15 березня, 2025
Протизапальна та цитопротекторна поліфармакологія Канефрону Н: визначено цільові сигнальні шляхи
Канефрон® Н – препарат рослинного походження для перорального застосування із протизапальною, спазмолітичною, антиадгезивною та антиноцицептивною терапевтичною дією, схвалений для лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів (ІСШ). Результати нового дослідження вперше продемонстрували важливі цитопротекторні механізми Канефрону Н в епітеліальних клітинах ниркових канальців.
ІСШ щороку уражають ≈150 млн пацієнтів у всьому світі. Гостре запалення й ушкодження тканин значною мірою пояснюють первинні симптоми захворювання: часте сечовипускання, позиви до сечовипускання, дизурія та кров у сечі. Антибіотики зазвичай використовуються для лікування більшості ІСШ, але за мірою зростання резистентності збудників альтернативне лікування стає усе важливішим. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), як-от ібупрофен або диклофенак, можуть бути корисними для полегшення симптомів; вони рекомендовані в настановах Німецького товариства урології та Європейської асоціації урологів. Однак застосування НПЗП обмежене, зокрема через підвищений ризик розвитку гострого пієлонефриту та інших віддалених побічних ефектів. Рослинні лікарські засоби є ще одним перспективним варіантом для профілактики та лікування ІСШ.
Канефрон® Н: досвід у лікуванні ІСШ
Активним інгредієнтом фітопрепарату Канефрон® Н є комплексна рослинна композиція BNO 2103. Вона містить стандартизовану кількість трави золототисячника (Centaurium erythraea Rafn), коренів живокосту (Levisticum officinale Koch) і листя розмарину (Rosmarinus officinalis Linn’e). Препарат демонструє складну фармакодинаміку, пов’язану із протизапальною, протиспайковою, спазмолітичною, сечогінною та аналгетичною діями. В рандомізованому подвійному сліпому дослідженні III фази лікування Канефроном Н продемонструвало не меншу ефективність порівняно з лікуванням антибіотиком фосфоміцину трометамолом у пацієнтів жіночої статі з гострою ІСШ, що дозволило їм уникнути подальшого застосування антибіотиків (Wagenlehner F.M. et al., 2018). Ефективність і безпека Канефрону Н була продемонстрована в низці інших клінічних досліджень (Naber K.G., 2013; Davidov M.I. et al., 2018, 2019), а також в аналізі даних із реальної клінічної практики (Holler M. et al., 2021). Всебічне розуміння специфічних механізмів, що лежать в основі клінічних ефектів Канефрону Н, може допомогти оптимізувати призначення і розширити діапазон його терапевтичного застосування.
Сигнальні шляхи запалення й апоптозу при ІСШ
Патоген-асоційовані молекули, наприклад ліпополісахариди грамнегативних бактерій, активують запальний сигнал в уроепітелії, зумовлюючи гостру запальну відповідь. Це спричиняє вироблення різних прозапальних медіаторів, включаючи простагландини та фактор некрозу пухлини (TNF). Ці посередники стимулюють імунні клітини, що проникають до тканин, вивільняти більше цитокінів і загострювати запалення. Сигнальний шлях від рецепторів TNF 1 і 2 (TNFR 1/2), який включає активацію ядерного фактора NF-κB, мітоген-активовані протеїнкінази (MAPK) і білок-активатор‑1 (AP‑1), бере участь у контролі запальної реакції. Він також контролює загибель клітин, пов’язану із запаленням, через взаємодію з рецепторним сигнальним комплексом серин/треонін-протеїнкіназа 3 (RIPK3).
Мета та методи дослідження
Щоб детальніше зрозуміти аспекти клітинної сигналізації, які лежать в основі уропротекторних властивостей BNO 2103, науковці з медичного університету Інсбрука (Австрія) провели дослідження на імморталізованих епітеліальних клітинах культури HK‑2 проксимальних канальців, отриманих із нормальної нирки дорослої людини. Методами імуноферментного аналізу, імунофлуоресцентної мікроскопії та кількісної полімеразної ланцюгової реакції досліджували впливи BNO 2103 на сигнальний шлях IKK-NF-κB, кінази відповіді на стрес p38 MAPK, JNK і ERK1/2 та білок RIPK1, пов’язаний із загибеллю клітин.
Основні результати
BNO 2103 пригнічував активацію NF-κB ліпополісахаридом (LPS) і TNF та запобігав залежному від інгібіторної κB-кінази (IKK) фосфорилюванню та деградації інгібітора ядерного фактора каппа В альфа (IκB-α). BNO 2103 також пригнічував специфічне для запалення фосфорилювання S 536 субодиниці NF-κB p65 і продукцію специфічного набору запальних цитокінів. На відміну від інших інгібіторів NF-κB, BNO 2103 продемонстрував захист клітин епітелію від TNF-індукованої цитотоксичності. Результати експерименту свідчать про те, що BNO 2103 діє здебільшого через вісь протеїнкінази p38 (p38 MAPK), сприяючи фосфорилюванню серин/треонінової протеїнкінази 1 (RIPK1), що взаємодіє з рецепторами, на cубодиниці S320. Одночасно він пригнічує автофосфорилювання на субодиниці S166 і подальшу активацію RIPK1, який необхідний для апоптотичної та некроптотичної відповідей на TNF (рис.).
Рис. Нові молекулярні мішені рослинної композиції BNO 2103, що пояснюють протизапальний і цитопротекторний ефекти
Примітки: NF-κB – ядерний фактор транскрипції каппа В; Р38 MAPK – мітоген-активована протеїнкіназа Р38; TNF – фактор некрозу пухлини; CCL5 – хемокіновий ліганд C-C мотиву 5; CXCL10 – хемокіновий ліганд C-X-C мотиву 10; MCP‑1 – хемотактичний протеїн моноцитів 1; RIPK1 – серин/треонін-протеїнкіназа 3, що взаємодіє з рецепторами.
Чому важливий таргетний вплив на запалення при ІСШ?
Поява симптомів ІСШ зазвичай пов’язана із запальною реакцією епітелію сечовивідних шляхів, що спричиняє синтез та вивільнення прозапальних медіаторів і приплив імунних клітин, зокрема моноцитів і нейтрофілів. Зазвичай ці гострі реакції зумовлюють ерадикацію інфекційних факторів і усунення симптомів, пов’язаних із запаленням. Однак тривале та надмірне запалення може спричинити ушкодження тканин, зумовлене надмірною загибеллю епітеліальних клітин і втратою бар’єрної функції, сприяючи рецидивувальним інфекціям і хронічним запальним захворюванням нижніх сечовивідних шляхів і нирок. Передача сигналів TNF має вирішальне значення для подовження шкідливого запалення слизової оболонки та сприйнятливості до рецидиву. Останніми роками стало очевидним, що TNF спричиняє запальні реакції не лише безпосередньо через стимулювання експресії запального гена, а й опосередковано, запускаючи програмовану смерть клітин, зокрема у формі некроптозу або вторинного некрозу, зумовленого апоптозом. Фактично багато патологій, спричинених ІСШ, пов’язані з некротичним ушкодженням тканин, що зумовлює тяжкі форми циститу, епідидимоорхіт, гостре ураження нирок. Отже, фармакологічне втручання, спрямоване на цитотоксичність, опосередковану TNF, може покращити звичайну терапію ІСШ шляхом обмеження запалення та запобігання прогресуванню до тяжкого захворювання. Щоразу більша кількість доказів свідчить про те, що терапія ІСШ, яка безпосередньо спрямована на загибель клітин, специфічних для запалення, на додаток до пригнічення запальних реакцій, може мати терапевтичні переваги порівняно із традиційними НПЗП.
Висновки: практичне значення досліджених ефектів Канефрону Н
Це дослідження підтримує застосування фітопрепарату Канефрон® Н як ефективної альтернативи традиційним протизапальним препаратам і надає первинні докази його здатності пригнічувати апоптоз і некроптоз у сечостатевій системі. Результати експерименту виявили конкретні мішені Канефрону Н у сигнальному каскаді NF-κB. Модуляція шляхів TNFR1-NFκB і TNFR1-RIPK1 через специфічне націлювання на осі IKK-NF-κB і p38 MAPK-MK2-RIPK1 є критичною для механізмів дії BNO 2103. Ця специфічна модуляція лежить в основі захисту від TNF-індукованої цитотоксичності, яка зазвичай спричинена фармакологічним пригніченням NF-κB і відповідає за тяжкі побічні ефекти інших агентів, які ширше націлені на NF-κB. Селективне інгібування деяких запальних цитокінів під дією BNO 2103 дозволяє класифікувати Канефрон® Н як потенційний імуномодулятор, а не як імунодепресант. Окрім того, BNO 2103 позиціонується як потужний інгібітор RIPK1 для лікування різноманітних станів, пов’язаних із некроптозом, зокрема запальних ушкоджень, спричинених уропатогенними інфекціями. Це підкреслює унікальний поліфармакологічний профіль BNO 2103 і його значний терапевтичний потенціал для клінічного застосування.
Джерело: Milosevic M., Magnutzki A., Braun T. et al. Anti-inflammatory and cytoprotective polypharmacology of Canephron N reveals targeting of the IKK-NF-κB and p38-MK2-RIPK1 axes. Biomed Pharmacother. 2025 Jan; 182: 117747. doi: 10.1016/j.biopha.2024.117747.
Реферативний огляд підготував Ігор Петренко
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 3 (589), 2025 р
