14 червня, 2025

Синдром Альпорта в дітей та підлітків: діагностика і клінічний супровід

Автори:

За матеріалами конференції

Синдром Альпорта (СА) відноситься до гломерулярних нефропатій, що є другою за поширеністю спадковою хворобою нирок і характеризується стійкою гематурією, прогресуючою до потреби в нирковозамісній терапії, часто асоційованою із сенсоневральною глухотою та іноді – з очними аномаліями. СА виникає внаслідок ушкодження базальної мембрани клубочків (БМК), спричиненого мутаціями в генах колагену IV типу COL4A3/A4/A5, які призводять до дефекту його α3/4/5‑ланцюгів. У 2023 році у світі зафіксовано 159 тисяч випадків СА, при цьому 86% із них припадають на доросле населення обох статей із незначними розбіжностями. Діагностика та лікування гломерулопатії у результаті мутацій генів COL4A3/А4/А5 становлять серйозну проблему через її фенотипову гетерогенність, численність способів успадкування, змінну експресивність та пенетрантність окремих варіантів захворювання, недосконалість прогностичних факторів/факторів прогресування, а також недостатню кількість та обмеженість досліджень, особливо за участю дітей.
Ключові слова: синдром Альпорта, колаген IV типу, гени COL4A3/A4/A5, XLAS, ARAS, базальна мембрана клубочків, гематурія, хронічна хвороба нирок, блокатори ренін-ангіотензин-альдостеронової системи.

У рамках національної конференції з нагоди Всесвітнього дня нирки «Раннє встановлення ураження нирок – запорука вашого здоров’я», яка відбулася 13-14 березня, доповідь «Синдром Альпорта в дітей та підлітків: діагностика і клінічний супровід» представила завідувачка кафедри нефрології та нирковозамісної терапії Національного університету охорони здоров’я України імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук, професор Стелла Вікторівна Кушніренко.

Спікер зазначила, що експерти Європейської довідкової мережі з рідкісних захворювань нирок (ERKNet), Європейської ниркової асоціації (ERA) та Європейського товариства дитячої нефрології (ESPN) сформулювали рекомендації та систематизували їх за принципом ступеня достовірності на консенсусній зустрічі за участю представників пацієнтів і групи нефрологів, які представляли всі регіони світу. Настанови містять, зокрема, такі положення:

Генетичне дослідження, що включає спільний аналіз генів COL4A3/А4/А5, є ключовим діагностичним тестом вже під час початкового обстеження пацієнта зі стійкою гематурією, протеїнурією, нирковою недостатністю невідомого походження, фокальним сегментарним склерозом невідомого походження та, можливо, кістозною хворобою нирок.
Рання блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) є стандартом лікування; інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2‑го типу (іНЗКТГ‑2) можуть бути додані до схеми терапії у дорослих із протеїнурією та хронічною хворобою нирок (ХХН).
Родичів із гетерозиготними варіантами мутацій в генах COL4A3/А4/А5 слід розглядати лише як останній можливий ресурс для донорства живої нирки.

СА (ORPHA 63) можна класифікувати відповідно до спостережуваної моделі успадкування або основного молекулярного дефекту на Х-зчеплений (XLAS; ORPHA 88917), пов’язаний із мутаціями в генах COL4A5 у Х-хромосомі, та аутосомно-рецесивний (ARAS; ORPHA 88919), асоційований із двоалельними патогенними мутаціями в генах COL4A3 або COL4A4, розташованих поруч один з одним на хромосомі 2. Відомо, що форма XLAS є набагато більш поширеною, ніж ARAS, і позначається на чоловіках і жінках по-різному. У виняткових випадках дефект гена COL4A5 також впливає на частину суміжного гена COL4A6, що призводить до додаткового розвитку пухлин гладкої мускулатури (ORPHA 1018).

В історичній літературі показники комбінованої поширеності XLAS та ARAS на основі фенотипу варіюються від 1:5000 у Юті (США) до 1:17 000 у Швеції та 1:53 000 у Фінляндії, при цьому на рецесивну форму припадає близько 15% сімей. Аналіз даних секвенування генома на основі популяції в Базі даних з агрегованими відомостями про геноми (GnomAD) показав, що передбачуваний патогенний варіант COL4A5 зустрічається з частотою 1:2320, причому частка його є більшою серед осіб європейського походження (1:1800) порівняно з тими, хто має східноазіатське (1:2310) або ашкеназьке єврейське (1:4961) походження. Популяційна частота прогнозованого патогенного варіанта в генах COL4A3 або COL4A4 становить 0,41 і 0,42% відповідно.

Окремі патогенні варіанти COL4A3/COL4A4 відзначаються відносно часто в загальній популяції, тому їх наявність не слід розглядати як єдину причину захворювання нирок, а також необхідно виключити інші/додаткові діагнози (наприклад, імуноглобулін А[IgA]-нефропатія. Наявність одного патогенного або вірогідно патогенного (P/LP) алеля COL4A3 чи COL4A4 відносно поширена в загальній популяції й зустрічається в 0,94% (або з частотою 1:106) осіб, внесених до бази GnomAD, із варіативною частотою від 0,24% у фінів до 1,58% у латиноамериканців.

Показання до генетичного тестування СА включають кожне з наступних положень:

діти та молоді люди (особливо жінки дітородного віку) з ізольованою стійкою клубочковою (дисморфічною) гематурією;
особи зі стійкою гематурією та сімейним анамнезом, або з лабораторно підтвердженою гематурією, або з нирковою недостатністю нез’ясованого генезу (щонайменше в одного родича першого або другого ступеня спорідненості);
характерні результати біопсії нирки;
пацієнти зі стійкою гематурією та сенсоневральною втратою слуху високого тону;
особи зі стійкою гематурією та певними ознаками очної патології (плямиста ретинопатія те передній лентиконус).

На необхідність генетичного тестування генів COL4A3/А4/А5 вказують такі результати гістологічного дослідження, як-от: ламелювання БМК у формі кошика; «нерегулярне випинання»; стоншеність, просвічування БМК; електронно-щільні відкладення в БМК, відмінні від імунних комплексів; аномальне імунофарбування базальних мембран на наявність ланцюгів колагену ІV типу в експертній лабораторії.

Біопсія нирки може виявити різні мікроскопічні аномалії, включаючи фокальний сегментарний гломерулосклероз, тубулоінтерстиціальну атрофію і навіть відкладення імуноглобулінів класу A, що імітують IgA-нефропатію. Однак електронно-мікроскопічний аналіз зазвичай ідентифікує аномалії, розщеплення або потовщення БМК. Біопсія нирки не показана пацієнтам із генетично підтвердженим діагнозом XLAS або ARAS. Це дослідження іноді може бути корисним в осіб із гетерозиготними варіантами P/LP алеля COL4A3 або COL4A4, оскільки можуть співіснувати інші етіології захворювань клубочків.

Панелі, які мають включати аналіз генів COL4A3/А4/А5

ниркові панелі:

- стійка гематурія;

- протеїнурична хвороба нирок;

- фокальний сегментарний гломерулосклероз;

- подоцитопатії;

- ниркова недостатність невідомого походження;

втрата слуху при ушкодженні внутрішнього вуха.

Підраховано, що ризик термінальної стадії ниркової недостатності у чоловіків із XLAS сягає 80% у віці <40 років, у жінок – близько 20% у віці <60 років; у пацієнтів з ARAS цей показник становить близько 50% у віці <30 років, в осіб із гетерозиготними варіантами COL4A3/COL4A4 – 3% у віці <80 років.

Ризик захворювання з наявністю антитіл до БМК після трансплантації нирки у хворих на СА за відсутності імуносупресивної терапії може бути значним. Однак відомо, що сучасні імуносупресивні препарати знижують цей ризик до <3%.

Переходячи до питання лікування СА, професор С.В. Кушніренко зазначила, що пацієнтам із цією патологією рекомендований ранній початок терапії блокаторами РААС, зокрема раміприлом, з огляду на найбільшу кількість доказових даних. Застосування блокаторів РААС слід розпочинати й титрувати їх до максимальної дози при виявленні мікроальбумінурії незалежно від генетичної підгрупи. Хлопчикам із XLAS та представникам обох статей з ARAS починаючи з дворічного віку рекомендовано розпочинати прийом блокаторів РААС, якщо в них спостерігається лише ізольована мікроскопічна гематурія. Натомість у гетерозиготних осіб з аутосомним СА або в жінок із гетерозиготним XLAS не слід призначати блокатори РААС, якщо в них має місце лише ізольована мікроскопічна гематурія. Рання блокада РААС є стандартом лікування СА, що підтверджено послідовними доклінічними та клінічними дослідженнями.

У дітей із СА інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) є терапією першої лінії (застосування не за прямим призначенням у дітей без артеріальної гіпертензії із ХХН або протеїнурією). Дози іАПФ, які зазвичай використовуються не за призначенням, можуть різнитися залежно від країни, тому немає рекомендацій щодо їх розрахунку для дітей, окрім раміприлу. Інгібітор АПФ раміприл із цільовою дозою 6 мг/ м² є найбільш детально вивченим препаратом для лікування СА як доклінічно, так і клінічно, включаючи рандомізовані контрольовані дослідження (РКД) за участю дітей із СА віком ≥2 років. Його початкова доза становить 1-2 мг/м²/добу; потім її поступово підвищують на 1-2 мг/м²/добу до досягнення максимальної дози (6 мг/м²/добу) або розвитку побічного ефекту. Окрім раміприлу можуть бути призначені такі іАПФ, як еналаприл, лізиноприл, беназеприл, фозиноприл, квінаприл, цилазаприл, периндоприл, трандолаприл.

Терапія другої лінії СА в дітей представлена блокаторами рецепторів ангіотензину II (БРА), включаючи лозартан (12,5 мг/м²/добу з поступовим підвищенням дози до досягнення цільового співвідношення білка до креатиніну в сечі або виникнення побічного ефекту; максимальна доза – 50 мг/м²/добу), кандесартан, ірбесартан, телмісартан, валсартан, епросартан.

Існуючі дані підтверджують доцільність використання іНЗКТГ‑2 у дорослих із протеїнурією та ХХН, і ця перевага, ймовірно, стосується пацієнтів із СА. У дорослих із СА та ХХН стадії G2A3 або вище (G3A1-3, G4A1-3) із альбумінурією, незважаючи на застосування блокаторів РААС, слід розглянути можливість додавання іНЗКТГ‑2. Ефекти останніх не вивчали в дослідженнях за участю дітей із ХХН (дані відсутні), тому не можна надавати рекомендації щодо їх використання в педіатричній популяції. Експерти не рекомендують застосовувати іНЗКТГ‑2 як монотерапію без основного блокування РААС.

За даними дослідження J. Boeckhaus et al. (2024), інгібування РААС у комбінації із прийомом іНЗКТГ‑2 потенційно може знижувати рівень альбумінурії в пацієнтів із СА. Загалом, до випробування було залучено 112 хворих цієї категорії, причому 66% із них становили чоловіки. Середній вік учасників був 38±14 років, розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) складала 63±35 мл/хв/1,73 м². Максимальний період спостереження становив 32 місяці. Згідно з отриманими результатами, після початку терапії із застосуванням іНЗКТГ‑2 (96% пацієнтів приймали дапагліфлозин) спостерігалося значне зниження альбумінурії (>30%). При цьому автори зазначають, що потрібні подальші дослідження для вивчення довгострокового впливу іНЗКТГ‑2 на прогресування ХХН у пацієнтів із СА, щоб оцінити, чи сповільнює описане зниження альбумінурії прогресування ниркової недостатності.

Усунути прогалину в знаннях, вірогідно, допоможе РКД DOUBLE PRO-TECT Alport (NCT05944016), яке має на меті визначити, чи може іНЗКТГ‑2 дапагліфлозин безпечно знижувати співвідношення альбуміну до креатиніну (САК) сечі, яке виступає маркером прогресування ХХН на ранній стадії у дітей і дорослих молодого віку із СА (віковий діапазон учасників – 10-39 років; рШКФ >60 мл/хв/1,73 мІ у дорослих).

Разом із тим проривом у лікуванні СА є розробка новітніх препаратів, зокрема ELX‑02, атрасентану, фінеренону, сетанаксибу, BAY3401016 та ін.

Спікер представила клінічний випадок ведення жінки із СА, 2010 року народження. З анамнезу відомо, що із трирічного віку в пацієнтки персистує еритроцитурія (при мікроскопічному дослідженні – від 10-20 еритроцитів у полі зору до їх наявності в усьому полі зору). Рівень екскреції альбуміну коливається від 29 до 129 мг/добу; САК сечі – до 18 мг/ммоль. Спочатку дана клінічна ситуація інтерпретувалася як стійка рецидивуюча гематурія. Поряд із цим було діагностовано гіпероксалурію – 177,08 мг/добу. Хворій було призначено еналаприл із подальшим переходом на ірбесартан та олмесартан. У 2024 році пацієнтці було проведено генетичне тестування, яке дозволило сформулювати діагноз: «ХХН І ст. (рШКФ 128 мл/хв), категорія альбумінурії А2. Синдром Альпорта. Гетерозиготний місенс-варіант COL4A5 с. 1871 G>A, p. (Gly624Asp)». Хворій було рекомендовано раз на півроку проходити контрольне обстеження у стаціонарі з оцінкою біохімічних показників крові, рШКФ, САК сечі, моніторувати артеріальний тиск. Як препарати першого вибору призначалися іАПФ або БРА. Згідно з даними прогнозування, у цієї пацієнтки існує ризик розвитку термінальної стадії ниркової недостатності у віці приблизно 60 років. Однак, вірогідно, найближчим часом у нефрологічній практиці, окрім іАПФ, офіційно з’являться нові терапевтичні опції, які дозволять пролонгувати або взагалі загальмувати прогресування ХХН у таких хворих.

Підготувала Марина Малєй

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (37), 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (37), 2025 р.