4 січня, 2024

Амоксицилін та амоксицилін/клавуланат – оптимальні антибіотики першої лінії

Оптимізація застосування антибіотиків (АБ) є важливим завданням науково-медичної спільноти та ключовою метою Глобального плану дій щодо антибіотикорезистентності (АБР) Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) (WHO, 2015). Нещодавно ВООЗ було опубліковано книгу WHO AWaRe (Access, Watch, Reserve) antibiotic book (ВООЗ: АБ доступу, спостереження та резерву; 2022), де надано прості рекомендації щодо оптимального емпіричного лікування поширених бактерійних інфекцій у дітей та дорослих.

Класифікацію АБ на препарати доступу, спостереження та резерву (табл. 1) було уперше запропоновано ВООЗ у 2017 р., а переглянуто в 2019 та 2021 рр. Для оптимізації якості призначення АБ перевагу слід надавати препаратам доступу, які мають вузький спектр дії. Натомість надмірне застосування АБ групи спостереження необхідно зменшувати. Для забезпечення безпечного й ефективного застосування АБ і стримування наростання АБР щонайменше 60% призначуваних у кожній країні АБ мають належати до групи доступу (WHO, 2019).

Таблиця 1. Класифікація АБ за системою WHO AWaRe
Група	Характеристики	Приклади
АБ доступу	Мають вузький спектр дії, мало побічних ефектів, низький потенціал АБР, невисоку вартість. Рекомендовані для емпіричного лікування більшості поширених інфекцій, мають бути широко доступними	Амікацин; амоксицилін; амоксицилін + клавуланова кислота (КК); ампіцилін; бензатин бензилпеніцилін; бензилпеніцилін; цефалексин; цефазолін; хлорамфенікол; кліндаміцин; клоксацилін; доксициклін; гентаміцин; метронідазол; нітрофурантоїн; феноксиметилпеніцилін; прокаїн бензилпеніцилін; сульфаметоксазол + триметоприм; триметоприм
АБ спостереження	Мають вищий потенціал АБР, їх слід використовувати в тяжчих пацієнтів в умовах стаціонару. Потрібно ретельно моніторувати їхнє застосування, щоб уникнути надмірного призначення	Азитроміцин; цефіксим; цефотаксим; цефтазидим; цефтріаксон; цефуроксим; ципрофлоксацин; кларитроміцин; меропенем; піперацилін + тазобактам; ванкоміцин
АБ резерву	Препарати порятунку, які слід застосовувати лише для лікування тяжких інфекцій, спричинених мультирезистентними патогенами	Цефідерокол; цефтазидим + авібактам; колістин; фосфоміцин; лінезолід; меропенем + ваборбактам; плазоміцин; поліміксин B

Опубліковані ВООЗ дані свідчать, що свої провідні позиції серед оптимальних АБ за найпоширеніших інфекцій дотепер утримують амоксицилін та амоксицилін/КК (амоксицилін + клавуланова кислота). Відповідно до книги WHO AWaRe, в умовах первинної ланки медичної допомоги амоксицилін – препарат вибору при гострому середньому отиті, фарингіті, стоматологічних інфекціях, позагоспітальній пневмонії легкого ступеня тяжкості, загостреннях хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Амоксицилін/КК – препарат вибору за гострого локалізованого лімфаденіту, інфекцій шкіри та м’яких тканин, інфекцій, асоційованих з опіками й ранами, інфекцій нижніх відділів сечових шляхів. У разі гострого синуситу препаратами вибору можуть бути й амоксицилін, і амоксицилін/КК.

В умовах стаціонару амоксицилін – препарат вибору при позагоспітальній пневмонії у дітей, амоксицилін/КК – за госпітальної пневмонії, нетяжкої інтраабдомінальної інфекції, фебрильної нейтропенії з низьким ризиком тяжких інфекцій (Zanichelli V. et al., 2023).

Амоксицилін – напівсинтетичний пеніцилін, що використовується з 1970-х рр. Як сам собою, так і в комбінації з інгібітором β-лактамази КК цей препарат – найвикористовуваніший пеніцилін не лише в Європі (European Centre for Disease Prevention and Control, 2017); ВООЗ називає амоксицилін АБ ключового доступу (Sharland M. et al., 2018).

Амоксицилін має давню історію створення і вивчення. У другій половині ХХ ст. вузький спектр дії першого АБ (пеніциліну) зумовив потребу в пошуку похідних засобів із бактерицидною активністю щодо грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. Із цією метою вченими британської лабораторії Beecham у 1961 р. створено ампіцилін, а в 1972 р. – новий напівсинтетичний АБ (амоксицилін), який відрізнявся від ампіциліну додаванням до бензенового кільця однієї гідроксильної групи. КК також було ізольовано працівниками Beecham зі S. clavuligerus у 1974 р. Хоча КК теж містить β-лактамне кільце, вона малоефективна як АБ. Натомість КК запобігає гідролізу амоксициліну та інших пеніцилінів бактерійними β-лактамазами (Huttner A. et al., 2019).

Амоксицилін зв’язується з пеніцилін-зв’язувальним білком 1A, який має ключове значення для синтезу стінки бактерійної клітини. Незворотне зв’язування β-лактамного кільця амоксициліну з C‑термінальним доменом цього білка інактивує останній і перешкоджає синтезу пептидогліканів. За відсутності достатньої кількості пептидогліканів стінка бактерійної клітини розтягується, а її проникність зростає, що зрештою спричиняє лізис і смерть клітини. Після перорального прийому амоксицилін швидко всмоктується; біодоступність речовини в здорових добровольців становить 77-93%. Амоксицилін добре проникає до легень, печінки, простати, м’язів, випоту в середньому вусі та секрету гайморової пазухи, кісток, жовчного міхура, синовіальної рідини (Huttner A. et al., 2019; Arancibia A. et al., 1980; Thabit A. K. et al., 2019). КК, своєю чергою, зв’язується із сериновим залишком активної ділянки β-лактамази, що зумовлює реструктуризацію та активацію КК. Активована КК зв’язується з іншим амінокислотним залишком β-лактамази, стійко інактивуючи її (Huttner A. et al., 2019).

Значна частка штамів патогенних мікроорганізмів, які спричиняють основні інфекції, є чутливою не лише до амоксициліну/КК, а й до «чистого» амоксициліну (табл. 2). Провідна перевага призначення комбінації амоксицилін/КК – досягнення кращого антибактеріального «перекриття» без застосування другого АБ групи доступу чи АБ групи спостереження.

Таблиця 2. Клінічні синдроми, за яких призначається пероральний амоксицилін або амоксицилін/КК; основні причинні патогени та приблизна частка штамів, що є чутливими до монотерапії амоксициліном (Huttner A. et al., 2019)
Клінічний синдром	Найпоширеніші причинні бактерійні патогени
Клінічний синдром	мікроорганізм	географічний регіон	приблизна частка штамів, чутливих до амоксициліну/КК, які є чутливими і до монотерапії амоксициліном, %
Позагоспітальна пневмонія	S. pneumoniae	всі регіони	100
	H. influenzae	Європа	86
	S. aureus	Європа	20-50
Фарингіт	S. pyogenes	всі регіони	100
	S. pneumoniae	всі регіони	100
	C. diphtheriae	Європа	100
	Fusobacterium spp.	Європа	50
	M. catarrhalis	Європа	5-10
Синусит	S. pneumoniae	всі регіони	100
	H. influenzae	див. вище	86
	M. catarrhalis	див. вище	5-10
	S. aureus	див. вище	20-50
	S. pyogenes	всі регіони	100
Середній отит	S. pneumoniae	всі регіони	100
	H. influenzae	див. вище	86
	M. catarrhalis	див. вище	5-10
	S. aureus	див. вище	20-50
	S. pyogenes	всі регіони	100
Інфекції сечових шляхів	E. coli	Європа	68
	Klebsiella spp.	всі регіони	0
	Proteus spp.	Європа	33
	Стрептококи групи B	всі	100
	E. faecalis	всі регіони	100
Ускладнені внутрішньочеревні інфекції	E. coli	див. вище	68
	Bacteroides spp.	Європа	1-2
	Klebsiella spp.	див. вище	0
	E. faecalis	всі регіони	100
	Clostridium spp.	Європа	2
Інфекції ран, шкіри та м’яких тканин, включаючи бешиху	S. aureus	див. вище	20-50
	Коагулазонегативні стафілококи	Європа	30-75
	S. pyogenes	всі регіони	100
	S. agalactiae	всі регіони	100
	E. coli	див. вище	68
Інфекції ділянки хірургічного втручання	S. aureus	див. вище	20-50
	Коагулазонегативні стафілококи	див. вище	30-75
	E. faecalis	всі регіони	100
	E. coli	всі регіони	55
Целюліт	S. aureus	див. вище	20-50
	S. dysgalactiae	всі регіони	100
	S. pyogenes	всі регіони	100
	S. agalactiae	всі регіони	100
Гостра інфекційна діарея	E. coli	див. вище	68
	Campylobacter spp.	Європа	0-98
	Salmonella spp.	Європа	70
Загострення ХОЗЛ	H. influenzae	див. вище	86
	M. catarrhalis	див. вище	5-10
	S. pneumoniae	всі регіони	100
	H. parainfluenzae	Європа	70
	S. aureus	див. вище	20-50
Інфекції кісток і суглобів	S. aureus	див. вище	20-50
	Коагулазонегативні стафілококи	див. вище	30-75
	S. pyogenes	всі регіони	100
	E. faecalis	всі регіони	100
Примітка: ні перелік синдромів, ні перелік мікроорганізмів не є всеохоплювальними, а наведені частки не можуть вважатися однозначно репрезентативними, оскільки в деяких випадках походять із невеликих досліджень.

У 2011-2013 рр. Україна була учасницею великого міжнародного дослідження АБР SOAR. У 8 дослідницьких центрах України отримано 134 ізоляти S. pneumoniae та 67 ізолятів H. influenzae. Чутливість S. pneumoniae до амоксициліну/КК становила 100%; натомість до цефалоспоринів та макролідів – 95,5 і 88,1% відповідно. Триметоприм/сульфаметоксазол виявився практично неактивним щодо пневмококів. Усі штами H. influenzae були чутливими до амоксициліну/КК, цефтріаксону, ципрофлоксацину, цефіксиму та левофлоксацину; натомість до триметоприму/сульфаметоксазолу – лише 59,7%. Загалом повноцінна активність щодо обох цих мікробних видів спостерігалася лише для 3 АБ: амоксициліну/КК, цефтріаксону та левофлоксацину (Фещенко Ю. та співавт., 2016). Останній етап SOAR (2016-2017) також виявив 100% чутливість S. pneumoniae до амоксициліну/КК, амоксициліну та препаратів групи резерву (фторхінолонів) (рис.). Натомість чутливість до цефтріаксону склала 98%, до цефподоксиму та цефдініру – 83%, до цефіксиму – 77%. Активність проаналізованих макролідів стосовно S. pneumoniae знизилася і склала 78% для азитроміцину, 77% – для кларитроміцину та еритроміцину (Torumkuney D. et al., 2020).

Рис. Чутливість отриманих в Україні ізолятів S. pneumoniae до різних АБ

Слід зауважити, що в умовах воєнних дій наростання АБР стає ще небезпечнішим. За період 2014-2020 рр. частота виявлення полірезистентних бактерій у ранах поранених в Україні була вищою, ніж у цивільних лікарнях України та інших європейських країн. Обумовлені війною руйнування інфраструктури, незадовільний доступ до води, харчових продуктів і засобів гігієни, відсутність належної утилізації сміття й неповноцінне надання медичних послуг додатково погіршують ситуацію. Очікується, що в Україні внаслідок війни сформується резервуар антибіотикорезистентних мікроорганізмів, який згодом створить інфекційну небезпеку і для самої України, і для сусідніх країн (Petrosillo N. et al., 2023). Саме тому відповідальне призначення АБ лікарями первинної ланки впливає на збереження можливостей антибактеріальних препаратів для подальшого ведення поранених із мультирезистентною флорою. Це додатково обумовлює доцільність застосування амоксициліну та амоксициліну/КК у лікуванні амбулаторних пацієнтів.

Обирати оптимальну АБТ слід на основі клінічного сценарію, тобто залежно від наявного синдрому / хвороби, тяжкості перебігу, ступеня та швидкості доступу до медичної допомоги. Так, наслідки призначення амоксициліну, а не амоксициліну/КК у випадку резистентних до β-лактамів інфекцій навряд чи будуть небезпечними в пацієнта з нетяжкими симптомами та можливістю в будь-який момент повернутися до медичного закладу в разі погіршення стану чи відсутності покращення. Рекомендовані підходи представлено в таблиці 3 (Huttner A. et al., 2019).

Отже, оптимальними АБ першої лінії для більшості інфекційних процесів залишаються амоксицилін та амоксицилін/КК. Обирати оптимальну АБТ, у т. ч. здійснювати вибір між цими двома препаратами, слід індивідуально (на основі клінічного сценарію).

АМОКСИЛ, АМОКСИЛ-К, АМОКСИЛ ДТ (виробництва АТ «Київмедпрепарат», корпорація «Артеріум», Україна) – вітчизняні амоксицилін та амоксицилін/КК із доведеною під час проведення фармакокінетичних клінічних досліджень біоеквівалентністю оригінальному препарату (Артиш Б.І. та співавт., 2017). Під час порівняння таблеток АМОКСИЛУ-К із референсним препаратом (Аугментин, SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Велика Британія) не виявлено відмінностей за максимальною концентрацією діючої речовини в плазмі крові та площею під кривою «концентрація – час», а побічні реакції / явища спостерігалися в 7,7% учасників і були нетяжкими (легкого ступеня). Отримані результати свідчать про доведену біоеквівалентність та хорошу переносимість АМОКСИЛУ-К (Артиш Б. І. та співавт., 2017).

Висока якість та цінова доступність* вивели АМОКСИЛ та АМОКСИЛ-К на лідерські позиції українського фармацевтичного ринку в сегменті АБ. Ці препарати мають широку дозову лінійку. Так, АМОКСИЛ представлений у дозах 250 і 500 мг у формі звичайних таблеток, АМОКСИЛ ДТ – у дозі 500 мг у формі диспергованих таблеток. Своєю чергою, АМОКСИЛ-К представлено в дозах 500/125 мг і 875/125 мг у формі таблеток та в порошку для розчину для ін’єкцій (1,0/0,2 г у флаконі). Різні варіанти доз і лікарських форм надають лікарю можливість відповідно до чинних стандартів медичної допомоги застосовувати АМОКСИЛ й АМОКСИЛ-К у лікуванні найпоширеніших інфекцій у рутинній клінічній практиці.

Таблиця 3. Рекомендовані підходи до емпіричної терапії клінічних синдромів за допомогою перорального застосування амоксициліну чи амоксициліну/КК (Huttner A. et al., 2019)
Емпіричний терапевтичний підхід	Клінічний синдром	Коментар
Відтерміноване призначення амоксициліну	фарингіт	зазвичай має вірусне походження
	синусит
	середній отит
	нетяжке загострення ХОЗЛ	часто має вірусне походження або патоген не виявляється
Відтерміноване призначення амоксициліну/КК	неускладнені інфекції нижніх відділів сечових шляхів	перша лінія: нітрофурантоїн і фосфоміцин; друга лінія: амоксицилін/КК
	гостра інфекційна діарея	АБ зазвичай не рекомендовані
	інфекції ран, шкіри та м’яких тканин	намагайтеся уникати АБ-терапії; стратегіями першої лінії є місцева обробка рани, очистка від детриту та дренування
Амоксицилін	позагоспітальна пневмонія легкої або помірної тяжкості в пацієнтів із хорошим / швидким доступом до медичних закладів	необхідно виключити вірусну й атипову бактерійну етіологію на основі клінічної картини
Амоксицилін/КК	тяжка позагоспітальна пневмонія; позагоспітальна пневмонія будь-якої тяжкості в пацієнтів із незадовільним / відсутнім доступом до медичних закладів	за можливості застосовуйте АБ вужчого спектра
	тяжке загострення ХОЗЛ
	інфекція в ділянці хірургічного втручання
	ускладнена інтраабдомінальна інфекція
	целюліт
	інфекції кісток і суглобів
Примітка: ХОЗЛ – хронічне обструктивне захворювання легень.

* Найнижча ціна серед представлених на ринку України препаратів амоксициліну та амоксициліну/клавуланату (з урахуванням дозування і кількості таблеток або флаконів в упаковці), за даними tabletki.ua станом на 21.12.2023.

Підготувала Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (559), 2023 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 22 (559), 2023 р