18 вересня, 2021
Нейропатичний компонент хронічного болю як прояв нейроCOVID: від усвідомлення проблеми до раціональної терапії
Пандемія COVID‑19 ускладнила умови роботи лікарів і маршрути пацієнтів в усіх напрямах медицини; не є винятком і хронічні больові синдроми. За даними досліджень доковідного періоду, практично кожен п’ятий житель європейських країн мав проблеми зі здоров’ям, що супроводжувалися хронічним болем [1].
В умовах пандемії системи охорони здоров’я в усьому світі змушені суттєво обмежити планові процедури, госпіталізації, амбулаторні візити пацієнтів. Затримка чи припинення лікування хворих із хронічним болем матиме негативні наслідки, в т. ч. зростання непрацездатності, поширення тривожних і депресивних станів через неконтрольований біль. Цьому сприяє і психосоціальний стрес, спричинений вимушеною самоізоляцією, невизначеністю майбутнього. Повідомлялося, що в пацієнтів із хронічним болем, інфікованих SARS-CoV‑2, спостерігається загострення симптомів [2, 3]. З іншого боку, сам коронавірус теж може бути причиною як гострого, так і хронічного болю різної локалізації.
COVID‑19 і біль
Хоча COVID‑19 найчастіше маніфестує гострими респіраторними симптомами, одним з поширених проявів є біль. Больові симптоми гострої інфекції насамперед проявляються болем у м’язах (міалгія) та в суглобах (артралгія) – 14,8%, а також болем у горлі – 13,9%, головним болем – 13,6% [4]. Набагато менше відомо про ризики та перебіг довгострокових наслідків COVID‑19, які включають хронічний біль, що з’являється вперше. Повідомлялося як про регіональні, так і про поширені больові синдроми після перенесеного COVID‑19 [3]. Особливість COVID‑19 полягає у тому, що ця інфекція часто зумовлює периферичні чи центральні неврологічні ускладнення (шляхом прямого вторгнення вірусу до нервової системи чи опосередковано – через поствірусні імунні реакції) [5].
Оскільки SARS-CoV‑2 має нейротропні властивості та часто спричиняє неврологічні ускладнення, очікується, що низка хронічних больових ускладнень COVID‑19 буде нейропатичною [4]. Нейропатичний біль – це особливий тип болю, зумовлений ураженням або захворюванням соматосенсорної нервової системи. Про больові відчуття з нейропатичним компонентом повідомляли 2,3% госпіталізованих пацієнтів з COVID‑19 у ранніх спостереженнях у Китаї [6], але їхня поширеність, імовірно, є заниженою, оскільки точно встановлено, що хронічний нейропатичний біль може також розвиватися протягом декількох місяців після первинного ураження нервової системи [7].
З іншого боку, повідомлялося про випадки маніфестації COVID‑19 нейропатичними симптомами. Abdelnour і співавт. описали випадок периферичної нейропатії, що розвинулася до появи типових грипоподібних симптомів COVID‑19 [8]. Пацієнт не мав респіраторних симптомів до сьомого дня від початку захворювання. Нейропатія маніфестувала дистальною слабкістю нижніх кінцівок і гіпорефлексією без болю в спині чи втрати чутливості.
Неврологічні ускладнення COVID‑19 детально описані в когортних дослідженнях і систематичних оглядах із часів ранньої фази пандемії у Китаї [7]; у гострій фазі вони зазвичай характеризуються головним болем, запамороченням, болем у м’язах, атаксією, порушенням нюху і смаку (аносмія та агевзія). Тяжчі ускладнення, що частіше спостерігалися в госпіталізованих пацієнтів з COVID‑19: інсульт, вірусний менінгіт / енцефаліт, а також автоімунні розлади – синдром Гієна – Барре (СГБ) і гострий дисемінований енцефаломієліт. Усі зазначені неврологічні ускладнення можуть проявлятися нейропатичним болем [7].
Постінсультний біль. Повідомлялося про випадки гострого ішемічного інсульту в пацієнтів, інфікованих SARS-CoV‑2, хоча ризик при госпіталізації, ймовірно, є низьким і становить 0,9% (за даними великого метааналізу) [9]. Причинами судинної катастрофи мозку можуть бути синдром підвищеного згортання крові, коронавірусний міокардит або васкуліт. Інсульт може спричиняти тривалий нейропатичний біль у 7-8% пацієнтів протягом 1 року після події. Нейропатичний післяінсультний біль може з’явитися внаслідок центрального розгальмування, сенситизації ноцицептивних структур центральної нервової системи (ЦНС), зокрема таламусу; він особливо складно піддається лікуванню [10].
Нейропатичний біль унаслідок мієліту. В декількох випадках повідомлялося про гострий поперечний мієліт у пацієнтів з COVID‑19, який міг розвинутися внаслідок імунних ускладнень або безпосередньо пов’язаний з вірусною інвазією [7]. Мієліт може бути відповідальним за центральний нейропатичний біль на рівні чи нижче рівня запалення (як у більшості випадків ураження спинного мозку). Описаний випадок пацієнтки з COVID‑19, яка страждала від інтенсивного хронічного пекучого болю в ділянках іннервації декількома рівнями спинномозкових нервів; такий больовий синдром міг бути наслідком мієліту [11].
Нейропатичний біль, пов’язаний із СГБ. Наразі існує чимало повідомлень щодо випадків СГБ у хворих з COVID‑19 (особливо з Великобританії, Італії та Китаю) [12]. СГБ – гостра автоімунна запальна полірадикулонейропатія, котра проявляється млявими парезами та паралічами, порушеннями чутливості, вегетативними розладами, а також є одним із найчастіших невідкладних станів у неврології. У більшості випадків симптоми були зафіксовані протягом декількох днів після зараження COVID‑19, але в деяких повідомленнях про випадки СГБ це ускладнення спостерігалося від 2 до 3 тиж після початку інфекції та навіть після одужання [13, 14]; не в усіх пацієнтів полінейропатії передували респіраторні симптоми чи лихоманка. Такий перебіг відповідає класичній постінфекційній картині, що також спостерігається за інших вірусних інфекцій, спричинених вірусом Зіка чи іншими коронавірусами; в її основі лежить автоімунна відповідь. Найпоширеніший больовий симптом, пов’язаний з COVID‑індукованим СГБ, – міалгія [12]. Однак СГБ також часто спричиняє гострий нейропатичний біль (здебільшого через ураження дрібних ноцицептивних волокон) [15].
Патогенез нейропатичного болю при COVID‑19
Шератон і співавт. висловлюють припущення, що симптоми з боку ЦНС можуть з’являтися через запальні механізми, а в периферичній – унаслідок імуно-опосередкованих процесів [16]. Су та співавт. [17] припускають, що центральний біль може з’являтися через дисфункцію AПФ‑2-позитивних нейронів у дорсальних рогах спинного мозку за рахунок зниження функціонального AПФ‑2 (ангіотензинперетворювального ферменту 2), що зумовлює накопичення ангіотензину II та зниження рівня протекторного ангіотензину [1-7]. Біль, спричинений інфекцією COVID‑19, може з’явитися внаслідок дії спінального АПФ‑2 на больові відчуття та прямого чи непрямого ушкодження тканин, але роль AПФ‑2 у передачі болю в інфікованих пацієнтів потребує подальшого дослідження.
Міалгія, а також біль у суглобах під час вірусної інфекції найчастіше опосередковуються інтерлейкіном‑6 (ІL‑6) [18]. Оскільки SARS-CoV‑2 індукує виразну запальну реакцію, підвищений рівень цитокінів (IL‑6, IL‑10, TNF‑α) зазвичай супроводжує перебіг інфекції. Фактор некрозу пухлини (TNF‑α) відповідає за посилений розпад м’язових білків, PGE2 може посилити ноцицептивну сигналізацію [19].
Механізми головного болю під час COVID‑19 залишаються невизначеними; передбачається, що вони включають надмірну експресію прозапальних цитокінів, як-от TNF та PGE2, у спинномозковій рідині, які сенсибілізують і стимулюють нейрони трійчастого ганглія на вироблення пептиду, пов’язаного з кальцитоніном (CGRP). CGRP має вирішальну роль у патогенезі мігрені, впливаючи на тонус артерій, і, можливо, сам бере участь у ноцицептивній передачі [4].
Інфламасоми є важливою внутрішньоклітинною ланкою імунної системи, зокрема запального каскаду [20]; вони являють собою цитозольні мультибілкові олігомери, відповідальні за активацію запальних реакцій (беруть участь у продукуванні та вивільненні прозапальних цитокінів). Клітини мікроглії, астроглії, а також нейрони здатні утворювати інфламасоми [21]. Специфічні запальні ліганди – молекулярні «уламки» патогенів, як-от нуклеїнові кислоти чи ліпополісахариди, а також молекули, асоційовані з ушкодженням тканин, беруть участь в активації інфламасом. Здатність SARS-CoV‑2 безпосередньо активувати інфламасоми в мозковій тканині є малоймовірною, оскільки при розтині мозку пацієнтів, які померли від COVID‑19, не було виявлено присутності вірусних частинок у цитоплазмі клітин або ознак енцефаліту [22]. Саме тому патогенез болю при нейроCOVID має включати запальну реакцію як проміжну ланку між вірусом і ураженням нервової системи [20]. Мікрогліальні клітини, які беруть участь у цьому процесі, можуть сприяти або регенерації, або токсичному нейрозапаленню [23] залежно від багатьох факторів (наприклад, стану секреції статевих стероїдних гормонів). Це може лежати в основі гендерних відмінностей у клінічній картині [24]. Мікроглія також може бути залучена до запальних реакцій у спинному мозку. На жаль, зв’язок між аналгетиками та роллю інфламасом у передачі болю є недостатньо з’ясованим [20].
Лікування нейропатичного болю
Нейропатичний біль слід відрізняти від інших видів болю, спричиненого COVID‑19, адже тактика лікування суттєво відрізняється [7]. Прості аналгетики (метамізол, парацетамол) і нестероїдні протизапальні препарати є неефективними при нейропатичному болю, оскільки основна мішень їхньої дії – фермент циклооксигеназа, що каталізує біосинтез прозапальних цитокінів (лежить поза межами уражених структур нервової системи) [4].
Основа фармакотерапії нейропатичного болю – габапентиноїди (габапентин і прегабалін), антидепресанти групи інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, трициклічні антидепресанти (ТЦА), засоби для місцевого застосування (пластир з лідокаїном, з високою концентрацією капсаїцину). Опіоїди можуть розглядатися у випадках рефрактерного болю [25].
Габапентин і прегабалін – ліганди потенціалзалежних кальцієвих каналів α2δ; мають протисудомні й анксіолітичні властивості, але використовуються переважно для лікування нейропатичного болю. Хоча показники NNТ 50% (кількість пацієнтів, яким потрібно призначити препарат для досягнення 50% знеболення в одного хворого) для цих двох молекул подібні (7,2 – габапентин; 7,7 – прегабалін) [25, 26], прегабалін діє швидше за габапентин [27]. Європейська федерація неврологічних товариств (EFNS) рекомендує прегабалін як першу лінію терапії для більшості станів, що супроводжуються нейропатичним болем.
Прегабалін – перша лінія терапії
Аналгетичні властивості прегабаліну обумовлені його зв’язуванням з α2-δ-субодиницею кальцієвих каналів на мембранах аферентних нейронів, унаслідок чого до синаптичної щілини не надходить кальцій, який спричиняє вивільнення із пресинаптичної мембрани збуджувальних медіаторів. Отже, послаблюється висхідна передача больових імпульсів у структурах ЦНС, починаючи з нейронів задніх рогів спинного мозку [28].
Додаткові переваги прегабаліну – сприятливий вплив на сон та анксіолітична (протитривожна) дія, що особливо актуально для пацієнтів із хронічним нейропатичним болем. Неспокійний сон, що порушує денну працездатність, часто спостерігається в пацієнтів, які страждають на хронічний біль. Прегабалін покращує якість сну шляхом консолідації фрагментарного сну, що спричиняє збільшення сумарної тривалості відновлювальної повільнохвильової фази [29].
Для прегабаліну характерна швидка, лінійна та передбачувана фармакокінетика. Концентрація в плазмі збільшується пропорційно до підвищення дози, піковий рівень досягається протягом 1 год після перорального прийому. Прегабалін виводиться здебільшого за рахунок екскреції нирками в незміненому вигляді, не метаболізується в печінці, тому має відносно низький потенціал взаємодії з іншими ліками. Саме це робить його використання безпечним, у т. ч. у пацієнтів літнього віку із супутніми захворюваннями [28].
Прегабалін продемонстрував ефективність та безпеку в багатьох рандомізованих плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях при різних типах нейропатичного болю, включаючи пацієнтів з периферичною діабетичною полінейропатією, постгерпетичною невралгією, нейропатичним болем після ураження спинного мозку [28]. Аналгетична дія прегабаліну починає відрізнятися від плацебо вже в перші 1-2 дні після початку терапії. Клінічно значимий ефект спостерігався в більшості хворих протягом 3-4 тиж [30].
Дослідження в реальній клінічній практиці Данії (NEP-TUNE) підтвердило позитивні ефекти прегабаліну щодо полегшення болю в пацієнтів з периферичним нейропатичним болем після 3 міс лікування. Призначення прегабаліну значно знижувало інтенсивність болю і покращувало самопочуття, зокрема в пацієнтів з резистентним болем, які раніше застосовували інші засоби терапії (ТЦА та/або габапентин) без задовільного полегшення болю. Щобільшу інтенсивність мав біль до лікування, то виразнішим було зниження оцінки болю після 3 міс терапії [31].
Дозування прегабаліну
Наразі немає задокументованого досвіду застосування прегабаліну для лікування нейропатичного болю, асоційованого з COVID‑19. Управління з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) рекомендує розпочати прийом прегабаліну зі 150 мг/добу, розподіливши дозу на два чи три прийоми залежно від виразності нейропатичного болю. Поступово її можна збільшувати до максимальної (300 мг/добу) – для хворих на діабетичну периферичну полінейропатію і до 600 мг/добу – для пацієнтів з постгерпетичною полінейропатією або нейропатичним болем унаслідок ушкодження спинного мозку. Європейським агентством з лікарських засобів (EMA) схвалено прегабалін для лікування всіх типів нейропатичного болю в дозуванні до 600 мг/добу в два чи три прийоми. З огляду на вищезазначені механізми нейропатичного болю пацієнти з COVID‑асоційованим болем можуть потребувати вищих доз прегабаліну (до 600 мг/добу), але розпочинати терапію слід за загальними правилами, титруючи від 150 мг/добу до досягнення бажаного аналгетичного ефекту чи до появи неприйнятних побічних ефектів.
У лікуванні хронічних захворювань, що супроводжуються болем, важливу роль має фармакоекономічний аспект. Часто лікарі та пацієнти змушені шукати доступнішу альтернативу оригінальному препарату прегабаліну, щодо якого зібрана первинна доказова база. В Україні доступний генеричний прегабалін представлений компанією «Уорлд Медисин» під торговою назвою Галара. 1 капсула містить прегабаліну 75 або 150 мг, що полегшує підбір і титрування дози відповідно до індивідуальної відповіді на терапію та переносимості.
Метаболічна терапія нейропатій
З огляду на багатофакторний патогенез уражень нервової системи та нейропатичного болю при COVID‑19 перспективним є застосування в комплексній терапії таких пацієнтів нейротропних вітамінів і метаболітів, які виявили здатність покращувати трофіку нервової тканини, а також чинять додаткову аналгетичну дію [32]. Зокрема, на вітчизняному ринку представлений комбінований ін’єкційний препарат Кокарніт, 1 ампула якого містить нікотинаміду 20 мг, кокарбоксилази 50 мг, ціанокобаламіну 0,5 мг, динатрію аденозин трифосфат тригідрату 10 мг.
Трифосаденін динатрію тригідрат є похідним аденозину, чинить вазодилатувальну дію (зокрема, на коронарні артерії та артерії головного мозку), покращує метаболізм і енергозабезпечення тканин.
Кокарбоксилаза – кофермент, що утворюється в організмі з екзогенного тіаміну (вітаміну В1). Входить до складу ферменту карбоксилази, що каталізує карбоксилювання і декарбоксилювання альфа-кетокислот. Опосередковано сприяє синтезу нуклеїнових кислот, білків і ліпідів, засвоєнню глюкози, покращує трофіку нервової тканини.
Ціанокобаламін (вітамін В12) в організмі перетворюється в метилкобаламін і 5-дезоксиаденозилкобаламін. Метилкобаламін бере участь у перетворенні гомоцистеїну в метіонін і 8-аденозилметіонін – ключовий субстрат у метаболізмі піримідинових і пуринових основ (отже, ДНК і РНК). 5-дезоксиаденозилкобаламін – кофактор при ізомеризації L-КоА в сукциніл-КоА (є важливою ланкою в метаболізмі вуглеводів і ліпідів). Дефіцит вітаміну В12 спричиняє порушення проліферації клітин кровотворної тканини й епітелію, а також утворення мієлінової оболонки нервів.
Нікотинамід – одна з форм вітаміну РР, бере участь в окисно-відновних процесах у клітині, покращує вуглеводний і азотний обмін, регулює тканинне дихання.
Препарат Кокарніт вивчався в клінічних дослідженнях за нейропатій різного походження; зазвичай його застосовували 1 р/добу внутрішньом’язово в дозі 2 мл у складі комплексної терапії. У дослідженні за участю 30 пацієнтів з невропатичним болем, пов’язаним з периферичною поліневропатією, така терапія сприяла статистично значимому зниженню загальної оцінки за опитувальником PDQ (painDETECT Questionnaire) і зниженню інтенсивності болю. Застосування Кокарніту надало змогу обмежити призначення аналгетиків [33].
Ефективність комплексної терапії, що включає Кокарніт, виявилася досить високою в хворих з дистальною симетричною сенсомоторною полінейропатією на тлі цукрового діабету 2 типу [34]. В пацієнтів основної групи, котрі отримували в комплексному лікуванні препарат Кокарніт, спостерігалася позитивна динаміка за даними візуальної аналогової шкали інтенсивності болю (р=0,0001), загальної шкали симптомів – TSS (р=0,0001), шкали неврологічних симптомів – NSS (р=0,001), шкали нейропатичної дисфункції – NDS (р=0,0431). Пацієнти повідомили про покращення якості життя за допомогою опитувальника SF‑36 (р=0,0008). У хворих контрольної групи спостерігалася нестійка позитивна динаміка суб’єктивної неврологічної симптоматики, при цьому показники клінічних шкал не досягали ступеня достовірності.
За даними електронейроміографії застосування препарату Кокарніт покращує провідність моторними та сенсорними волокнами периферичних нервів верхніх і нижніх кінцівок [35]. Найвиразніші поліпшення спостерігалися в ураженіших сенсорних нервах. Виявлено достовірне підвищення амплітуди потенціалів дії на поверхні n. рeroneus, що підтверджує вплив Кокарніту на аксональну функцію. Також було відзначено достовірне поліпшення якості життя і полегшення відчуття нейропатичного болю самими пацієнтами за показниками шкал TSS, NSS і NDS. Ці дані переконливо свідчать про позитивний вплив препарату Кокарніт на основні симптоми нейропатії.
Висновки
- Біль – частий супутник COVID‑19. У пацієнтів із хронічним болем, інфікованих SARS-CoV‑2, спостерігається загострення симптомів. З іншого боку, сам коронавірус теж може бути причиною як гострого, так і хронічного болю різної локалізації.
- Оскільки SARS-CoV‑2 має нейротропні властивості та часто спричиняє неврологічні ускладнення, низка хронічних больових ускладнень COVID‑19 є нейропатичною.
- Перша лінія терапії нейропатичного болю полягає у призначенні прегабаліну, починаючи з дози 75 мг 2 р/день; за потреби її слід титрувати, орієнтуючись на ефективність та переносимість до максимальної 600 мг/добу.
- Раціональним доповненням терапії нейропатичного болю є комбінація нейротропних вітамінів і метаболітів – Кокарніт, що продемонструвала ефективність у лікуванні нейропатій різного походження.
Список літератури знаходиться в редакції.
