21 травня, 2025
Профіль безпеки перорального кеторолаку в дорослих: новий систематичний огляд із метааналізом
Кеторолак є корисним нестероїдним протизапальним препаратом (НПЗП) для контролю гострого болю; особливо характеризується виразним аналгетичним ефектом, що допомагає економити використання опіоїдів під час різних хірургічних втручань. Цей препарат можна вводити різними шляхами, включаючи внутрішньом’язовий, внутрішньовенний, сублінгвальний та пероральний. Водночас таблетована форма практично не поступається ін’єкційній: усмоктування перорального кеторолаку відбувається дуже швидко, його біодоступність становить ≈80-100%, тривалість дії – ≈6-8 год. Механізм дії кеторолаку полягає в інгібуванні обох ізоферментів циклооксигенази – ЦОГ‑1 і ЦОГ‑2, що знижує концентрацію простагландинів у місцях запалення.
Кеторолак продемонстрував високу аналгетичну ефективність у різних клінічних сценаріях, відносно хорошу переносимість та безпеку. Однак конкретний профіль безпеки перорального кеторолаку залишається незрозумілим, оскільки дослідження переважно зосереджувалися на інших шляхах введення. Основною метою нового систематичного огляду з метааналізом (Esparza-Villalpando et al., 2024) було вивчити профіль безпеки перорального кеторолаку в дорослих на основі наявних даних клінічних досліджень. У результаті систематичного пошуку в базах даних автори відібрали 50 досліджень перорального застосування кеторолаку при різних больових станах у дорослих пацієнтів. 31 дослідження було рандомізованим контрольованим (контроль – плацебо або інші аналгетики), 6 – перехресними, 4 – паралельними, а 9 не повідомляли про дизайн випробування.
Характеристика включених досліджень
У 3 дослідженнях оцінювали кеторолак у дозі 5 мг порівняно із плацебо чи з іншими активними препаратами (аспірином, дифлунізалом і парацетамолом). Дія препаратів була перевірена в різних клінічних ситуаціях (після пологів, меніскектомії та інших ортопедичних втручань) за участю загалом 90 пацієнтів. При пероральному прийомі кеторолаку загалом зареєстровано 5 тривіальних (що не порушували стану пацієнтів), 10 легких, 19 помірних та 0 тяжких побічних ефектів.
У 41 випробуванні повідомлялося про побічні ефекти, пов’язані із застосуванням кеторолаку в дозі 10 мг порівняно із плацебо чи з різними активними препаратами (зокрема, аспірином, диклофенаком, морфіном, ібупрофеном, лорноксикамом, кетопрофеном, декскетопрофеном, трамадолом, етодолаком, дексаметазоном, габапентином і мелоксикамом). Медичні стани та захворювання в групах пацієнтів також були різноманітними: післяпологовий біль, стани після ортопедичних операцій, лікування періодонтиту, хірургічні втручання в стоматології, лапароскопічні процедури, захворювання з лихоманкою, біль при раку, глаукома, хірургія рогівки ока, біль у нижній ділянці спини. З усіх досліджень 7399 пацієнтів належали до груп кеторолаку та повідомили про 27 тривіальних, 62 легких, 433 помірних, 18 серйозних побічних явищ і 329 явищ, класифікованих як інші.
Оцінка безпеки кеторолаку в дозі 20 мг була проведена у 8 дослідженнях порівняно із плацебо або з активними препаратами (парацетемол, гідрокодон, кетопрофен, трамадол, ібупрофен і дексаметазон) у пацієнтів, які перенесли ортопедичне лікування, лікування пародонту, хірургію третього моляра, пульпіт, установлення внутрішньоматкової спіралі. В дослідженнях повідомлялося про загалом 274 пацієнтів, котрі отримували кеторолак. У них зареєстрували 6 випадків тривіальних, 5 легких, 83 помірних, 1 тяжке побічне явище і 12 явищ, класифікованих як інші.
Лише в 1 дослідженні застосовували кеторолак у дозі 30 мг порівняно із плацебо в 14 пацієнтів із паховою грижею і не повідомляли про жодні побічні ефекти.
Основні результати метааналізу: відносні ризики побічних ефектів
Аналіз передбачав 2 стратифікації: за контролем (активний препарат чи плацебо) і одноразовим або багаторазовим прийомом кеторолаку. До групи одноразового прийому включали лише дослідження, в яких пацієнти отримували одну дозу (5, 10, 20 або 30 мг) кеторолаку. Ризик побічних явищ оцінювали шляхом розрахунку співвідношення ризиків (RR) за допомогою методу зворотної дисперсії. RR <1 означає зниження ризику, а RR >1 – підвищення ризику несприятливої події порівняно з контролем. Основні результати метааналізу наведено в таблиці.
|
Таблиця. Відношення ризиків для всіх типів побічних ефектів за даними метааналізу 50 досліджень перорального кеторолаку порівняно із плацебо чи активними препаратами |
|||
|
Порівняння |
RR |
95% довірчий інтервал |
р |
|
Одноразовий прийом кеторолаку порівняно із плацебо |
2,59 |
1,5102…4,4360 |
0,02 |
|
Багаторазовий прийом кеторолаку порівняно із плацебо |
1,39 |
0,95…2,05 |
0,093 |
|
Одноразовий прийом кеторолаку порівняно з іншими аналгетиками |
0,61 |
0,49…0,77 |
<0,0001 |
|
Багаторазовий прийом кеторолаку порівняно з іншими аналгетиками |
0,78 |
0,65…0,93 |
0,006 |
Багаторазовий прийом кеторолаку збільшував ризик будь-якої побічної дії на 39,16% порівняно із плацебо, однак цей ефект був статистично незначущим. Одноразовий пероральний прийом кеторолаку значно знижував ризик будь-якої побічної дії на 38,45% у діапазоні від 50,99 до 22,7% порівняно з іншими аналгетиками. Багаторазовий прийом перорального кеторолаку також суттєво знижував ризик будь-якої побічної дії на 21,99% у діапазоні від 34,63 до 6,9% порівняно з активними препаратами.
Аналіз окремих типів побічних явищ, роль дозування і тривалості терапії
Найпоширеніші побічні явища кеторолаку, описані раніше, включають гематологічні, шлунково-кишкові, ниркові, гіперчутливість, захворювання печінки та перинатальні ефекти. Шлунково-кишкові побічні ефекти, пов’язані з кеторолаком, походять з обсерваційних досліджень, у яких кінцевою точкою була кровотеча з верхніх відділів шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Основне обмеження в обсерваційних дослідженнях полягає у невизначеності конкретного споживання та доз препарату, про які повідомляють пацієнти, а також численні спотворення, що ускладнюють установлення справжнього зв’язку між препаратом і побічним явищем. Ризик післяопераційної кровотечі при застосуванні кеторолаку раніше аналізували Gobble та співавт. (2014). У своєму огляді автори повідомили про RR = 1,1 (з 95% довірчим інтервалом (ДІ) від 0,61 до 2,06) і дійшли висновку, що кеторолак не підвищує ризику післяопераційної кровотечі. В новому метааналізі Esparza-Villalpando та співавт. побічні ефекти з боку ШКТ і кровотечі були класифіковані як помірні, а RR цих побічних ефектів становив 1,64 (95% ДІ від 0,98 до 2,76), коли пероральний кеторолак порівнювався із плацебо при багаторазовому прийомі, та 0,69 (95% ДІ від 0,52 до 0,91) при пероральному багаторазовому прийомі кеторолаку порівняно з активними препаратами.
Безпека кеторолаку тісно пов’язана з дозою і тривалістю прийому. За даними метааналізу Esparza-Villalpando, про серйозні побічні явища повідомлялося лише при багаторазовому прийомі кеторолаку. За одноразового прийому кеторолаку включені дослідження не повідомляли про серйозні побічні ефекти. Співвідношення ризиків тяжких побічних явищ становило 0,63 (95% ДІ від 0,37 до 1,07), коли кеторолак застосовували багаторазово та порівняно з активними препаратами, що означає зниження ризику на 37,37%. Слід зауважити, що кеторолак демонстрував тенденцію до зниження ризику порівняно з декількома активними препаратами, однак пряме порівняння з конкретними препаратами було неможливим. За даними досліджень, які увійшли до метааналізу Esparza-Villalpando, максимальний час прийому кеторолаку становив 6, 7 або 10 днів. RR для будь-якого побічного ефекту 10 мг кеторолаку порівняно з активними препаратами при лікуванні >6 днів становив 0,81 (95% ДІ від 0,62 до 1,05). З огляду на особливості пацієнтів правильний вибір дози та часу прийому перорального кеторолаку може забезпечити ефективне лікування болю без значних побічних ефектів.
Висновки
Багаторазовий пероральний прийом 5, 10 і 20 мг кеторолаку протягом 1-10 днів не підвищує ризику побічних явищ порівняно із плацебо, а також демонструє тенденцію до зниження ризику побічних явищ порівняно з іншими аналгетиками.
Якщо одноразовий прийом кеторолаку (5, 10, 20 або 30 мг) порівнювати із плацебо, ризик підвищується лише для тривіальних і легких побічних ефектів.
Джерело: Esparza-Villalpando V., Ortiz-Barroso G., Masuoka-Ito D. Evidence-based safety profile of oral ketorolac in adults: Systematic review and meta-analysis. Pharmacology Research & Perspectives 2024; 12: e70033. doi: 10.1002/prp2.70033.
Реферативний огляд підготував Ігор Петренко
Довідка «ЗУ»
На вітчизняному ринку одним із препаратів кеторолаку є лікарський засіб Кетанов, представлений у двох лікарських формах з оптимальним дозуванням, що покривають потреби ступінчастої терапії гострого болю в дорослих пацієнтів. Одна таблетка, вкрита оболонкою, містить кеторолаку трометаміну 10 мг. Таблетований Кетанов показаний для короткочасного лікування болю помірної інтенсивності, включаючи післяопераційний біль. Розчин для ін’єкцій Кетанов по 1 мл в ампулі містить кеторолаку трометамолу 30 мг, показаний для купіювання помірного та сильного післяопераційного болю протягом нетривалого часу. Максимальна тривалість лікування становить 5 днів, що в більшості випадків достатньо для контролю післяопераційного болю. Звичайна рекомендована доза препарату Кетанов у таблетках становить 10 мг кожні 4 або 6 год. Не рекомендується перевищувати дозу 40 мг/добу. Якщо лікування розпочиналося з ін’єкційного кеторолаку, хворих необхідно переводити на пероральне застосування препарату якнайраніше, при цьому комбінована доза кеторолаку не має перевищувати 90 мг у дорослих і 60 мг у літніх пацієнтів із порушенням функції нирок та хворих із масою тіла <50 кг.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7 (593), 2025 р
