16 травня, 2023

Альфа-ліпоєва кислота як антиоксидантна стратегія лікування невропатичного болю

Невропатичний біль (НБ) – це загальний термін, який позначає хронічні стани, що характеризуються функціональними змінами соматосенсорної системи внаслідок травм або патології нервових структур. До таких станів належать невралгія трійчастого нерва, больова поліневропатія, НБ, спричинений хіміотерапією, а також діабетична невропатія [1]. Оскільки НБ має виразний компонент центральної сенситизації, він часто не реагує на фармакологічне лікування аналгетиками та нестероїдними протизапальними препаратами. Наявні наразі препарати для лікування НБ – антиоксиданти й антиконвульсанти – також часто обмежені побічними ефектами, які деякі пацієнти не можуть переносити за тривалого прийому. Важливо зазначити, що наявні препарати для лікування НБ не модифікують перебіг захворювання, а забезпечують тією чи іншою мірою лише симптоматичний ефект [2].

Нещодавні дослідження виявили ключову роль окислювального стресу за невропатій різного походження [3]. Було показано, що пошкодження периферичних нервів призводить до значного підвищення продукції активних форм кисню, які модулюють обробку болю різними способами. Вони можуть діяти як вторинні месенджери для посилення ноцицептивної передачі та/або зміни фізіологічного середовища, посилюючи пошкодження тканин [4]. Для патогенетичного впливу на окислювальний стрес у разі НБ застосовують натуральні продукти та препарати, багаті на антиоксиданти. Серед них особливий інтерес становить альфа-ліпоєва кислота – АЛК (alpha-lipoic acid – ALA). У фармакології також часто використовують альтернативну назву сполуки – тіоктова кислота.

Біохімія й антиоксидантний потенціал АЛК

Серед природних антиоксидантних сполук АЛК є найвивченішою. Деякі автори називають її «універсальним антиоксидантом» [5, 6]. Унікальні хімічні особливості АЛК дають їй змогу діяти як внутрішньо-, так і позаклітинними механізмами, на відміну від більшості антиоксидантних молекул. Окрім того, АЛК ефективно протидіє багатьом шляхам окислювального стресу, що відбуваються саме в ноцицептивних нервових волокнах, тому чинить патогенетичний вплив у разі НБ [6].

За хімічною будовою АЛК – це сіркоорганічна жирна кислота із середньою довжиною ланцюга, котру можна знайти як в окисленій (дисульфід), так і у відновленій (дитіол) формі, остання має назву «дигідроліпоєва кислота» (DHLA) [6, 7]. За перорального введення чиста АЛК зазнає швидкого й повного всмоктування і проявляє свої біологічні ефекти [8]. Вона діє як потужний антиоксидант як у внутрішньо-, так і в позаклітинному просторі. Завдяки своїй амфіпатичній природі АЛК може проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр. Після надходження в системний кровообіг велика кількість АЛК відновлюється до DHLA, яка потім широко розподіляється різними тканинами. Ця реакція каталізується ферментами, що тісно пов’язані з підтримкою окисно-відновного балансу, як-от ліпоаміддегідрогеназа, тіоредоксинредуктаза та глутатіонредуктаза [9]. Також відновлення АЛК відбувається в еритроцитах і включає споживання молекул глюкози, що частково пояснює її вплив на діабетичну невропатію [10]. Зрештоюю, після реалізації своїх біологічних ефектів АЛК та її метаболіти виводяться з організму переважно нирками [6].

Доклінічні дослідження

Антиоксидантні властивості АЛК були широко вивчені як in vitro (на тваринних моделях токсичних невропатій і травматичних ушкоджень нервів), так й in vivo (на ізольованих нейронах і нервових волокнах). В експериментальних дослідженнях було встановлено, що АЛК зменшує окислювальний стрес, діючи як поглинач вільних радикалів, хелатор металів і детоксикаційний агент. Окрім того, АЛК регенерує ендогенні антиоксиданти й модулює різні сигнальні шляхи, включаючи шляхи реалізації ефектів інсуліну та ядерного фактора транскрипції каппа B (NF-κB) [11-13]. Експерименти на різних мишачих моделях НБ показали, що введення АЛК зменшує больову поведінку тварин шляхом модуляції транскрипційних шляхів, залучених до сенситизації ноцицептивних нейронів.

АЛК також є кофактором для ферментативних комплексів, які беруть участь у виробленні енергії для клітини, недостатність яких спостерігається за деяких типів НБ [14]. Крім того, АЛК покращує нервовий кровоток і нервову провідність як сенсорних, так і рухових сигналів [15, 16]. Антиоксидантні механізми АЛК, що сприяють її антиноцицептивній дії при НБ, узагальнено на рисунку.

Рис. Механізми впливу АЛК при НБ
Примітки: AGES – кінцеві продукти глікації; BDNF – нейротрофічний фактор мозкового походження;
PPAR – рецептори, активовані пероксисомним проліфератором; SOD – супероксиддисмутаза;
TRPV1 – катіонний канал транзиторного рецепторного потенціалу ванілоїдного типу.

Клінічні дослідження та досвід

Багатообіцяльні результати доклінічних досліджень було підтверджено успішними клінічними випробуваннями, які проводилися з 1990-х років. Ці дослідження показали, що АЛК сприяє значному поліпшенню клінічного стану хворих на НБ. Систематичний огляд із кількісним метааналізом чотирьох клінічних досліджень, виконаний Mijnhout і співавт. [17], дав змогу зробити висновок, що внутрішньовенне лікування АЛК (600 мг/день) протягом 3 тиж значно зменшило симптоми периферичної діабетичної невропатії в пацієнтів, які не реагували на іншу терапію, хоча фоточутливість є обмежувальним чинником для внутрішньовенного використання АЛК. Ефект АЛК дослідники розцінили як клінічно значущий і напрочуд швидкий порівняно з іншими антиоксидантними добавками. Хоча пероральне лікування АЛК у дозах ≥600 мг/добу також значно зменшувало симптоми больової форми діабетичної невропатії, за результатами метааналізу незрозуміло, чи можна вважати це покращення клінічно значущим [17].

Незважаючи на недоліки перорального способу введення (а саме низьку біодоступність), існують дані, згідно з якими пероральний прийом АЛК також сприяє ефективному та клінічно значущому знеболюванню. Kulakli та співавт. [18] повідомили про клінічний випадок жінки, яка страждала на НБ, пов’язаний із розсіяним склерозом. Біль був резистентним до препаратів першого ряду, як-от амітриптилін, прегабалін і габапентин. Пацієнтці було призначено АЛК для щоденного перорального прийому в дозі 600 мг/день, і після 3 тиж лікування лікарі спостерігали значне покращення. Хвора повідомила про нижчі показники болю та загальне покращення якості свого життя відповідно до шкали болю LANSS і короткого опитування стану здоров’я. Через 2 міс лікування пацієнтка зазначила, що вперше за 3 роки знову могла одягнути шкарпетки, оскільки більше не відчувала пекучого болю, зумовленого дотиком тканини до шкіри ніг.

Недавній огляд, проведений Ziegler і співавт. [19], підтверджує використання внутрішньовенної форми АЛК у дозі 600 мг/день для полегшення симптомів больової невропатії. Зокрема, автори визнають високий потенціал АЛК у лікуванні діабетичної сенсомоторної поліневропатії (ДСПН). Про це свідчать дані клінічного випробування, в якому взяли участь 460 пацієнтів із цукровим діабетом із легкою та помірною ДСПН. АЛК покращила перебіг ДСПН і добре переносилася пацієнтами протягом 4-річного періоду дослідження. Наразі АЛК є одним із небагатьох терапевтичних засобів, схвалених для лікування цього стану в людей у кількох країнах. Окрім того, Ziegler і співавт. [19] також повідомили про покращення біохімічних маркерів мікросудинного ураження в пацієнтів із діабетом 1 типу після 4 тиж комбінованого лікування бенфотіаміном (300 мг) і АЛК (600 мг) двічі на день.

Ще одне клінічне дослідження було знайдено в базі даних Clinicaltrials.gov із використанням ключових слів «альфа-ліпоєва кислота» та «невропатичний біль». Проспективне рандомізоване дослідження з ідентифікатором NCT03428139 оцінює використання АЛК як допоміжної терапії в поєднанні з імпульсною радіочастотною фізіотерапією (ІРФ) для лікування хронічного корінцевого болю в попереково-крижовому відділі хребта. Результати цього дослідження були нещодавно опубліковані [20]. Пацієнти з корінцевим болем у попереково-крижовому відділі отримували або лише сеанси ІРФ із нагріванням до 42 °С упродовж 2 хв, або ІРФ у поєднанні з пероральним прийомом АЛК по 600 мг тричі на день 3 тиж, потім по 600 мг 1 р/день іще 2 тиж. Дослідження продемонструвало кращі результати в групі, котра отримувала АЛК як допоміжну терапію. Було використано різні методи оцінки рівня болю пацієнтів, зокрема цифрова шкала болю й індекс інвалідності Освестрі. Усі вони продемонстрували значне зменшення болю при оцінці через 3 та 6 міс після початку дослідження. Ці результати були пов’язані зі здатністю АЛК покращувати функцію нервів і зменшувати запалення. Отже, це дослідження підтверджує використання АЛК у поєднанні з ІРФ на дорзальному корінцевому ганглії для лікування попереково-крижового корінцевого болю.

Висновки

АЛК – це біологічно активна молекула, яка забезпечує терапевтичні ефекти при НБ. Доклінічні досліди in vitro й in vivo демонструють, що АЛК модулює різні шляхи окисного стресу та послаблює ноцицепцію на тваринних моделях діабетичної невропатії, ушкодження периферичних нервів і автоімунного енцефаломієліту, що імітує біль, пов’язаний із розсіяним склерозом. Клінічні дослідження та спостереження підтверджують знеболювальну дію АЛК у пацієнтів із болісною діабетичною невропатією, НБ, пов’язаним із розсіяним склерозом, ДСПН і хронічним корінцевим болем у попереково-крижовому відділі.

За матеріалами: Viana M.D., Lauria P.S., Lima A.A.
et al. Alpha-Lipoic Acid as an Antioxidant Strategy for Managing Neuropathic Pain. Antioxidants (Basel). 2022 Dec 8; 11 (12): 2420. doi: 10.3390/antiox11122420.

Довідка «ЗУ»

В Україні альфа-ліпоєва (тіоктова) кислота представлена, зокрема, компанією «Берлін-Хемі» та має статус лікарського засобу, що показаний для лікування парестезій у разі діабетичної полінейропатії в дорослих пацієнтів. Препарат доступний у двох лікарських формах, обидві виробляються в Німеччині. Одна капсула Берлітіон^® 600 капсули містить 600 мг тіоктової кислоти. Парентеральна форма представлена у двох дозуваннях. Одна ампула по 12 мл концентрату для розчину для інфузій містить етилендіамінової солі тіоктової кислоти 388 мг, що відповідає 300 мг тіоктової кислоти (Берлітіон^® 300 ОД), або 24 мл розчину, що містить еквівалент 600 мг тіоктової кислоти (Берлітіон^® 600 ОД). Лінійка Берлітіон^® дає змогу підбирати оптимальний режим лікування для кожного пацієнта та проводити ступінчасту терапію. При інтенсивних парестезіях, спричинених діабетичною полінейропатією, рекомендується внутрішньовенне введення препарату в дозі від 12 мл (1 ампула 300 ОД) до 24 мл (2 ампули 300 ОД або 1 ампула 600 ОД) на добу. Таку терапію можна проводити в стаціонарі або денній амбулаторії; тривалість крапельної інфузії має становити не менш ніж 30 хв. Для подальшої терапії застосовують пероральну форму в дозі 600 мг на добу, яку зручно приймати вдома.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко