдвічі під час застосування цього лікування порівняно з монотерапією азацитидином. Загальна виживаність також суттєво покращується (NCCN, 2024; Marcucci G., 2010; Paschka P., 2010). Особливо демонстративними є дані щодо динаміки абсолютної кількості нейтрофілів під час лікування. Під час застосування монотерапії азацитидином пацієнт проходить через доволі тривалий стан нейтропенії з високим ризиком смерті від інфекційних ускладнень. На противагу цьому під час застосування івосиденібу спостерігається підвищення кількості нейтрофілів, що забезпечується саме диференціюванням власних клітин. Доведено, що ці нейтрофіли можуть виконувати всі свої імунні функції та захищати пацієнта від бактеріальних ускладнень (рис. 2; Dohner H., 2022; Montesinos P., 2022).
Рис. 2. Показники відновлення кількості нейтрофілів при застосуванні комбінації івосиденіб + азацитидин (Montesinos P. et al., 2022; Dohner H. et al., ASCO 2022)
1 Вихідний рівень визначали як останню оцінку перед початком застосування досліджуваного препарату.
Важливим аспектом застосування івосиденібу є необхідність контролю розвитку специфічного ускладнення — синдрому диференціювання, відомого за досвідом лікування гострої промієлоцитарної лейкемії. Це ускладнення є типовим для препаратів, що індукують диференціювання, і зазвичай ефективно коригується глюкокортикостероїдами.
Під час оцінювання ефективності івосиденібу не слід очікувати швидкої редукції кількості бластів, як при класичних схемах хімієтерапії або комбінації азацитидину з венетоклаксом. Зниження кількості бластів та їхній кліренс у периферичній крові й кістковому мозку відбувається поступово і може бути відстроченим, що є фізіологічним проявом механізму дії препарату, орієнтованого на диференціювання бластів, а не на прямий цитотоксичний ефект (Dоhner H., 2022; Montesinos P., 2022).
Основним потенційним ускладненням терапії є синдром диференціювання, симптоматика якого може нагадувати нейтропенічну лихоманку або септичний стан. Відсутність нейтропенії при лікуванні івосиденібом дає змогу відрізнити це ускладнення. Менеджмент включає тимчасове призупинення прийому препарату, призначення глюкокортикостероїдів із поступовою відміною та, за необхідності, застосування гідроксисечовини. Пауза у терапії зазвичай не перевищує п'яти днів і не призводить до розвитку рефрактерності, після чого лікування може бути безпечно поновлене.
Протягом перших місяців терапії можливі два-три епізоди синдрому диференціювання, що не є протипоказанням для продовження лікування, а, навпаки, свідчить про реалізацію механізму дії препарату та ефективність терапії.
Не варто очікувати швидкого кліренсу бластів уже після першого курсу лікування. Терапія івосиденібом проводиться безперервно, і наявність бластів у периферичній крові або кістковому мозку навіть після двох-трьох циклів лікування не слід розцінювати як неефективність препарату та підставу для пошуку альтернативних опцій. Це підтверджується результатами довгострокових спостережень, які демонструють, що пацієнти мають дуже тривалі медіани спостереження (Montesinos P., 2022). У деяких випадках медіана загальної виживаності взагалі не була досягнута. Це означає, що велика кількість пацієнтів далі лікується без розвитку рецидиву або смерті, продовжуючи приймати препарат.
Отже, івосиденіб (Тібсово)* є ефективною терапевтичною опцією для пацієнтів із ГМЛ, які непридатні до інтенсивної хімієтерапії. Його унікальний механізм дії, орієнтований на відновлення диференціювання лейкемічних клітин, а не на прямий цитотоксичний ефект, дає змогу зменшити тривалі періоди аплазії та ризик інфекційних ускладнень, що особливо важливо для пацієнтів похилого віку й ослаблених хворих із супутньою патологією. Клінічні дослідження підтверджують, що комбінація івосиденіб + азацитидин забезпечує покращення загальної виживаності та виживаності без рецидиву порівняно з монотерапією азацитидином, наголошуючи на значенні таргетного підходу та персоналізації терапії у пацієнтів із мутацією IDH1.
Підготувала Олена Речмедіна
Матеріал містить погляди та спостереження експертів щодо лікування ГМЛ, отримані завдяки досвіду клінічної практики.
На замовлення ТОВ «Серв’є Україна»
TSV-С1-2 (2025-2027, 2 years)-28
*В Україні оригінальний івосиденіб зареєстровано під торговою назвою Тібсово. Показання, протипоказання, спосіб застосування та дози, особливі групи пацієнтів, особливості застосування, побічні реакції тощо – повну інформацію дивіться в чинній інструкції для медичного застосування лікарського засобу ТІБСОВО Р/п № UA/20476/01/01, наказ МОЗ України від 28.05.2024 р. № 908.
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 5 (98) 2025 р.
