10 квітня, 2021
Застосування протиепілептичної терапії під час вагітності
Протиепілептична терапія має вирішальне значення для контролю нападів та інших симптомів епілепсії. Нелікована епілепсія у вагітних може завдати шкоди як матері, так і плоду. Однак використання протиепілептичних препаратів (ПЕП) під час вагітності буває асоційоване з несприятливими наслідками для майбутньої дитини. Комісія з препаратів для медичного застосування (СНМ), що є комітетом Британського регуляторного агентства з лікарських засобів та виробів медичного призначення (MHRA), у січні 2021 року розробила оновлену настанову на підставі всебічного огляду даних стосовно безпеки, зокрема щодо ризиків основних вроджених вад розвитку та несприятливих наслідків для нейророзвитку плода на тлі протиепілептичної терапії під час вагітності. Пропонуємо до вашої уваги ключові положення даного документа.
Рекомендації СНМ (2021) покликані допомогти клініцистам при прийнятті рішень щодо лікування та обговоренні доступних варіантів із жінками з епілепсією, що планують завагітніти, або вагітними, які страждають на цю недугу. Крім того, зазначену інформацію слід враховувати при виборі лікарських засобів для дівчат з епілепсією, що, ймовірно, потребуватимуть терапії у зрілому віці. Також рекомендації будуть корисними для пацієнток, їхніх сімей та осіб, які здійснюють догляд.
Рекомендації для лікарів
Фахівці з акушерства й гінекології мають терміново направляти жінок з епілепсією, які планують завагітніти, на консультацію до фахівця з епілептології щодо корегування протиепілептичної терапії. Лікарі-епілептологи повинні обговорювати із хворими на епілепсію ризики, пов’язані з використанням ПЕП та нелікованою епілепсією під час вагітності. Терапію слід переглядати відповідно до індивідуального стану жінок та клінічних обставин.
Всім жінкам, які застосовують ПЕП та планують завагітніти, рекомендовано призначати фолієву кислоту в дозі 5 мг/добу до настання можливої вагітності. При застосуванні ламотриджину, леветирацетаму або будь-яких інших ПЕП, не протипоказаних під час вагітності, слід:
- за можливості призначати монотерапію;
- використовувати препарат у найнижчій ефективній дозі;
- повідомляти про будь-які можливі несприятливі явища під час вагітності за схемою Yellow Card (www.mhra.gov.uk/yellowcard).
При наданні інформації з приводу побічних ефектів, пов’язаних із лікарськими засобами, у вагітних з епілепсією важливими є такі відомості: тривалість приймання ліків під час вагітності; результат вагітності (якщо відомо); детальні дані щодо сімейного анамнезу, включно з акушерським; клінічний опис будь-якої вродженої аномалії та всі результати методів візуалізації чи лабораторних досліджень для звітів щодо вроджених вад розвитку; повідомити, чи досягла дитина основних етапів розвитку та чи не було подальших проблем зі здоров’ям, для звітів щодо несприятливих наслідків розвитку.
Рекомендації для пацієнток
Якщо пацієнтка з епілепсією приймає ПЕП і вважає, що може бути вагітною, їй слід терміново звернутися до клініциста. Перш ніж розпочинати протиепілептичне лікування, жінкам необхідно отримати всебічну консультацію фахівця, обговорити всі аспекти, пов’язані з лікуванням, ознайомитися з інформаційними матеріалами, наданими лікарем, та інструкцією для медичного застосування ПЕП. Вагітним, що страждають на епілепсію, рекомендовано не припиняти приймання ПЕП без обговорення зі спеціалістом.
Основні результати огляду досліджень
CHM переглянула наявні дані про безпеку на тлі лікування основними ПЕП, застосовуваними у клінічній практиці під час вагітності, як-то карбамазепін, габапентин, ламотриджин, леветирацетам, оксарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн, прегабалін, топірамат та зонізамід, у контексті значущих несприятливих наслідків для жінки та плода, що пов’язані з використанням вальпроату.
Вроджені вади розвитку
З метою визначення ризику вроджених вад розвитку СНМ виконала оцінку даних епідеміологічних, зокрема масштабних, досліджень. Розглянуті роботи включали порівняння наслідків для вагітних, які застосовували ПЕП у монотерапії, а також вагітних без епілепсії та тих, що страждали на неї, але не отримували протиепілептичне лікування.
За даними багатьох досліджень, що включали понад 12 тис. вагітних з епілепсією, які отримували монотерапію ламотриджином, було показано, що препарат у стандартних підтримувальних дозах не асоційований із підвищеним ризиком розвитку вроджених вад у дитини. Результати випробувань за участю більш ніж 1800 жінок із вагітністю, що перебували на лікуванні леветирацетамом, не свідчать про підвищену ймовірність серйозних вроджених вад розвитку у плода.
Щодо ламотриджину в дослідженнях, присвячених вивченню ефекту різних дозувань, були отримані суперечливі результати. У випробуванні EURAP порівняння застосування ламотриджину в дозах ˃325 та ≤325 мг/добу показало, що за вищих дозувань спостерігалося статистично значуще підвищення частоти великих вроджених вад розвитку. Дані щодо карбамазепіну (~9 тис. осіб), фенобарбіталу (~1800 осіб), фенітоїну (~2 тис. осіб) і топірамату (~1 тис. осіб) продемонстрували, що терапія цими препаратами пов’язана з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку порівняно із загальною популяцією та жінками, які страждають на епілепсію, але не приймають ПЕП. Слід зазначити, що ймовірність великих вроджених вад розвитку при використанні карбамазепіну, фенобарбіталу та топірамату залежить від дози.
Наявні дані про прегабалін дозволяють припустити, що він може асоціюватися із дещо підвищеним ризиком вроджених вад розвитку. Однак вони включають нещодавні результати досліджень, які для отримання остаточних висновків потребують додаткового аналізу. Докази стосовно лікування габапентином, окскарбазепіном та зонізамідом є обмеженими, тому ризик залишається невизначеним. Неможливо ні підтвердити, ні виключити можливість підвищення ймовірності розвитку вроджених вад розвитку на тлі терапії цими ПЕП.
Порушення та затримка нейророзвитку плода
В огляді СНМ також розглянуто дані метааналізів та епідеміологічних досліджень, в яких вивчали можливі несприятливі наслідки для нейророзвитку, включно з показниками інтелекту, а також щодо симптомів або розладів аутистичного спектра у дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу ПЕП.
Дані стосовно нейророзвитку дитини при застосуванні вагітними з епілепсією карбамазепіну, ламотриджину і леветирацетаму є дещо обмеженими порівняно з такими щодо вроджених вад розвитку. В межах досліджень не було виявлено підвищеного ризику порушення або затримки нейророзвитку, пов’язаного із внутрішньоутробною дією цих препаратів, однак для остаточного виключення такої імовірності даних бракує.
Що стосується фенобарбіталу та фенітоїну, у клінічних дослідженнях повідомлялося про суперечливі результати, але сукупність доказів вказує на можливість несприятливого впливу на нейророзвиток плода. Згідно з доступними даними, використання топірамату під час вагітності може бути пов’язане з негативними наслідками для розвитку майбутньої дитини. Однак їхня кількість залишається обмеженою, і для отримання більш переконливих висновків потрібні додаткові дослідження. Докази щодо габапентину, окскарбазепіну, прегабаліну та зонізаміду відсутні або вкрай обмежені, а ризики і досі є невизначеними.
Інші ефекти препаратів
Наявні метааналізи та епідеміологічні дослідження також надають дані щодо ризику втрати плода, затримки внутрішньоутробного розвитку та передчасних пологів, асоційованого із застосуванням ПЕП під час вагітності. Було підтверджено, що:
- використання ламотриджину або леветирацетаму під час вагітності не пов’язане з підвищеною ймовірністю втрати плода, затримки внутрішньоутробного росту або передчасних пологів;
- застосування фенобарбіталу, топірамату та зонізаміду під час вагітності корелює з підвищеним ризиком затримки внутрішньоутробного розвитку (малого розміру плода щодо його гестаційного віку);
- для карбамазепіну, габапентину, окскарбазепіну та прегабаліну ризики, асоційовані з використанням під час вагітності, залишаються невизначеними.
Рекомендації з дозування Лікарі мають призначати терапію вагітним з епілепсією на основі відповідних клінічних рекомендацій та затверджених інструкцій для медичного застосування ПЕП. Будь-який ПЕП під час вагітності рекомендовано за можливості застосовувати в режимі монотерапії та у найменшій ефективній дозі. Фізіологічні зміни під час вагітності (та після пологів) можуть впливати на концентрацію ПЕП, особливо ламотриджину та фенітоїну.
Ламотриджин. Повідомлялося про зниження рівня ламотриджину в плазмі крові під час вагітності за потенційного ризику втрати контролю над епілептичними нападами. Після народження дитини концентрація препарату може швидко зростати, як і ймовірність виникнення дозозалежних побічних явищ. Отже, сироватковий вміст ламотриджину в жінок необхідно контролювати до, під час та після вагітності, зокрема незабаром після пологів. За потреби дозу слід адаптувати для підтримання концентрації препарату в сироватці крові на такому ж рівні, як до вагітності, або відповідно до клінічної відповіді. Крім того, варто контролювати дозозалежні небажані ефекти після народження дитини.
Леветирацетам. Під час вагітності спостерігалося зниження плазмової концентрації леветирацетаму. Цей ефект є виразнішим протягом третього триместру (до 60% від вихідного рівня до вагітності). Тож слід належним чином контролювати стан жінок з епілепсією, які приймають леветирацетам.
Окскарбазепін. Дані, отримані щодо обмеженої кількості жінок, вказують на те, що сироваткові рівні активного метаболіту окскарбазепіну 10-моногідроксипохідного (МГД) можуть поступово знижуватися протягом усієї вагітності. Таким чином, рекомендований ретельний нагляд за клінічною відповіддю у жінок, які отримують препарат під час вагітності, щоб забезпечити належний контроль епілептичних нападів. Слід розглянути можливість вимірювання концентрації МГД у плазмі крові. Якщо під час вагітності дози було збільшено, рівень МГД після пологів також може бути врахований для моніторингу дозування.
Фенітоїн. Під час вагітності може спостерігатися зростання частоти епілептичних нападів через зміни фармакокінетики фенітоїну. Періодичне вимірювання концентрації фенітоїну в плазмі крові може бути корисним при веденні вагітних як орієнтир для відповідного корегування дозування.
Обговорення
Таким чином, дані досліджень за участю вагітних з епілепсією, які отримували монотерапію ламотриджином, показали, що препарат у підтримувальних дозах не асоційований із підвищеним ризиком розвитку вроджених вад у дитини. Результати випробувань із залученням вагітних з епілепсією, що перебували на лікуванні леветирацетамом, не свідчать про підвищену ймовірність серйозних вроджених вад розвитку у плода. Дані стосовно нейророзвитку дитини як для ламотриджину, так і для леветирацетаму є дещо обмеженими порівняно з такими щодо вроджених вад розвитку. В межах досліджень не було виявлено підвищеного ризику порушення або затримки нейророзвитку, пов’язаного із внутрішньоутробною дією цих препаратів, однак для остаточного виключення такої ймовірності даних бракує.
Стосовно інших основних ПЕП було продемонстровано:
- підвищений ризик серйозних вроджених вад розвитку плода, асоційованих із застосуванням карбамазепіну, фенобарбіталу, фенітоїну та топірамату під час вагітності;
- можливість несприятливого впливу на нейророзвиток дітей, що зазнали внутрішньоутробного впливу фенобарбіталу та фенітоїну;
- підвищений ризик затримки росту плода, що корелює з використанням фенобарбіталу, топірамату та зонізаміду під час вагітності.
Щодо застосування вальпроату, несприятливий вплив якого під час вагітності став поштовхом для проведення цього огляду, слід зауважити, що він чинить значущий тератогенний ефект. Наявні докази підтверджують, що серед немовлят, матері яких приймали вальпроат під час вагітності, частота вроджених вад розвитку становить 10%, а порушень нейророзвитку – приблизно 30‑40%. З цієї причини даний лікарський засіб не слід використовувати дівчатам та жінкам дітородного віку, за винятком випадків, коли інші способи лікування, за судженням досвідченого фахівця, є неефективними або непереносимими. Лікарі мають ретельно контролювати стан усіх пацієнток з епілепсією, що приймають вальпроат, з наданням відповідних інформаційних матеріалів при кожному візиті (зокрема щодо дозування).
Висновки
За результатами огляду експертна група СНМ підтвердила, що леветирацетам та ламотриджин мають найкращий профіль безпеки серед ПЕП, застосовуваних під час вагітності. Необхідно підкреслити, що деякі ПЕП, дані щодо яких включені в огляд, також дозволені для застосування при інших клінічних станах, окрім епілепсії, наприклад болю та тривозі. Однак значна частина доказової бази препаратів стосується епілепсії, тож огляд було сфокусовано на терапевтичних рішеннях та ризиках, пов’язаних із терапією даного захворювання.
Експертна група СНМ зазначила, що продовжуватиме аналізувати інформацію щодо ризиків, пов’язаних із протиепілептичним лікуванням, у міру її надходження. СНМ закликає клініцистів, пацієнтів та їхніх доглядальників, повідомляти у відповідні організації, зокрема MHRA, про будь-які потенційні побічні явища, асоційовані з прийманням ПЕП під час вагітності.
Підготувала Олена Коробка
Оригінальний текст документа читайте на сайті www.gov.uk
Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 1 (56) 2021 р.
