Головна Інфекційні хвороби Раціональне застосування пероральних β-лактамів як запобіжник поширення антибіотикорезистентних бактерій

4 січня, 2024

Раціональне застосування пероральних β-лактамів як запобіжник поширення антибіотикорезистентних бактерій

Автори:
Провідний науковий співробітник Національного інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф. Г. Яновського НАМН України (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ярослав Олександрович Дзюблик

Стаття у форматі PDF

У світі щороку (із 2020 року) 12-18 листопада проводиться Всесвітній тиждень обізнаності щодо антибіотиків (АБ). Головне завдання – ​розповідати про небезпеку самолікування АБ, а також пропагувати відповідальне ставлення до їх призначення. З кожним роком антимікробні препарати втрачають свою ефективність через неправильне їх застосування; бактерії видозмінюються через невиправданий прийом засобів і стають стійкішими до них. Лікувати бактеріальні хвороби стає
усе складніше.

17-18 листопада відбувся VIМіжнародний конгрес Antibiotic resistance STOP!, де медичні експерти в своїх доповідях пояснювали, чому не варто вірити в міфи про АБ, для чого потрібні стандарти медичної допомоги, що в них змінили COVID і війна, а також розповідали про небезпеку неконтрольованого використання АБ, самолікування ними, побічні ефекти, ефективне відновлення після курсу антибіотикотерапії (АБТ).

Доповідь провідного наукового співробітника Національного інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г.Яновського НАМН України (м. Київ), доктора медичних наук, професора Ярослава Олександровича Дзюблика була присвячена одному з підходів, який здатен запобігти поширенню антибіотикорезистентних бактерій,раціональному застосуванню пероральних β-лактамів.

У цьому огляді надано ключові положення його доповіді у форматі «запитаннявідповідь».


Наскільки актуальною наразі та загрозливою в перспективі є проблема антибіотикорезистентності (АБР)?

АБР крокує світом із загрозливою швидкістю. Про глобальний масштаб цієї проблеми свідчать такі цифри: щороку в результаті АБР‑інфекцій помирають 2300 пацієнтів у США, 2500у країнах Європи; 1 дитина гине кожні 9 хв унаслідок АБР‑бактерій в Індії; в Європі фіксується 40000 інфекцій/рік із найпоширенішими бактеріями із множинною АБР; 20000 інфекцій/рік із бактеріями, стійкими до одного чи декількох АБ, фіксуються в США.

Якщо нічого не робити якнайшвидше (не контролювати обіг АБ, не впроваджувати раціональне використання АБ не лише в медицині, а й у сільському господарстві, ветеринарії), вже в 2050 році від хвороб, спричинених бактеріями, стійкими до наявних АБ, кожні 3 секунди гинутиме 1 людина.

Якими є першочергові завдання клініциста з огляду на зазначену проблему?

Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) на сьогодні чітко окреслює напрями руху, за якими можна здійснювати контроль АБР. Зокрема, є ті, які мають запроваджувати безпосередньо клініцисти: застосування всіх постулатів раціональної АБТ, обґрунтовані призначення та відміна АБ, застосування септиків, антисептиків, використання профілактичних стратегійімунізації тощо. Важливою є роз’яснювальна робота з пацієнтами: пояснення правил прийому АБ, наслідків порушення рекомендацій, зокрема загрози виникнення АБР, а також інформування щодо профілактичних заходів (гігієни рук, вакцинації тощо). Саме рух у цьому напрямку може зробити вагомий внесок в обмеження розповсюдження АБР.

Наказом Міністерства охорони здоров’я України №1513 від 23.08.2023 року «Раціональне застосування антибактеріальних та антифунгальних препаратів з лікувальною та профілактичною метою» запроваджено стандарти раціональної АБТ насамперед для стаціонарної медичної допомоги, а також окреслено використання АБ в амбулаторних умовах, де зазначено про надзвичайно важливі моменти, як-от наявність посади клінічного фармацевта та його роль у призначенні антиінфекційних препаратів, обмеження емпіричної АБТ, необхідність отримання матеріалу для мікробіологічного дослідження до початку АБТ, стратифікація пацієнтів з інфекційною патологією з урахуванням факторів ризику АБР, упровадження груп АБ за системою AWaRe (Access. Watch. Reserveкласифікація антимікробних препаратів ВООЗ).

Якою є найчастіша причина призначення АБ серед інфекцій дихальних шляхів (ІДШ)?

Актуальною проблемою на сьогодні серед негоспітальних ІДШ залишається пневмонія. В 7% (≈45000 000 людей) населення планети щороку фіксується ця патологія. І це одна із провідних причин інфекційної смертності в усьому світі.

Серед бактеріальних збудників, здатних спричиняти пневмонію, переважна роль належить пневмококу (49,9%) та гемофільній паличці (15,3%), але також досить часто ця патологія зумовлюється грамнегативною флорою, в т.ч. проблемною (наприклад, клебсієлою). Їхня резистентність може поставити під загрозу проведення АБТ, тому надзвичайно важливо дотримуватися раціонального призначення АБ.

Якими є ключові принципи АБТ негоспітальних ІДШ?

Обсяг і структура терапії визначаються тяжкістю перебігу, наявністю коморбідної патології, попереднім прийомом АБ упродовж останніх 3 міс.

АБТ має призначатися пацієнтам обґрунтованоіз вагомою підозрою або встановленим діагнозом бактеріальної інфекції.

Системну АБТ необхідно використовувати залежно від тяжкості стану пацієнта: на амбулаторному етапі слід віддавати перевагу пероральним препаратам, у стаціонаріпарентеральному введенню АБ.

Якщо перебіг інфекції тяжкий, не варто зволікати із призначенням АБ: розпочинати АБТ упродовж 1 год за підозри на сепсис або в разі наявності критеріїв високого ризику.

Під час обрання АБ варто враховувати регіональні дані АБР.

Важливо зазначити, що системна АБТ при своєчасному призначенні та адекватному виборі АБ значно поліпшує прогноз.

Яке місце мають β-лактамні АБ у профілактиці АБР?

Пероральні β-лактамице препарати вибору для АБТ амбулаторних бактеріальних негоспітальних ІДШ. У фокусі сьогоднішньої доповідіпеніциліни та цефалоспорини, адже всі провідні світові клінічні настанови щодо лікування негоспітальної пневмонії, зокрема за легкого перебігу, саме ці групи препаратів виводять на перший план. Їхніми представниками є амоксицилін, амоксицилін/клавуланат, цефдінір (цефалоспорин ІІІ генерації для перорального прийому).

Згідно з класифікацією AWaRe, амоксицилін та амоксицилін/клавуланат належать до групи доступу А, а цефдінірдо групи спостереження В.

Для стартової АБТ негоспітальної пневмонії з легким перебігом рекомендований такий підхід при виборі АБ:

  • для пацієнтів без супутньої патології за відсутності лікування АБ протягом останніх 3 міс препаратом вибору є амоксицилін;
  • у хворих із супутньою патологією та/або в разі наявності лікування АБ протягом останніх 3 міс препарат виборуамоксицилін/клавуланат. Як альтернативний препарат у цій групі також може бути застосований цефдінір з огляду на високий ризик продукції β-лактамаз збудниками, що викликали захворювання.

Які доступні та якісні представники β-лактамів є на ринку України? Які їхні основні характеристики та переваги?

Серед доступних і якісних генеричних представників β-лактамів, які наразі присутні на вітчизняному ринку, можна відмітити АМОКСИЛ (амоксицилін), АМОКСИЛ-К, 3-ДІНІР (цефдінір) від корпорації «Артеріум», що на сьогодні є лідером* роздрібного ринку антибактеріальних препаратів у нашій країні. Україна дотримується світових трендів, адже >70% АБ, які використовуються в нашій державі,генеричні препарати. Це дозволяє мінімізувати витрати в системі охорони здоров’я, зберегти високу ефективність лікування.

Амоксицилін (АМОКСИЛ, таблетки по 250 мг, 500 мг)бактерицидний АБ широкого спектра дії, який добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті (ШКТ), має біодоступність 85-90%. Це забезпечує високі концентрації препарату в плазмі та вогнищі ураження, що сприяє досягненню основного фармакодинамічного ефекту. Препарат проходить через плацентарний бар’єр, виділяється в грудне молоко. Період напіввиведення складає 1-1,5 год. Звичайна рекомендована доза амоксициліну в Україні1500 мг/добу в дорослій практиці.

Амоксицилін/клавуланат (препарат АМОКСИЛ-К, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 625 мг, 1000 мг)захищений пеніцилін. Клавуланова кислота зв’язує бактеріальні β-лактамази та в такий спосіб захищає β-лактамне кільце амоксициліну від руйнування. У проведених дослідженнях біоеквівалентності генеричного лікарського засобу АМОКСИЛ-К було продемонстровано його біоеквівалентність оригінальному препарату (АртишБ.І. і співавт., 2017).

Які рекомендовані дози амоксициліну та амоксициліну/клавуланату?

В педіатричній практиці АМОКСИЛ рекомендований дітям з масою тіла <40 кг у дозі 40-90 мг/кг/добу щоденно за 3 прийоми або від 25 мг до 45 мг/кг/добу за 2 прийоми. Максимальна добова доза для дітей становить 100 мг/кг. Для дорослих та дітей масою тіла >40 кг добова доза складає 1500 мг (у 3 прийоми).

В дорослій практиці (діти масою тіла ≥40 кг) АМОКСИЛ-К зазвичай використовується в дозі 625 мг (500 + 125 мг) 3 р/добу чи 1000 мг (875 + 125 мг) 2 р/добу. Для дітей із масою тіла від 25 до 40 кг добова доза складається з розрахунку 25 мг/3,6 мг/кг45 мг/6,4 мг/кг/добу (в 2 прийоми).

Цефдінірвідносно нова для України молекула серед представників цефалоспоринів ІІІ генерації. В чому полягає особливість цефдініру?

На прикладі 3-ДІНІРУ, капсули по 300 мг, порошок для оральної суспензії 250 мг / 5 мл, який нещодавно з’явився в Україні, можна сказати, що унікальна структура молекули цефдініру забезпечує його стійкість до >13 β-лактамаз, які продукуються грамнегативними збудниками (GuayD.R., 2002). Варто зазначити, що більшість інших представників цефалоспоринів ІІІ-ІV генерації не є стійкими до β-лактамаз розширеного спектра (Paterson, Bonomo, 2005; EFSA, 2011).

Цефдінір містить вінілову та амінотіазольну групи. Перша полегшує усмоктування в ШКТ без етерифікації, тому біодоступність не залежить від прийому їжі (Sader H., 1992; Garcia-Rodriguez J.A. et al., 1995); другапідвищує афінність до пеніцилін-зв’язувальних білків, посилює протимікробну активність (Romano A. et al., 2015; ZasowskiE.J. et al., 2015).

Цефдінір активний проти грампозитивних (S. aureus, S. pneumoniae) та грамнегативних (H. influenzae, H. parainfluenzae, M. catarrhalis) збудників (включно зі штамами, які продукують β-лактамази). У разі перорального прийому препарат створює високі терапевтичні концентрації у тканинах дихальних шляхів (мигдалики, носові пазухи, слизова бронхів, легень), забезпечує найкращий рівень МПК до основних збудників.

Які рекомендовані дози цефдініру?

Цефдінір схвалено Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (Food and Drug Administration, FDA), а також зареєстровано в Україні для лікування інфекційних захворювань дихальних шляхів, шкіри, м’яких тканин. У пульмонологічній практиці для дорослих цефдінір рекомендований у дозі 300 мг кожні 12 год; тривалість лікування становить 10 діб. Для терапії хронічного бронхіту, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) можна використовувати одноразовий прийом на добу дози 600 мг протягом 10 діб. Важливим для цефдініру (3-ДІНІРУ) є також те, що вживання їжі не впливає на його ефективність.

Які переваги цефдініру за інфекцій нижніх дихальних шляхів?

3-ДІНІР може бути застосований як альтернатива ­препаратам першої лінії, у т.ч. при загостренні ХОЗЛ, негоспітальній пнев­монії, особливо за інфекцій, зумовлених H. influenzae і M. catarrhalis.

Оскільки молекула цефдініру характеризується низькою гепатотоксичністю, він може застосовуватися в пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки, а структурна відмінність від амоксициліну дозволяє рекомендувати цефдінір за алергії на пеніциліни.

Важливим є підтвердження ефективності цефдініру (3-ДІНІРУ) як перорального компонента ступінчастої терапії (Lojanapiwat B. et al., 2019). А для педіатричного сегмента, де важливим критерієм є смакова приваб­ливість препарату, 3-ДІНІР у формі пер­оральної суспензії має найкращий показник (SaderH.S., JonesR.N., 2007).

Яка роль правильного призначення β-лактамів у запобіганні АБР?

Ризик розвитку АБР (як і ефективність терапії) залежить від правильної дози препаратів. Звичайні дози β-лактамних АБ розраховані на лікування інфекцій, спричинених чутливою флорою. При потенційній резистентності мікроорганізму дози можна збільшувати з огляду на рекомендації міжнародних настанов. Загалом вибір дози залежить від очікуваних патогенів, а також їхньої чутливості до АБ, тяжкості захворювання, локалізації інфекції, віку, маси тіла, функції нирок хворого.

Помилки у виборі оптимальної дози АБ можуть полягати як у недостатній, так і в надмірній дозі призначеного препарату, а також у неправильному обранні ­інтервалів між введеннями. Якщо доза АБ не створює в крові та тканинах дихальних шляхів МПК, необхідної для пригнічення основних збудників інфекції, це не лише стає однією із причин неефективності терапії, а й створює реальні передумови для формування резистентності мікроорганізмів.

Неправильний вибір інтервалів між введеннями АБ може бути зумовлений складнощами прийому препаратів в амбулаторних умовах, негативним настроєм хворих та, на жаль, необізнаністю лікаря щодо деяких фармакодинамічних і фармакокінетичних особливостей препаратів, які мають визначати режим їхнього дозування. Варто виявляти ці ризики, а також докладати зусиль для їхнього усунення.

Наостанок спікер підкреслив, що пер­оральні β-лактами є особливо важливими в лікуванні пацієнтів із негоспітальними ІДШ за їхнього легкого перебігу. Вони мають чудові фармакокінетичні властивості, які сприяють створенню високих концентрацій препаратів у легенях і бронхах, що забезпечує високу клінічну ефективність, доведену багатьма дослідниками. Високий рівень безпеки та зручність прийому роблять їх препаратами вибору для амбулаторних пацієнтів. І саме пероральні β-лактами рекомендовані вітчизняними та міжнародними настановами для лікування хворих із негоспітальною пневмонією та загостренням ХОЗЛ.

Поводимося з АБ відповідальнозбережемо АБ для наступних поколінь лікарів і пацієнтів.


* Роздрібний аудит Sale out Системи дослідження фармацевтичного ринку Pharmxplorer, «Проксіма Рісерч Інтернешнл», березень 2023 р.


Підготувала Олена Костюк

едична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (558), 2023 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (558), 2023 р
Матеріали по темі Більше
Присвячена Всесвітньому дню нирки конференція, яка відбулася 24-25 квітня, зібрала в лавах слухачів багатьох нефрологів, терапевтів і сімейних лікарів України....
Антибіотикорезистентність (АБР) визнано загрозою для глобального здоров’я, яка щороку спричиняє мільйони смертей в усьому світі. Невідповідне та надмірне використання антибіотиків...
Останніми роками в усьому світі через неправильне застосування антибіотиків значно зростає антибіотикорезистентність, що ставить під загрозу ефективну профілактику та лікування...
У листопаді відбувся VI міжнародний конгрес Antibiotic resistance STOP!, під час проведення якого висвітлювалися останні досягнення в боротьбі з антимікробною...