20 травня, 2024

Де нові антибіотики? (Частина 2)

Світ не бачив нового класу диво-ліків уже 40 років

Швейцарська компанія Novartis має багатий клінічний портфель із 81 продукту для лікування різних хвороб. Її річний дохід становив >50 млрд дол. у 2022 році. У 2018 році Novartis припинила свої антибактеріальні та противірусні дослідження.

Компанія Johnson & Johnson із річним доходом у 95 млрд дол. США має 74 препарати, які наразі знаходяться на стадії клінічної розробки. Приблизно 38% продукції стосується онкології. У 2017 році з придбанням компанії Actelion вона отримала права на антибіотик кадазолід для лікування діареї, пов’язаної з C. difficile; хоча препарат вже дійшов до ІІІ фази клінічних випробувань, у 2018 році Johnson & Johnson припинила розробку цього антибіотика.

Pfizer із річним доходом у 100,3 млрд дол. у 2022 році мав 89 продуктів у клінічному плані. Онкологічні засоби займають у ньому ≈35%. Зараз у розробці Pfizer 6 бактеріальних вакцин.

GlaxoSmithKline, глобальна біофармацевтична компанія зі штаб-квартирою у Великій Британії, є одним із головних гравців зі збереженим акцентом на антибіотиках. У 2022 році її річний дохід склав >29 млрд фунтів стерлінгів (1 фунт = 1,28 дол. США); майже 18% з них було інвестовано в дослідження та розробки. Нинішній клінічний конвеєр компанії містить 75 молекул, причому значна частка (≈63%) зосереджена на інфекційних захворюваннях, включаючи ВІЛ. У цьому сегменті компанія має 8 антибактеріальних препаратів для лікування та 10 бактеріальних вакцин.

Користуйся або втратиш

«Для відкриття ліків потрібен спеціальний набір навичок. Жоден інститут не навчає крок за кроком різним аспектам розробки ліків, тому цей потенціал розсіюється, якщо компанія не користується ним широко, та більше не буде доступним, коли в ньому виникне потреба», – говорить Махеш Патель, директор відділу досліджень та розробки Wockhardt. Ця індійська фармацевтична компанія розробляє 5 антибіотиків, 1 із яких проходить передреєстраційні випробування в різних країнах. «Однак це був складний шлях, оскільки інколи не вистачало коштів. У результаті нам довелося перенести міжнародні клінічні випробування деяких наших молекул назад до Індії, оскільки це було економічно вигідніше», – додає Патель.

У 2016 році світові фармацевтичні виробники об’єдналися, щоб підтримати розробку антибіотиків у рамках AMR Industry Alliance – коаліції з >100 компаній приватного сектору, яка базується в Швейцарії. Кілька з тих компаній, які були або є членами альянсу, більше не мають антибіотиків у своєму клінічному портфелі. В рамках нещодавно створеного фонду деякі члени альянсу взяли на себе зобов’язання тимчасово заповнити прогалину фінансування розробки нових антибіотиків, поки велике фінансування не надійде з урядових джерел. До фонду входять 100 млн дол. США від Eli Lilly і Johnson & Johnson, 100 млн дол. від Merck на 10 років і 100 млн дол. від Pfizer на 5 років. Вочевидь цієї суми недостатньо для вкрай необхідної розробки антибіотиків, тому постає запитання: хто ще, крім «великої фарми», здатний ефективно вести пошук цих життєво необхідних ліків?

Справа молодих

Що можна зробити, щоб допомогти малим і середнім компаніям, які розпочинають дослідження антибіотиків?

Оскільки великі гравці залишають розробку антибіотиків, малі та середні фірми намагаються заповнити звільнений простір. На малі компанії припадає 80% нових відкриттів антибіотиків, на великі – 12%, а на некомерційні інститути та університети – 8%, про що йдеться у звіті «Стан інновацій у антибактеріальній терапії» за 2022 рік Організації інновацій у біотехнологіях – найбільшої у світі торгової асоціації, що представляє біотехнологічні фірми і споріднені організації.

Однак маленьким компаніям доводиться боротися з великими труднощами, щоб довести свої розробки до впровадження та заробити на них гроші. «Із 12 компаній-виробників антибіотиків, які стали публічними за останні 10 років, лише 5 все ще працюють. 4 компанії були придбані (більшість за результатами розпродажу через клінічний провал або обвал ринку), 2 пройшли через процес зворотного злиття через невдачі випробувань, а 1 компанія, яка отримала на свій продукт схвалення FDA, просто припинила існування після банкрутства», – йдеться в повідомленні.

Візьмемо випадок Melinta Therapeutics. Заснована в 2000 році американська компанія зосередилася на розробці нових антибіотиків широкого спектра дії для лікування резистентних інфекцій. У 2011 році вона розпочала глобальну дослідницьку співпрацю з міжнародною компанією Sanofi та отримала 10 млн дол. Через фінансові проблеми Melinta оголосила про банкрутство у 2019 році. Однак пізніше вона відновилася та продовжує розробляти антибіотики. Інший американський розробник антибіотиків, Achaogen, заявив про банкрутство в тому самому році, після того як FDA в 2018 році схвалило його антибіотик Plazomicin (Zemdri) для лікування інфекцій сечовивідних шляхів, спричинених мультирезистентними Enterobacteriaceae, але відмовило в реєстрації показання для лікування інфекцій крові.

Деякі дрібні гравці, які беруть участь у розробці антибіотиків, також зіткнулися зі зменшенням вартості. Оцінка Tetraphase Pharmaceuticals, американського розробника антибіотиків, у 2015 році становила 1,8 млрд дол. У 2020 році американська La Jolla Pharma, біотехнологічна компанія, що спеціалізується на інфекційних захворюваннях, придбала її лише за 43 млн дол. Коли такі компанії, як Achaogen, Aradigm, Melinta Therapeutics і Tetraphase Pharmaceuticals, зазнали краху, вони вилучили з обігу чи різко зменшили доступність 5 з 15 антибіотиків, схвалених FDA з 2010 року, про що йдеться в статті журналу Nature за 2020 рік. Зараз ці малі фармацевтичні компанії диверсифікуються. Наприклад, компанія Bugworks Research India Pvt, яка спочатку була зосереджена винятково на розробці антибіотиків, тепер також розробляє ліки для онкології.

Підтримка досліджень і виходу на ринок

Відхід великих фармацевтичних гравців від розробки антибіотиків і відсутність ринкових стимулів створили порожнечу, яка стала очевидною з 2000 року. Зростає консенсус щодо необхідності підтримки досліджень і розробок антибіотиків шляхом інвестицій за допомогою загалом двох підходів – «штовхати» та «тягнути».

«Штовхальні» заохочення включають фінансування ранньої стадії розробки антибіотиків – від відкриття до клінічних випробувань. Вони надають пряму підтримку через гранти, позики та податкові пільги, а також залучають некомерційні організації, промисловість й уряд. Американська компанія Combating Antibiotic-Resistent Bacteria Biopharmaceutical Accelerator (CARB-X) є одним із відомих спонсорів, який отримує кошти від урядів і некомерційних організацій і виділяє їх розробникам антибіотиків. Ще один такий приклад – швейцарська некомерційна організація Global Antibiotic Research and Development Partnership (GARDP). Поштовхові стимули можуть допомогти знизити витрати на розробку, а спонсор розділить ризик невдачі.

Стимули «витягування» забезпечують віддачу від інвестицій тим, хто розробив новий антибіотик, а також допомагають вивести його на ринок. Вони застосовуються, коли антибіотик пройшов клінічні випробування. На відміну від «штовхальних» стимулів, вони переважно керуються урядами. Такі стимули можуть набувати різних форм: наприклад, винагороди за вихід на ринок (mers), ваучери ексклюзивності, які можна продавати, прискорені затвердження. Mers – це грошові стимули, які надаються, коли протимікробний препарат виходить на ринок, і не пов’язані з кількістю проданих одиниць. Ваучери ексклюзивності використовуються компаніями для продовження ексклюзивного періоду на продажі іншого, прибутковішого препарату чи для прискорення регуляторного розгляду та схвалення прибутковішого препарату, що забезпечує швидший вихід на ринок. Обидва типи ваучерів можна продати іншим фірмам. Окрім того, можливою формою заохочення для розробників є розширення ринкової ексклюзивності, яке забезпечує захист оригінального препарату від генеричного копіювання на триваліший період. Країни, які наразі розглядають можливість стимулювання для виведення на ринок нових антибіотиків, включають Велику Британію, США, Японію, Швецію, Францію та Німеччину. У 2020 році Велика Британія запровадила пілотні проєкти грошової винагороди, не пов’язаної з обсягом продажу, та зараз розглядає можливість розширення цієї програми. Того самого року Швеція також запустила пілотну модель відшкодування, частково відв’язану від продажів.

За останнє десятиліття стимули (включно із фінансуванням урядів і неурядових зацікавлених сторін) надали підтримку переважно малим та середнім компаніям на ранніх стадіях розвитку. Але успіх виявився меншим, ніж потрібно або очікувалося. Вплив стимулів залучення, запроваджених останніми роками та впроваджених у кількох країнах, ще належить оцінити.

Критично необхідні реформи

З огляду на обмежене приватне фінансування більшість експертів закликають до збільшення громадського фінансування. Це означає, що уряди мають відігравати більшу роль. Політики повинні знати про обґрунтування фінансування та потреби. Не менш важливо, щоб уряди були заохочені до розробки низки ринкових реформ і реформ відшкодування для стимулювання інноваційної екосистеми, включаючи гармонізацію регуляторних схвалень, вартості нових антибіотиків, підходів до клінічних випробувань. Набір реформ також має забезпечити стабільний і справедливий доступ до антибіотиків будь-де, особливо в країнах із низьким і середнім рівнем доходу.

Уряди повинні скоординувати заходи щодо пріоритизації антибіотиків і розробників, впровадження стимулів і усунення бар’єрів доступу. Якщо великі світові економіки (країни G7, G20) не об’єднаються на основі домовленостей щодо регуляції ринку антибіотиків, ініціативи, схожі на ініціативу Великої Британії, матимуть обмежені довгострокові вигоди.

Ще один момент, про який слід поміркувати, – це роль таких країн, як Індія, що має велику індустрію генеричних ліків і забезпечує дешевими антибіотиками різні частини світу. Це відкриває питання економічних зв’язків між генериками та запатентованими молекулами, що, як вважається, насамперед допоможуть розробникам відшкодувати свої витрати та фінансувати подальші дослідження.

Існує нагальна потреба знайти правильний баланс у державно-приватному партнерстві. Думка про те, що уряди мають взяти на себе всю розробку антибіотиків, не підтримується багатьма. Однією з ключових причин є обмежені можливості та навички, які урядові інститути мають для розробки антибіотиків. Експертиза великих фармацевтичних компаній у галузі досліджень і розробок антибіотиків, можливо, значною мірою зменшилася, але можна скористатися їхнім досвідом виведення ліків на різні ринки. У статті 2021 року в The Lancet Microbe запропоновано Модель мережі інститутів для публічних випробувань антибіотиків, яка може проводити всі випробування, укладати із фармвиробниками ліцензійні угоди про глобальне виробництво та дистрибуцію, використовувати угоди про державні закупівлі для забезпечення комерційно життєздатного виробництва ліків за справедливими цінами.

Суспільне благо

Масштаб і напрям таких необхідних змін ґрунтуватимуться на цінності, яку світ надає антибіотикам. Лікування інфекції антибіотиками в однієї людини пов’язано із запобіганням поширенню інфекції на багатьох людей. І навпаки, відсутність лікування однієї людини може призвести до більшого використання антибіотиків багатьма, що зрештою зробить препарат марним для всіх. Це означає, що антибіотики є ресурсом глобального суспільного блага, хоча й не відповідають усім ознакам суспільного блага.

Суспільні блага мають бути невиключними (це означає, що вони доступні для всіх) і неконкурентними (це означає, що ними кожен може скористатися знову і знову, не зменшуючи переваг, які вони приносять іншим). Залежно від сфери застосування суспільні блага можуть бути місцевими, національними або глобальними. Ринки часто не можуть оптимально забезпечити суспільні блага. Не вистачає стимулів для приватних гравців, які не можуть фіксувати ціни за власним бажанням через невиключність. Так само неконкурентність означає, що оптимальне споживання на рівні суспільства є вищим, ніж рівень споживання за ринковою ціною, тому уряди мають втручатися, щоб забезпечити оптимальне постачання, як, наприклад, у випадку з антибіотиками.

Порівняно з національним суспільним благом, глобальні суспільні блага складно забезпечити оптимально через необхідний масштаб координації, брак повноважень для забезпечення регуляторної політики та проблеми розподілу. Декілька членів Глобальної групи лідерів з протидії АМР нещодавно виступили за те, щоб класифікувати антибіотики як глобальні суспільні блага, до яких ставлення має бути інакшим, ніж до решти ліків, з погляду дослідження, розробки та доступу. Їхня користь для суспільства змушує дивитися на них саме так.

Малі компанії, великі задачі

Загалом у світі 77 антибактеріальних препаратів-кандидатів перебувають у клінічній розробці, а 3 – на стадії попередньої реєстрації. Більшість компаній, які займаються їхньою розробкою, є малими та середніми підприємствами.