4 липня, 2026
Трансплантація печінки з приводу гострої печінкової недостатності у пацієнтів, які отримували НПЗП або парацетамол (ацетамінофен)
За результатами багатонаціонального дослідження SALT
Дослідження SALT (Study of Acute Liver Transplantation) було ініційоване Комітетом із лікарських засобів для людини Європейського агентства з лікарських засобів (EMA CHMP) у відповідь на регуляторне питання щодо безпеки нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) із боку печінки. НПЗП належать до найбільш широко застосовуваних лікарських засобів у світі, і питання їхньої безпеки не втрачає клінічної значущості — особливо з огляду на те, що значна частина пацієнтів приймають їх тривало, нерідко в комбінації з іншими потенційно гепатотоксичними агентами. Серед широко застосовуваних представників класу — німесулід, який посідає вагоме місце в клінічній практиці як ефективний протизапальний засіб. За результатами дослідження, яке охопило 52 центри трансплантації у семи країнах Європи та понад 227 мільйонів мешканців, частота гострої печінкової недостатності (ГПН), що потребувала трансплантації, для німесуліду становила 1,88 на мільйон терапевтичних років (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,81-3,70) — нижче, ніж для ібупрофену (2,28) і целекоксибу (2,16). Статистично значущої різниці між НПЗП не виявлено, що підтверджує сприятливий профіль печінкової безпеки німесуліду в реальній клінічній практиці.
Ключові слова: нестероїдні протизапальні препарати, гостра печінкова недостатність, трансплантація печінки, гепатотоксичність, безпека лікарських засобів, парацетамол, німесулід.
Медикаментозно-індуковане ураження печінки залишається однією з провідних причин вилучення лікарських засобів із ринку та припинення їх клінічної розробки [1-3]. НПЗП традиційно фігурують серед потенційних гепатотоксичних агентів, а побічні реакції з боку печінки описані для більшості представників цього класу [4, 5]. Водночас популяційні дослідження не встановили чіткої відмінності між окремими НПЗП щодо частоти гепатотоксичних реакцій, які не призводять до трансплантації [6, 7]. Особливу увагу регуляторних органів привернув німесулід: після надходження кластера спонтанних повідомлень про підозрювану гепатотоксичність EMA CHMP ініціював проведення спеціального епідеміологічного дослідження. Так, було розроблено і реалізовано перше великомасштабне багатонаціональне дослідження SALT, яке вивчало частоту ГПН, асоційованої з прийомом НПЗП, й охопило понад 227 млн осіб у семи країнах Європи.
Матеріали та методи
Дизайн дослідження SALT – мультицентрове багатонаціональне за типом «випадок – популяція» [8]. Для кожного пацієнта із ГПН, що потребувала трансплантації (acute liver failures leading to transplantation – ALFT), верифікували клінічну етіологію (вірусний або аутоімунний гепатит, токсичне ураження грибами, судинні причини тощо). Популяційну експозицію до НПЗП і парацетамолу оцінювали за даними Intercontinental Medical Services (IMS) щодо обсягів продажу препаратів. Результати виражали у вигляді числа випадків на мільйон років лікування (million treatment-years – MTY) та на мільярд визначених добових доз (defined daily dose – DDD), з точними 95% ДІ. Дані IMS коригували відповідно до частки участі центрів у загальній трансплантаційній активності в кожній країні. Статистичний аналіз виконано в пакеті SAS версії 9.1.
Результати
Центри та загальна когорта
До аналізу було включено 52 центри, за даними яких було ідентифіковано 9479 пацієнтів у листах очікування на трансплантацію. Із них 8838 (93,2%) реєструвалися з приводу хронічної печінкової недостатності, а 600 (6,3%) – із приводу ALFT. Медична документація була неповною або недоступною у 18 пацієнтів цієї групи. У 219 випадках (36,5%) ALFT мала чітко визначену клінічну причину: вірусний гепатит B (34,7%), аутоімунний гепатит (18,3%), інші вірусні інфекції (7,3%), отруєння грибами (6,0%), хвороба Вільсона (5,5%), артеріальний тромбоз або синдром Бадда – Кіарі (6,8%) та інші причини. Ці випадки не підлягали подальшому аналізу щодо медикаментозного анамнезу.
Серед 363 клінічно нез’ясованих випадків 187 пацієнтів, крім передозувань, мали документований контакт із щонайменше одним препаратом у 30-денному вікні: 40 – із НПЗП, 147 – з іншими медикаментами. Серед пацієнтів із ГПН, пов’язаною із НПЗП, дві третини становили жінки, середній вік – 43,9 року, 85% із яких зрештою отримали трансплантат (табл. 1).
|
Таблиця 1. Демографічні характеристики пацієнтів, зареєстрованих у листі очікування на трансплантацію печінки з приводу ГПН, із документованим прийомом препаратів протягом 30 днів до індексної дати (7 країн Європи, 2005-2007 рр.) |
||||
|
Характеристика пацієнтів |
≥1 НПЗП (n=40) |
Без НПЗП (n=147) |
Гостре передозування (n=114) |
Загалом (n=301) |
|
Чоловіки, n (%) |
11 (27,5) |
48 (32,7) |
44 (38,6) |
103 (34,2) |
|
Середній вік, роки (SD) |
43,9 (14,6) |
39,1 (12,5) |
33,6 (10,9) |
37,7 (12,7) |
|
Трансплантовано, n (%) |
34 (85,0) |
127 (86,4) |
83 (72,8) |
244 (81,1) |
|
Вплив НПЗП ≤30 днів до індексної дати, n (%) |
40 (100,0) |
0 (0,0) |
11 (9,6) |
51 (16,9) |
|
Вплив парацетамолу ≤30 днів до індексної дати, n (%) |
22 (55,0) |
59 (40,1) |
111 (97,4) |
192 (63,8) |
|
Примітка: SD – стандартне відхилення. |
||||
Характеристика пацієнтів з ALFT, пов’язаною із НПЗП і парацетамолом
Виявлено 40 випадків ALFT, що пов’язані з прийомом 43 НПЗП у 30-денному вікні до індексної дати. Один випадок стосувався виключно місцевого застосування диклофенаку. У 35 пацієнтів фіксували одночасний прийом інших препаратів, зокрема парацетамолу – у 22 випадках (55%). Серед 147 випадків, не пов’язаних із НПЗП і без ознак передозування, 59 (40,1%) осіб також мали документований прийом парацетамолу в терапевтичних дозах. Із 114 випадків передозувань 111 (97,4%) були спричинені парацетамолом.
За кількістю пацієнти, які застосовували НПЗП у 30-денному вікні, розподілилися таким чином: ібупрофен – 13, німесулід – 8, диклофенак – 6, кетопрофен – 3, напроксен – 2, целекоксиб – 2, кеторолак – 2, етодолак – 2. По одному пацієнту використовували індометацин та ніфлумінову кислоту. У трьох осіб конкретний НПЗП не був ідентифікований.
Частота подій
Сукупна частота ALFT для всіх НПЗП становила 1,59 на MTY (95% ДІ 1,14-2,17), що відповідає 4,37 випадку на мільярд DDD. Статистично значущих відмінностей між окремими НПЗП не виявлено (рисунок). Точкові оцінки для найбільш поширених препаратів – целекоксибу, диклофенаку, ібупрофену, кетопрофену, напроксену та німесуліду – не перевищили 10 випадків на MTY або на мільярд DDD, а верхня межа 95% ДІ залишалася нижче 5 на MTY (за винятком напроксену – 5,89 та целекоксибу – 7,79). Для Ірландії сукупна частота ALFT, пов’язаної з НПЗП, була майже вчетверо вищою, ніж у середньому по всіх країнах разом (табл. 2).
Рис. Частота випадків ГПН, що потребувала трансплантації, при застосуванні НПЗП або парацетамолу
|
Таблиця 2. Частота ГПН, що призвела до трансплантації, пов’язаної з прийомом будь-якого НПЗП у 30-денному вікні до індексної дати, у розрізі країн (7 країн Європи, 2005-2007 рр.)* |
|||||
|
Країна |
Кількість DDD (IMS) |
Кількість терапевтичних років |
Кількість випадків впливу |
Випадків на млрд DDD за 3 роки |
Частота на MTY (95% ДІ) |
|
Франція |
2 526 930 718 |
6 644 920 |
9 |
3,56 |
1,35 (0,62-2,57) |
|
Греція |
591 913 320 |
1 492 625 |
0 |
0 |
0,00 (0,00-2,47) |
|
Ірландія |
186 340 332 |
488 393 |
3 |
16,1 |
6,14 (1,27-17,96) |
|
Італія |
2 763 378 262 |
8 942 220 |
10 |
3,62 |
1,12 (0,54-2,06) |
|
Португалія |
532 195 161 |
1 382 853 |
0 |
0 |
0,00 (0,00-2,67) |
|
Нідерланди |
473 274 972 |
928 021 |
4 |
8,45 |
4,31 (1,17-11,03) |
|
Велика Британія |
2 081 819 276 |
5 212 248 |
14 |
6,72 |
2,69 (1,47-4,51) |
|
Загалом |
9 155 852 040 |
25 091 279 |
40 |
4,37 |
1,59 (1,14-2,17) |
|
* Дані скориговано відповідно до участі центрів. |
|||||
Показово, що частота ALFT для німесуліду склала 1,88 на MTY (95% ДІ 0,81-3,70) — нижче точкової оцінки для ібупрофену (2,28; 95% ДІ 1,21-3,90) і целекоксибу (2,16; 95% ДІ 0,26-7,79). Верхня межа 95% ДІ для німесуліду (3,70) є нижчою, ніж для ібупрофену (3,90), целекоксибу (7,79) і напроксену (5,89) (рисунок). Ці дані відповідають сприятливому профілю печінкової безпеки німесуліду порівняно з більшістю НПЗП, широко застосовуваних у клінічній практиці.
За цей самий період 192 пацієнти застосовували парацетамол у 30-денному вікні, 81 із яких – без ознак передозування. Частота ALFT для парацетамолу в терапевтичних дозах становила 3,31 на MTY (95% ДІ 2,63-4,11), а при включенні всіх випадків передозування – зростала до 7,84 на MTY (95% ДІ 6,77-9,04). Довірчі інтервали для парацетамолу не перетиналися з такими для всіх НПЗП у сукупності. Результати залишалися стабільними за варіювання часового вікна від 7 до 90 днів.
Серед препаратів, виявлених у 147 випадках ALFT без НПЗП, найчастіше зустрічався парацетамол (40,1%), потім – психолептики (АТС-клас N05; 15,6%) та антидепресанти (АТС-код N06A; 7,5%). Канабіс виявлено у 10 (6,8%) пацієнтів, рослинні препарати – у 7 (4,8%). Серед інших препаратів відзначалися рифампіцин та інші протитуберкульозні засоби, амоксицилін, омепразол.
За результатами дослідження SALT, яке охопило понад 227 млн європейців, показано: ГПН, що потребувала трансплантації на фоні прийому НПЗП, є рідкісною подією. Дані, отримані для німесуліду (1,88 на MTY), є нижчими порівняно з ібупрофеном (2,28) і кеторолаком (19,44), що відповідає сприятливому профілю печінкової безпеки цього препарату в реальній клінічній практиці. Між окремими препаратами класу – ібупрофеном, диклофенаком, німесулідом та іншими НПЗП – статистично значущих відмінностей за цим показником не виявлено. Частота ГПН із трансплантацією при прийомі парацетамолу в терапевтичних дозах склала 3,31 на мільйон терапевтичних років – більше, ніж при прийомі німесуліду, та вдвічі вище, ніж сукупно для всіх НПЗП. Цей результат спонукає до переосмислення усталених уявлень про порівняльну безпеку щодо функції печінки двох анальгетичних стратегій.
Реферативний огляд підготував Максим Голуб
За матеріалами: Gulmez S.E., Larrey D., Pageaux G.P. et al. Transplantation for Acute
Liver Failure in Patients Exposed to NSAIDs or Paracetamol (Acetaminophen).
The Multinational Case-Population SALT Study. Drug Saf. 2013;36(2):135-144.
doi: 10.1007/s40264-012-0013-7.
Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 2 (69), 2026 р.
