4 січня, 2025
Рекурентні респіраторні та урологічні інфекції: можливості сучасної бактеріальної імунотерапії
За матеріалами VII Міжнародного конгресу Antibiotic resistance STOP!
Нещодавно вітчизняні медики, лікарі та медичні сестри різноманітних спеціальностей долучилися до глобальної ініціативи «Всесвітній тиждень обізнаності про антибіотики» та взяли участь у VII Міжнародному конгресі Antibiotic resistance STOP! Ця широкомасштабна подія тривала протягом 2 діб і була спрямована на підвищення обізнаності всієї нації щодо небезпеки самолікування антибіотиками й сприяння відповідальному ставленню до їх прийому. Провідні ментори й спікери ділилися знаннями з онлайн- та офлайн-аудиторією: 12 різноманітних секцій конгресу і спеціалізований тренінг на базі НДСЛ «Охматдит» усебічно розкрили сучасні способи запобігання антимікробній резистентності. Серед значної кількості доповідей особливий інтерес в учасників конгресу викликали можливості сучасної бактеріальної імунотерапії рецидивуючих респіраторних та урологічних інфекцій.
Першим цієї проблеми торкнувся професор кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук Сергій Петрович Кривопустов, представивши доповідь «Рекурентні респіраторні інфекції (РРІ) та проблеми антимікробної резистентності». Спочатку доповідач окреслив основні причини виникнення резистентності бактерій до антибіотиків в осіб із РРІ: часте застосування антибактеріальних препаратів (як обґрунтоване, так і необґрунтоване) сприяє відбору стійких штамів бактерій та їхньому поширенню. Завдяки цьому такі основні респіраторні патогени, як Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae тощо, стають менш чутливими до антибіотиків. Ситуацію погіршують самі пацієнти, які нерідко переривають курс лікування, навмисно скорочуючи його тривалість, намагаючись прийняти меншу дозу антибіотиків або самостійно змінюючи частоту їхнього прийому. Все це сприяє виникненню резистентності патогенів і зниженню ефективності наявних антибактеріальних препаратів.
Перебіг багатьох респіраторних інфекцій у дітей може набувати рекурентного характеру. Ймовірність такої трансформації зростає за наявності в сімейному анамнезі даних щодо атопії, низької маси тіла при народженні або передчасних пологів, черепно-лицьових аномалій та вроджених аномалій дихальних шляхів, супутньої гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. Додатковими факторами ризику РРІ є чоловіча стать, відсутність грудного вигодовування, відвідування дитячого садочка, велика родина з наявністю братів і сестер шкільного віку, куріння батьків (особливо куріння матері під час вагітності), неправильне харчування, відсутність профілактичних щеплень, сильні фізичні навантаження, кліматичні особливості, фактори навколишнього середовища, сирість у домашніх умовах, використання пустушок, годування із пляшечки в положенні лежачи.
Спікер підкреслив, що повторні епізоди респіраторних захворювань потребують певних дій лікаря відповідно до правила ROWS (Rule Out Worst-case Scenario), яке полягає у першочерговому виключенні найгірших сценаріїв, тобто тяжких інфекцій різноманітних локалізацій, рецидивуючого / резистентного кандидозу порожнини рота, атипових інфекцій. Скарги на хронічний вологий кашель / мокротиння, повторні епізоди свистячого дихання, хронічну діарею, порушення росту / набору маси тіла є т. зв. червоними прапорцями для лікаря, які потребують аналізу сімейного анамнезу, проведення ретельного об’єктивного огляду, призначення лабораторно-інструментального обстеження, в т. ч. рентгенологічного.
Важливо окремо виділити випадки, коли лікарі мають справу з рекурентним перебігом таких захворювань, як середній отит, гострий риносинусит і пневмонія. Рекурентний середній отит діагностують на підставі розвитку ≥3 епізодів гострого середнього отиту протягом останніх 6 міс або ≥4 епізодів за 12 міс. Підставою для констатування рекурентного гострого риносинуситу є виникнення ≥4 епізодів на рік із різними часовими інтервалами (навіть без яскравих клінічних симптомів). Діагноз рекурентної пневмонії підтверджується за розвитку ≥2 епізодів пневмонії протягом року або ≥3 епізодів упродовж життя. Рекурентний перебіг пневмонії потребує проведення ретельної диференційної діагностики з метою виключення такої супутньої тяжкої патології, як муковісцидоз, гіпоплазія легень тощо.
Сучасне ставлення до лікування РРІ передбачає широкий спектр дій – від вакцинації (якщо ці захворювання є вакцинокерованими) до миття рук, урахування характеристик повітря, за потреби зволоження слизової оболонки порожнини носа. Особливе значення в пацієнтів із РРІ мають повноцінне харчування, призначення вітаміну D і фітопрепаратів, нормалізація сну, збільшення фізичної активності, проведення загартовування, застосування психоімунологічних підходів, використання бактеріальних лізатів.
Навівши слова всесвітньо відомого новатора ери інформаційних технологій – американського підприємця та винахідника Стіва Джобса: «Інновації відрізняють лідера та послідовника», доповідач представив новий спосіб ведення пацієнтів із РРІ за допомогою сублінгвальної мукозальної вакцинації, яка також відома під назвою «сублінгвальна мукозальна імунотерапія» або «сублінгвальна бактеріальна імуномодуляція». Яскравим прикладом такого підходу є препарат Бактек-МВ130. Цей засіб відрізняють форма випуску та спосіб застосування: Бактек-МВ130 випускається у вигляді спрею, який вводять сублінгвально. Ще однією відмінною рисою цього препарату є його склад: 1 мл суспензії містить 300 FTU (спеціальна одиниця розмірності – одиниця каламутності формазину, яка приблизно відповідає 109 бактерій/мл) інактивованих цільноклітинних бактеріальних штамів Streptococcus pneumoniae (60%), Staphylococcus epidermidis (15%), Staphylococcus aureus (15%), Klebsiella pneumoniae (4%), Moraxella catarrhalis (3%), Haemophilus influenzae (3%). Отже, 90% складу препарату представлені грампозитивними патогенами (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis), 10% припадає на частку грамнегативних бактерій (Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis).
Завдяки такому складу та збереженню цільноклітинності патогенів здійснюється вплив на моноцити та дендритні клітини з їхньою подальшою активацією, що забезпечує стимуляцію неспецифічної імунної відповіді, або т. зв. тренування імунітету. З іншого боку, складові Бактек-МВ130 впливають на В- і Т-лімфоцити, сприяючи синтезу антитіл, крім того, формуванню специфічної імунної відповіді. Отже, формуються неспецифічна та антигенспецифічна імунні відповіді, які забезпечують захист організму від широкого спектра респіраторних патогенів.
Застосування Бактек-МВ130 супроводжується зростанням концентрації різноманітних прозапальних цитокінів (інтерлейкіну (ІЛ)-6, ІЛ‑8, ІЛ‑10, ІЛ‑12, ІЛ‑23, фактора некрозу пухлини), що забезпечує активацію вродженого імунітету завдяки активації ядерного фактора NF-κB та Toll-подібних рецепторів. Стимуляція набутого імунітету забезпечує посилення захисту від внутрішньоклітинних та позаклітинних патогенів, одночасно запобігаючи виникненню надмірних імунних реакцій.
Згідно із сучасним поглядом на розвиток запального процесу, життєздатний мікроорганізм може спричиняти інфекційний процес, а також провокувати розвиток сильної запальної відповіді.
Розчинні патогенно-асоційовані молекулярні структури (PAMP) розпізнаються рецепторами розпізнавання образів (PRR), які індукують вироблення прозапальних цитокінів, а також клітинні реакції.
Якщо до організму надходять цілісні (але інактивовані) бактерії, вони також розпізнаються як РАМР і зумовлюють активацію імунної відповіді, сприяючи синтезу низки прозапальних цитокінів, але така запальна реакція перебігає на тлі значного зниження мікробної загрози та формування тяжкого запального процесу. Саме на вищезазначеному принципі побудовано застосування цільноклітинних інактивованих вакцин, які містять цілі мертві бактеріальні клітини із широким спектром антигенів: їхнє використання супроводжується розвитком повнішої та різноманітнішої імунної відповіді, кращою стимуляцією імунної системи (на відміну від бактеріальних лізатів).
Сублінгвальний спосіб введення цільноклітинних інактивованих вакцин також має низку переваг: він дозволяє охопити значну площу слизової та забезпечити швидке всмоктування з подальшим розвитком не лише місцевої реакції, а й системної відповіді. Безумовно, зручність введення та високий комплаєнс притаманні сублінгвальній імуномодуляції.
Доказове досьє Бактек-МВ130 містить результати експериментальних та клінічних досліджень. Добре відомо, що в ротовій порожнині, де відбувається презентація антигена, спостерігають високу щільність антиген-презентувальних клітин Лангерганса. Доведено, що сублінгвальна полібактеріальна імунотерапія не лише сприяє активації клітини Лангерганса в ротовій порожнині, а й забезпечує їхню дистанційну стимуляцію в бронхіальному тракті. Отже, Бактек-МВ130 чинить імуномодулювальний вплив на верхні та нижні дихальні шляхи, а також шлунок, тонкий кишечник, статеві шляхи.
Клінічна ефективність Бактек-МВ130 доведена в ретроспективному реальному дослідженні, в якому оцінювали щорічну захворюваність на РРІ та споживання антибіотиків до та після введення MV130 (лабораторна назва Бактек-МВ130). Висновки були сформовані на підставі аналізу даних 599 пацієнтів (186 дітей та 413 дорослих), які використовували досліджуваний препарат протягом 3-6 міс. Застосування Бактек-МВ130 сприяло зниженню середньої кількості інфекційних епізодів у дітей на >70%: їхня кількість достовірно зменшилася з 5 (міжквартильний діапазон 4,0-6,0) до 1 (міжквартильний діапазон 0,0-2,0; p<0,001) епізоду. В педіатричній когорті також спостерігали зменшення кількості інфекцій нижніх дихальний шляхів на 58%; у дорослих кількість інфекцій верхніх дихальних шляхів скоротилася на 83%, нижніх дихальних шляхів – на 71%. Профілактичне застосування MV130 дозволило зменшити середню кількість курсів антибіотикотерапії як у дітей, так і в дорослих майже на 80% (p<0,001).
На підставі отриманих даних учені визнали MV130 (Бактек-МВ130) ефективною стратегією для профілактики РРІ та зменшення споживання антибіотиків.
На завершення своєї доповіді С.П. Кривопустов підкреслив, що при діагностуванні РРІ необхідно звернути увагу на т. зв. червоні прапорці та виключити рекурентний перебіг середнього отиту, риносинуситу, пневмонії. Застосування традиційних та інноваційних (цільноклітинної інактивованої вакцини Бактек-МВ130) підходів до лікування РРІ забезпечить покращення якості життя пацієнтів, а також дозволить скоротити споживання антибіотиків, що важливо для боротьби з антимікробною резистентністью, чому і присвячений цей конгрес.
Тему застосування та переваг цільноклітинних інактивованих вакцин підтримала завідувачка кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, член-кореспондент Національної академії наук України, доктор медичних наук, професор Валентина Володимирівна Чоп’як. Її доповідь «Сучасні підходи до бактеріальної імунотерапії» була спрямована на подолання рецидивувальних інфекцій (РІ) сечових шляхів. Згідно із сучасною дефініцією, РІ сечових шляхів діагностують за розвитку ≥3 епізодів протягом 12 міс або ≥2 епізодів упродовж 6 міс. Доповідачка підкреслила, що через РІ сечових шляхів страждають переважно жінки, які в 30 разів є схильнішими до виникнення зазначеної патології, ніж чоловіки. Найпоширенішими патогенами, які провокують виникнення неускладнених інфекцій сечових шляхів, є Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus saprophyticus, штами Enterococcus, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa. Інфікування будь-яким із цих уропатогенів може сприяти виникненню хибного кола РІ, коли перенесена гостра бактеріальна інфекція створює умови для хронізації запального процесу та розвитку рецидивів.
РІ значно впливають на якість життя, фізичне та психічне здоров’я, а також супроводжуються значним економічним тягарем. Клінічні ознаки РІ сечових шляхів – полакіурія, дизурія, невідкладні позиви до сечовипускання, гематурія, підвищення температури тіла та біль у боці за ураження верхніх відділів цієї системи. Змінюється також психічне здоров’я, адже перебіг РІ асоційований з високим рівнем психологічного стресу, який може зумовити навіть розвиток депресії у 46-71% хворих. РІ спричиняють суттєвий економічний тягар, обумовлюючи часту відсутність на робочому місці з медичних причин, >2 візити до лікаря протягом року, часті лабораторно-інструментальні дослідження та госпіталізації, а також високий рівень призначення лікарських засобів, зокрема антибіотиків.
Боротьба з РІ сечових шляхів зазвичай полягає у призначенні антибіотиків, а також підтримці імунної системи за допомогою імунотерапії. Всесвітня організація охорони здоров’я наполегливо рекомендує зменшити некоректне використання антибіотиків із метою запобігання / подолання антибіотикорезистентності. Передбачені також відмова від використання антибіотиків широкого спектра дії без урахування чутливості, призначення якнайкоротшого курсу антибіотикотерапії лише при гострих станах, а також застосування альтернативних способів лікування, які не належать до антибіотиків, зокрема імунотерапії.
На вітчизняному фармацевтичному ринку представлена імунотерапевтична вакцина MV140, зареєстрована під торговою назвою Уромуне-МВ140, що має нестандартну для вакцин форму випуску – спрей. В 1 мл суспензії, призначеної для сублінгвального введення, містяться 300 FTU цілісних інактивованих бактеріальних штамів Enterococcus faecalis (25%), Klebsiella pneumoniae (25%), Escherichia coli (25%), Proteus vulgaris (25%). Така суміш грампозитивних і грамнегативних бактерій важлива для отримання синергічного ефекту та оптимальної імунологічної відповіді.
Активні речовини Уромуне-МВ140 впливають на PRR, призначені для розпізнавання компонентів клітинної стінки бактерій, грибів, вірусів (ліпополісахаридів, ліпопептидів, ліпопротеїнів, пептидогліканів), мікробних нуклеїнових кислот і білків (флагеліну, профіліну). Вони також чутливі до ендогенних активаторів вродженого імунітету – білків теплового шоку, сечової кислоти, продуктів некрозу й апоптозу. Активація PRR супроводжується синтезом прозапальних цитокінів, які стимулюють клітини як набутого, так і вродженого імунітету, забезпечуючи довгострокове посилення ефекторних функцій та тривалий захист від повторних інфекцій сечових шляхів.
Розкриваючи механізм дії Уромуне-МВ140, доповідачка підкреслила, що імунна система організму має тісний зв’язок із лімфоїдною тканиною слизових оболонок порожнини носа, рота, бронхіального тракту, травної системи та сечостатевих шляхів. Саме тому сублінгвальне введення цільноклітинних інактивованих вакцин можна вважати їхньою суттєвою перевагою, адже сублінгвальний прийом вакцини асоційований з її розповсюдженням у верхніх та ніжних дихальних шляхах, шлунку, тонкому кишечнику, сечовому тракті, крові (на відміну від назального й перорального застосування). Форма випуску у вигляді сублінгвального спрею дозволяє покрити значну площу слизової порожнини рота, збільшити поглинання антиген-презентувальними клітинами, уникнути проходження через шлунково-кишковий тракт.
Спікерка навела результати експериментальних і клінічних досліджень препарату Уромуне-МВ140, опублікованих у поважних закордонних журналах. Вони доводять здатність препарату стимулювати дендритні клітини, забезпечувати елімінування патогенної Escherichia coli, а також покращувати імунну відповідь за інфекцій сечостатевої системи. В одному із клінічних випробувань, у якому взяли участь 648 жінок і 136 чоловіків, доведено, що призначення 3-місячної вакцинотерапії за допомогою препарату Уромуне-МВ140 сприяє достовірному зменшенню епізодів РІ сечостатевих шляхів протягом року після імунотерапії.
Подальше спостереження за пацієнтами, які завершили курс лікування, констатувало відсутність РІ сечових шляхів (78%). Вважають, що такий вражаючий результат зумовлений відновленням балансу імунної відповіді на тлі сублінгвальної імунотерапії, а також ерадикацією бактерій, які спричиняють рецидиви. Проведені випробування продемонстрували хороший профіль безпеки досліджуваного препарату. Доповідачка відзначила також позитивні результати застосування Уромуне-МВ140 у пацієнтів із нейрогенним сечовим міхуром, автоімунними захворюваннями, хронічними захворюваннями нирок, лімфопроліферативними розладами, після трансплантації нирок.
Доведено, що застосування імунотерапевтичних вакцин дозволяє суттєво зменшити споживання антибіотиків і скоротити витрати на медичні послуги через хронічні інфекційні захворювання.
В. Чоп’як поділилася власним досвідом застосування терапевтичних вакцин у пацієнтів із хронічними інфекціями верхніх дихальних шляхів і сечових шляхів (n=80), яким призначали монотерапію вакцинами Бактек-МВ130 / Уромуне-МВ140 чи разом з антибіотиками та/або пробіотиками протягом 3-6-12 міс. Ефективність призначення зазначених препаратів оцінювали як за допомогою клінічних, так і бактеріологічних показників. Отримані результати дозволити високо оцінити ефективність обох засобів.
Майбутнє лікування інфекцій сечових шляхів пов’язують з імунотерапевтичними вакцинами. Оновлена настанова Американської урологічної асоціації містить таке положення: «Впровадження нових технологій, як-от вакцини проти збудників інфекцій сечових шляхів, може бути майбутнім профілактичних стратегій». Цю думку підтримують представники Європейської асоціації урології: «Рекомендується використовувати профілактику за допомогою імунотерапії з метою зниження ризику РІ сечових шляхів в усіх вікових групах».
Протягом останніх років реєструють збільшення частоти РІ сечових шляхів, яке відбувається на тлі зростання антибіотикорезистентності, що відкриває перспективи для активного використання імунотерапевтичних вакцин. Доказові дані підтверджують ефективність та безпеку сублінгвальної імунотерапевтичної вакцини Уромуне-МВ140 та підкреслюють перспективність її використання. Результати власних спостережень за імунокомпрометованими пацієнтами свідчать про доцільність використання цільноклітинних інактивованих вакцин.
Підготувала Тетяна Можина
ⓘ
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 23-24 (585-586), 2024 р
