23 квітня, 2024

Де нові антибіотики?

Світ не бачив нового класу диво-ліків уже 40 років

У найближчому майбутньому наявні антибіотики втрачатимуть ефективність, нових антибіотиків не буде, а потреба в них стане критичною.

Наразі відомо, що антибіотики – ліки, які ми приймаємо під час серйозної небезпеки для здоров’я, – дедалі частіше виявляються неефективними у знищенні патогенних мікроорганізмів. Тиха пандемія антимікробної резистентності (АМР) спричинена надмірним і неправильним використанням антибіотиків, через що збудники мутують і створюють захисні механізми проти цих препаратів. Найгірше те, що АМР забирає життя: за підрахунками, у 2019 році неефективність рятівних ліків призвела до смерті ≈5 млн людей. Але й це ще не все. Ми втрачаємо не лише наявний арсенал антибіотиків, а й потенціал для розробки нових ліків. Великі фармацевтичні компанії, які займаються дослідженнями та відкриттями, відмовляються від цієї лінії ліків. Отже, в подальші роки на нас чекає потрійна небезпека: по-перше, антибіотики, які ми знаємо сьогодні, ставатимуть дедалі менш ефективними; по-друге, нових антибіотиків не буде; і, по-третє, виникне критична потреба в доступі до цих ліків для всіх. Ця надзвичайна ситуація для охорони здоров’я, можливо, серйозніша за всі, які виникали раніше.

Після Другої світової війни почалося масове виробництво пеніциліну – першого антибіотика, відкритого в 1928 році, після чого світ швидко втрапив у залежність від «чудодійних» ліків. У подальші десятиліття було зроблено більше відкриттів, але вони припинилися до 1980-х років. Те, що відбувалося після, не було відкриттям нових класів протимікробних препаратів, а вдосконаленням тих самих класів ліків, до яких бактерії можуть легко виробити стійкість. Проблема ускладнюється тим, що Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) називає «пріоритетними патогенами». Це переважно грамнегативні бактерії зі складною будовою клітинної стінки, які спричиняють найнебезпечніші інфекції, зокрема пневмонію. ВООЗ додатково розподіляє їх на 3 групи пріоритетності: «критичну», «високу» та «середню». Нам необхідні нові класи антибіотиків для боротьби з пріоритетними патогенами; потрібно, щоб вони були доступними для людей у всьому світі, навіть для тих, хто не має можливості оплачувати високу вартість нових ліків. Натомість щорічний огляд ВООЗ протимікробних препаратів на різних стадіях розробки показує, що за останні 5 років лише 2 з 12 схвалених антибіотиків можна вважати новими; і з них лише 1 спрямований на критично пріоритетний патоген. Майбутнє ще похмуріше. Є лише 9 нових препаратів-кандидатів у ІІІ фазі клінічних випробувань, що передує їхньому затвердженню регуляторними органами; більшість із них не спрямовано на критично пріоритетні патогени.

Іронія в тому, що насправді проводиться досить багато досліджень нових антибіотиків. Доклінічний портфель містить >217 молекул. Однак вони розробляються не великими фармацевтичними компаніями, а в лабораторіях університетів і малих бізнесів. За даними ВООЗ, 80% нових ліків на доклінічній стадії розробки знаходяться на підприємствах із кількістю працівників <50 осіб. Але коли настає черга клінічних випробувань, витрати різко зростають, інновації втрачаються.

То чому ж великі фармацевтичні компанії не інвестують у дослідження та розробки або не переносять інновації від малого бізнесу на великі ринки? Чому вони виходять з бізнесу з виробництва антибіотиків у той самий час, коли отримують величезні прибутки за рахунок інших ліків? Причини як економічні, так і моральні. Фармацевтичні компанії виправдовуються високою вартістю розробки, ризиками тощо. Але справжня причина в тому, що набагато більше прибутків можна отримати від розробки лікування таких захворювань, як рак або діабет. Ще більше прибутку приносить розробка ліків від т. зв. орфанних хвороб – рідкісних захворювань, які можуть уражати лише кілька мільйонів людей, але для яких ліки життєво необхідні, а процес їхнього виготовлення – наукоємкий. Отже, моральний бік проблеми полягає у тому, що компанії виходять з украй важливого виробництва антибіотиків, хоча отримують рекордні прибутки.

Ця відчайдушна ситуація потребує кардинальних рішень. Те, що сьогодні робиться урядами G7, щоб стимулювати компанії інвестувати в нові антибіотики, є важливим, але недостатнім. Цей клас лікарських засобів визначається двома вимогами. По-перше, їхнє використання має бути обмеженим, адже неправильне та надмірне застосування створює проблему АМР. Ці рятівні ліки необхідно буквально «консервувати», що означає обережне та обмежене використання, навіть якщо продажі приносять менше грошей. По-друге, антибіотики мають бути доступними, що також обмежує прибутки фармацевтичних фірм. Отже, настав час поглянути на антибіотики як на глобальне суспільне благо. Можливо, це означає запровадження нових податків – на прибуток фармацевтичних компаній – і створення умов, які б забезпечували використання продуктів наукових досліджень для загального блага. Зіткнувшись з такою загрозою, ми не маємо права схибити, навіть в ситуації, коли обвалюються цілі ринки.

Криза розробки

Більшість великих фармацевтичних компаній майже припинили дослідження та розробку нових антибіотиків. Швидке зростання резистентності до антимікробних препаратів означає, що старий арсенал скоро не працюватиме. Без ефективних антибіотиків глобальна охорона здоров’я втратить основу лікування, на якій вона стоїть.

Сьогодні нам просто неможливо уявити світ без цих диво-ліків, які зробили революцію в сучасній медицині відтоді, як Александер Флемінг відкрив пеніцилін. Антибіотики є важливою складовою лікування та профілактики різних захворювань і станів – від незначних травм до трансплантації органів. За оцінками вчених, запобігаючи смерті людей від бактеріальних інфекцій, антибіотики допомогли збільшити тривалість життя на 23 роки. Але плоди прогресу, досягнутого за останнє століття, нині майже вичерпано.

Повторний вплив антибіотиків через нераціональне використання спонукав одноклітинні патогени мутувати та розвинути різні захисні механізми. Деякі бактерії навіть пристосувалися вирощувати спеціальні насоси, щоб викачувати антибіотики зі своїх клітин. Зрештою з’явилися збудники, стійкі до кількох препаратів. Минулоріч медичний журнал The Lancet опублікував звіт про те, що стійкість до антибіотиків зараз є основною причиною смерті в усьому світі. У 2019 році антибіотикорезистентність була пов’язана з 5 млн смертей, причому 1,3 млн були безпосередньо нею спричинені.

Тоді як бактерії стрімко нарощують резистентність, існує не так багато альтернатив антибіотикам, які не спрацьовують. «Ми бачимо бактерії, стійкі майже до всіх доступних на цей момент антибіотиків», – розповідає в інтерв’ю журналу Down To Earth Джорджія Суліс, доцентка Школи епідеміології та громадського здоров’я Університету Оттави, Канада, яка багато працювала над вивченням збудника туберкульозу. Бактерія, що спричиняє туберкульоз, є прикладом успішної еволюції механізмів стійкості до багатьох ліків, які використовуються для лікування цього захворювання. «Без рішень у недалекому майбутньому поширення мультирезистентних інфекцій зробить хірургічні втручання та інвазивні діагностичні процедури все більш ризикованими», – додає вона. Суліс особливо стурбована швидким зростанням резистентності грамнегативних бактерій, які мають складні клітинні стінки та спричиняють деякі з найкритичніших захворювань, включаючи пневмонію, інфекції крові, ранові інфекції та менінгіт. Багато грамнегативних бактерій є частиною списку пріоритетних патогенів ВООЗ 2017 року. Ці грамнегативні бактерії також виявляють стійкість до найсучасніших антибіотиків, які використовуються як останній засіб лікування. При цьому з 1980-х років не було впроваджено жодного нового класу антибіотиків проти грамнегативних збудників.

Золота ера

Після початку масового виробництва пеніциліну в 1940-х роках учені відкривали нові антибіотики майже щороку та групували їх у різні класи залежно від того, як вони вбивають бактерію чи зупиняють ріст збудника. Між 1950 та 1960 роками світ був наповнений новими класами антибіотиків – із 35 класів антибіотиків, доступних зараз, >20 були розроблені в цьому десятилітті, яке називають золотою ерою антибіотиків. Більшість із них досі використовуються. Але з 1980-х років не було розроблено жодного нового класу антибіотиків. У статті 2011 року в British Journal of Pharmacology йдеться про те, що розробка аналогів (антибіотиків, що належать до одного класу) спочатку встигала за появою нових штамів резистентних бактерій, але 10-20 років тому в цих перегонах почали перемагати збудники.

Зараз аналогів, які надходять на ринок, недостатньо, щоб зупинити хвилю стійкості до антибіотиків, особливо грамнегативних бактерій. У багатовідомчому дослідженні, опублікованому в 2022 році в журналі Clinical Infectious Diseases, стверджується, що 18 антибактеріальних препаратів було схвалено та виведено на ринок у країнах G7 (7 найрозвинутіших економік світу) та 7 інших країнах із високим рівнем доходу в Європі між 2010 і 2019 роками. Це все варіанти вже наявних класів. Оскільки аналоги в межах одного класу мають схожий механізм дії, цільові бактерії з високою імовірністю швидко вироблять стійкість до них. Лише деякі з цих 18 антибіотиків спеціально розроблені проти грамнегативних збудників.

Замало нового

Майбутні варіанти антибіотиків також не обіцяють виходу із кризи. Науковці часто називають глобальний план розробки антибіотиків «сухим», «слабким» і навіть «анемічним» через недостатню кількість засобів, які знаходяться на стадії розробки. ВООЗ виокремлює 12 пріоритетних патогенів, проти яких украй необхідні нові антибіотики. Крім того, нікуди не зникла проблема стійкості збудника туберкульозу та Clostridioides difficile – патогена, який може спричиняти смертельне ураження кишечнику. Дані ВООЗ, оновлені наприкінці 2021 року, показують, що із 297 антибіотиків-кандидатів 217 перебувають на стадії доклінічної розробки (випробування на тваринах), 77 – у клінічних випробуваннях (які проходять у 3 фази) та лише 3 чекають на реєстрацію для виходу на ринок.

Уважніший погляд на 77 кандидатів ще більше затьмарює перспективи, оскільки 32 з них не є власне антибіотиками, а діють в інший спосіб. До них належать бактеріофаги – віруси, які можуть знищувати бактерії, а також ферменти, отримані з фагів, здатні руйнувати клітинну стінку бактерій. Ці засоби можуть у кращому випадку використовуватися як доповнення до традиційних антибіотиків, а не як їхня заміна. Решта 45 молекул-кандидатів є традиційними антибіотиками, тобто пригнічують компоненти, необхідні для росту бактерій, або вбивають патоген. Із цих 45 кандидатів лише 28 спрямовані на пріоритетні патогени; із 2017 року їхня кількість майже не змінюється.

Александра Кемерон, старша експертка відділу АМР ВООЗ, визнає, що цього процесу недостатньо для боротьби зі зростанням АМР, і каже, що більшість нових антибактеріальних методів лікування, які розробляються в клінічній практиці, є похідними від наявних класів антибіотиків із хорошою ефективністю, але встановленими механізмами стійкості. Бути новим для антибіотика означає, що він належить до нового хімічного класу чи має новий спосіб дії або не виявляє перехресної резистентності з іншими класами антибіотиків. Кількість антибіотиків у розробці мізерна порівняно з ліками від інших захворювань. Для порівняння: за даними ВООЗ, на стадії активної клінічної розробки перебувають >10 000 лікарських засобів для лікування раку, 1800 – для лікування нейропсихіатричних захворювань і 1500 – для лікування ендокринних захворювань, захворювань крові та імунної системи.

Сценарій найближчого майбутнього

Щоб осягнути потенційний дефіцит нових антибіотиків у найближчому майбутньому, скажімо, через 2-4 роки, врахуємо, що в ІІІ фазі клінічних випробувань зараз перебувають лише 9 кандидатів. Із них жоден засіб не спрямований на M. tuberculosis, 1 – на C. difficile та 2 – на патогени критичного пріоритету за ВООЗ. Лише 1 кандидат (таніборбактам + цефепім, спрямований на найважливіші пріоритетні патогени) вважається інноваційним продуктом. Лише 1 препарат – солітроміцин (макролідний антибіотик) – з успіхом пройшов ІІІ фазу та перебуває на стадії попередньої реєстрації.

«Викликає тривогу те, що лише кілька препаратів (у розробці) спрямовані проти патогенів, які становлять найбільшу загрозу; з огляду на історичні дані, більшість із них, ймовірно, ніколи не досягнуть схвалення FDA (Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США)», – каже Девід Хюн, директор проєкту Pew Charitable Trusts Antibiotic Resistance Project, який відстежував клінічний розвиток у всьому світі в 2014-2020 роках.

Серед кандидатів на нетрадиційні антибіотики лише 5 перебувають у ІІІ фазі клінічних випробувань. 1 спрямований на критично пріоритетні патогени – P. aeruginosa та Enterobacterales, 2 активні проти C. difficile. Проти M. tuberculosis у розробці лише 1 продукт, який перебуває у І фазі. Ще 2 продукти – на етапі попередньої реєстрації. 1 з них активний проти інших пріоритетних патогенів ВООЗ, а інший – проти C. difficile.

Можливість виходу більшої кількості антибіотиків на ринок через успішні клінічні стадії залежить від потужності «конвеєра» доклінічної розробки. Із 217 кандидатів, які перебувають на цій стадії, лише 34 подали заявку на участь у клінічних випробуваннях. Це 17 традиційних і 17 нетрадиційних антибактеріальних продуктів – занадто малочисельний пул з огляду на високий ризик невдач на доклінічному етапі.

«Що стосується антибіотиків у наявних класах, то в середньому лише 1 із кожних 15 препаратів, які перебувають на доклінічній розробці, досягне пацієнтів. Для нових класів антибіотиків цей показник ще менший – лише 1 із 30 кандидатів», – говорить Томас Куені, генеральний директор Міжнародної федерації фармацевтичних виробників та асоціацій.

Не зовсім нові

Нові антибіотики, створені у 2010-2019 роках,є варіантами наявних класів; найімовірніше, цільові бактерії вироблять стійкість проти них раніше.

Клас	Антибіотики
Цефалоспорини	Cefiderocol; Ceftazidime/avibactam; Ceftolozane/tazobactam; Ceftaroline
Фторхінолони	Lascufloxacin; Delafloxacin
Плевромутилін	Lefamulin
Карбапенеми	Imipenem-cilastatin/relebactam; Meropenem/vaborbactam
Тетрацикліни	Omadacycline; Sarecycline; Eravacycline
Аміноглікозиди	Plazomicin
Глікопептиди та ліпоглікопептиди	Oritavancin; Dalbavancin
Оксазолідинон	Tedizolid
Макроліди	Fidaxomicin
	Bezlotoxumab*
Примітки: ці антибактеріальні препарати вперше були схвалені FDA, Європейським агентством з лікарських засобів, Японським агентством із фармацевтичних препаратів і медичних пристроїв або Міністерством охорони здоров’я Канади в 2010-2019 роках; * безлотоксумаб є моноклональним антитілом і не підпадає під стандартні класи антибіотиків, установлені ВООЗ. Джерело: Outterson K., Orubu E.S.F., Rex J. et al. Patient Access in 14 High-Income Countries to New Antibacterials Approved by the US Food and Drug Administration, European Medicines Agency, Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency, or Health Canada, 2010-2020. Clin Infect Dis. 2022 Apr 9; 74 (7): 1183-1190.

Заради прибутку

Високий ризик і низька віддача – так виправдовує «велика фарма» припинення дослідження антибіотиків. Але це суперечить величезним прибуткам, які вона отримує від інших ліків.

За оцінками галузевих аналітиків, щоб виявити антибіотик-кандидат і запустити його в комерційне виробництво, потрібно 10-15 років і 1-1,5 млрд дол. США. Оскільки нові молекули стає усе складніше знайти, вартість розробки зростає. Крім того, антибіотики зазвичай недорогі, щоб бути доступними, а також продаються в менших обсягах, адже тривалість терапії (крім випадків туберкульозу) часто становить не більше 2 тиж. Для порівняння: лікування хронічних захворювань, як-от діабет, гіпертонія і рак, триває від кількох місяців до десятиліть.

Звичайно, все це обмежує прибутки компаній, які базуються на традиційній ринковій моделі масових продажів. «Через загрозу появи резистентності нові антибіотики «тримають на полиці», не продають і використовують лише в крайньому випадку», – говорить Томас Куені, генеральний директор Міжнародної федерації фармацевтичних виробників та асоціацій. Це означає, що розробники антибіотиків не можуть продавати їх у великих кількостях щонайменше протягом перших кількох років, що може бути найкращим часом для відшкодування величезних витрат на розробку. До того моменту, коли новий антибіотик стане першою або другою лінією терапії, для оригінального розробника існує ризик втрати доходів через появу недорогих генериків після припинення дії патентного захисту. Крім того, неможливо передбачити, коли та скільки антибіотиків буде потрібно через спорадичний характер інфекцій і спалахів. Дослідження 2022 року під керівництвом Кевіна Ауттерсона, виконавчого директора глобального некомерційного партнерства з підтримки антибактеріальних досліджень Combating Antibiotic Resistent Bacteria Biopharmaceutical Accelerator, підкреслює, що в США загальний річний обсяг продажів 17 із 18 нових антибіотиків, випущених у період між 2010 і 2019 роками, становив ≈715 млн дол. Це зіставно із прибутком від продажів лише 1 нового онкологічного продукту за той самий період.

Великий вихід

«Непривабливі комерційні перспективи розробки антибіотиків призвели до того, що багато великих фармацевтичних компаній залишили цю сферу діяльності», – констатує Леслі Огілві, тимчасовий керівник Секретаріату Глобального науково-дослідного центру AMR, партнерства країн, неурядових організацій-донорів і міжурядових організацій. Обвал ринку антибіотиків також виштовхнув венчурних капіталістів у прибутковіші сфери. «Я б не сказав, що велика фармацевтика поступово виходить із простору розробки антибіотиків. Вони фактично вже залишили цей напрям. GSK (GlaxoSmithKline, Велика Британія) та Roche (Hoffmann-La Roche, Швейцарія) – єдині 2 великі фармацевтичні компанії з антибактеріальними препаратами, які знаходяться на стадії клінічної розробки, проти пріоритетних патогенів», – каже Крістін Ардал, старший науковий співробітник Норвезького інституту громадського здоров’я.

При підготовці цього матеріалу в редакції Down To Earth оцінили портфелі 15 високоприбуткових глобальних фармацевтичних і біофармацевтичних компаній, використовуючи інформацію, доступну на їхніх вебсайтах, щоб зрозуміти поточний сценарій. Результати приголомшливі. З 1007 молекул у розробці в цих компаніях лише 13 є антибактеріальними кандидатами. Це лише 1,3% від загальної кількості кандидатів. Антибіотики розробляють 4 з 15 компаній – уже згадані GSK, Roche, а також американські Pfizer і AbbVie – причому GSK розробляє 8 із них. Натомість 411 кандидатів (40,8%) призначені для онкології та розробляються 13 компаніями. Майже всі компанії розробляють продукти для імунології, лікування алергії, запалення або респіраторних захворювань, що становить 14,9% від загального обсягу продукції. Загалом 8,3% продукції призначено для таких галузей медицини, як кардіологія, метаболічні розлади або захворювання нирок.

Разом у 2022 році дохід цих 15 компаній після конвертації з різних валют (відповідно до курсу конвертації на 31 грудня 2022 року) склав ≈711 млрд дол. США, а загальні інвестиції у дослідження та розробки становили ≈124 млрд дол. Це ≈17,5% від загальної суми надходжень. Деякі фірми, як-от Sanofi, GSK, Pfizer і Johnson & Johnson, зосереджуються на розробці вакцин проти бактеріальних інфекцій, на частку яких разом припадає лише 2% від загального обсягу продукції.

Погляд на плани великих фармацевтичних компаній дає зрозуміти, що вони припиняють дослідження антибіотиків і зосереджуються на інших сферах. Astra Zeneca, фармацевтична компанія зі штаб-квартирою у Великій Британії з доходом у 44,4 млрд дол. США, має максимальну кількість продуктів (170) у своєму клінічному портфелі. З них більше половини (95) зосереджено на онкології. Є 15 продуктів, спрямованих на рідкісні захворювання. Але немає жодної антибактеріальної молекули чи вакцини. У 2016 році AstraZeneca продала Pfizer права на останні стадії розробки своїх антибіотиків на більшості ринків за межами США.

У 2022 році компанія Roche, яка має 104 продукти в плані розробки, інвестувала 14 млрд швейцарських франків (1 швейцарський франк = 1,13 дол. США) у дослідження та розробки. З 51 продуктом, присвяченим онкології та гематології, ця сфера діяльності компанії охоплює 49% від загальної кількості молекул. У 2013 році компанія Roche уклала угоду щодо ліцензії на експериментальний антибіотик зі швейцарською компанією Polyphor, але припинила співпрацю в 2015 році.

Bristol-MyersSquibb із США має план розробки 91 молекули, 50% якого займає онкологія. Фірма припинила розробку антибіотиків на початку 2000-х років.