10 липня, 2023

Ефективність есциталопраму за постінсультної депресії

Щороку до 795 тис. осіб у США переносять новий або повторний інсульт (Mozafarian et al., 2016). За результатами метааналізу епідеміологічних даних, у 31% пацієнтів розвивається депресія протягом 5 років після інсульту. Постінсультна депресія (ПІД) може погіршувати когнітивний рівень та повсякденну активність, спричиняти негативні наслідки для реконвалесцентів і збільшувати навантаження на тих, хто їх доглядає (Ayerbe et al., 2013). Есциталопрам, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), є ефективним засобом для лікування та профілактики ПІД. Пропонуємо до вашої уваги огляд метааналізу даних рандомізованих клінічних досліджень R. F. Feng et al. Efficacy of escitalopram for poststroke depression: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2022 Feb 28; 12 (1): 3304), у яких порівнювали ефективність есциталопраму та плацебо, оцінюючи тяжкість депресії, частоту її симптомів, небажані явища та інші значущі клінічні результати.

Як зазначають дослідники, нині етіологічні механізми ПІД чітко не з’ясовані, проте у проведених дослідженнях доведено синергічний вплив психологічного, соціального та біологічного чинників на її розвиток (De Ryck et al., 2014; Hackett et al., 2005).

Есциталопрам є СІЗЗС із низькою ймовірністю лікарських взаємодій, а тому підходить для пацієнтів з інсультом, що отримують комплексну терапію (Puri et al., 2014). Зокрема, доведено, що есциталопрам є ефективним засобом для лікування та профілактики ПІД, але все ще існують певні суперечності щодо результатів досліджень його ефективності (Robinson et al., 2008; Kim et al., 2017).

У рандомізованому клінічному дослідженні (РКД) R. G. Robinson et al. (2008) продемонстрували, що застосування есциталопраму є безпечним для профілактики ПІД, а також поліпшує повсякденну активну діяльність і соціальну функцію. Результати дослідження також засвідчили, що за терапії есциталопрамом немає значних відмінностей щодо впливу на когнітивні функції порівняно з лікуванням, спрямованим на розв’язання проблем (Problem-Solving Therapy, PST), і плацебо.

Однак, за даними дослідження ефективності есциталопраму, яке провели J. S. Kim et al. (2017), частота виникнення помірних / тяжких симптомів депресії і побічних ефектів не є статистично значущою (за винятком діареї, неврологічних дефектів, впливу на повсякденну активність, когнітивні та рухові функції).

Матеріали та методи дослідження

Стратегія пошуку та відбір досліджень

Для метааналізу відібрали РКД, які відповідали критеріям включення. Зокрема, вивчали показники за інструментами оцінювання депресії, частоту розвитку ПІД, небажані явища, а також функціональні результати.

Відбір і характеристика досліджень

Пошук виконували у базах даних (Medline, Embase, Scopus, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Clinical Trials.gov, CNKI, Wan fang, VIP), вибираючи статті, опубліковані до травня 2021 року. Було відібрано 11 статей (результати досліджень за участю загалом 1 тис. 374 учасників, рандомізованих у групу есциталопраму або контрольну групу).

У дев’яти РКД спостереження відбувалося наприкінці лікування, а у двох – тривало й після його закінчення, однак, автори не змогли отримати детальні дані досліджень J. S. Kim et al. (2017) через 6 міс. і K. Mikami et al. (2011) через 18 міс. Так, у п’яти учасники страждали від депресії на момент відбору до дослідження. Крім того, у низці досліджень учасники не мали діагнозу депресії під час набору. У більшості РКД виключалися учасники з дефіцитом сприйняття інформації, афазією та нестабільним станом здоров’я.

Критерії включення:

До дослідження включали РКД з учасниками, у яких клінічно підтверджено діагноз інсульту.
Учасники експериментальних груп приймали есциталопрам (у будь-якому дозуванні, із будь-яким способом введення), а члени контрольних груп отримували плацебо.

Основні результати: показники тяжкості депресії за шкалою депресії Гамільтона (HAMD), частоти виникнення ПІД та небажаних подій, зокрема побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, статевої, серцево-судинної систем тощо.

Вторинні результати: оцінка неврологічного дефіциту, повсякденної активності, когнітивних порушень і рухової функції. Для функціональних показників дослідники віддавали перевагу шкалі оцінювання інсульту Національного інституту охорони здоров’я США (NIHSS), індексу Бартела, шкалі оцінювання рухової функції Фугля-Меєра, короткій шкалі оцінювання психічного статусу (MMSE) та Монреальській шкалі оцінювання когнітивних функцій (MoCA).

Критерії виключення:

Дослідження, що не відповідають умовам РКД.
Дослідження, учасниками яких були не пацієнти з інсультом (або не відповідали чітким діагностичним критеріям).
Експериментальна група не отримувала есциталопрам або контрольна група не отримувала плацебо, або були використані препарати та методи зі змішаними ефектами.
Дослідження, у яких не вивчали зазначені вище показники.
Застосовані методи втручання не були чітко визначені й підтверджені авторами.

Оцінка якості досліджень

Якість дослідження аналізували незалежно два рецензенти, застосовуючи інструмент Кокранівського співробітництва для оцінювання ризику упередженості, якості рандомізації, приховування розподілу по групах, засліплення, наявності неповних даних щодо результатів та вибірковості звітів.

Якщо два рецензенти не могли дійти згоди, залучали думку третього рецензента.

Статистичний аналіз

Об’єднаний аналіз виконували в будь-якій точці спостереження за допомогою програмного забезпечення RevMan 5.3 (Копенгаген: Північний Кокранівський центр, Кокранівське співробітництво, 2014). Відношення ризиків (ВР) із 95% довірчим інтервалом (ДІ) було описано за допомогою категоріальних даних.

Для безперервних результатів використовували стандартизовану середню різницю (SMD) із 95% довірчим інтервалом (ДІ). Для статистичної значущості використовували значення р<0,05. Аналіз показників підгруп виконували на підставі даних різних шкал оцінювання, наявності / відсутності депресії під час відбору учасників до дослідження та тривалості спостереження (<3 міс. порівняно з 3‑6 міс. проти >6 міс.).

Під час аналізу чутливості були виключені дослідження з високою гетерогенністю. Упередженість публікацій оцінювали за допомогою воронкоподібної діаграми та статистичного тесту Еггера (виконували з використанням програми Stata 12.0; значення р<0,10 свідчило про статистично значущу асиметрію).

Представлене дослідження було проведено відповідно до рекомендацій із підготовки звітів, систематичних оглядів і метааналізів PRISMA 2020.

Результати

Бальні показники оцінювання депресії

За даними семи досліджень, SMD бальних показників оцінювання депресії серед учасників, які отримували есциталопрам, порівняно з контрольною групою становило -1,25 (95% ДІ від -1,82 до -0,68; коефіцієнт гетерогенності [I²]=90%). Проте фіксували помірну гетерогенність між учасниками, які страждали (SMD=-1,32; 95% ДІ від -1,74 до -0,90; I²=57%) або не страждали на депресію (SMD=-1,15; 95% ДІ від -2,21 до -0,09; I²=95%) під час відбору, і не було жодної гетерогенності між підгрупами (I²=0%; р=0,77). Як зазначають дослідники, антидепресивна ефективність була очевидно статистично значущою (р<0,05) у групі застосування есциталопраму (88,9%) порівняно з контрольною групою (64,7%) в одному дослідженні, але автори не змогли отримати детальну оцінку результатів (Lin, 2012).
Виявлено очевидну статистичну значущість у підгрупах, де тривалість спостереження становила <3 міс. (SMD=-1,78; 95% ДІ від -2,78 до -0,77; I²=91%), а також 3‑6 міс. (SMD=-1,23; 95% ДІ від -1,50 до -0,97; I²=0%). Проте не встановлено переваг застосування есциталопраму в підгрупах із тривалістю спостереження ≥6 міс. (дані лише одного дослідження). Серед підгруп була значна гетерогенність (I²=93,1%; р<0,001).

Частота постінсультної депресії

За даними п’яти досліджень, частота виникнення ПІД була вищою в групах контролю порівняно з групами терапії есциталопрамом за помірної гетерогенності (ВР=0,52; 95% ДІ 0,29‑0,91; I²=72%).

Безпека

За даними семи досліджень, статистично значущої різниці щодо частоти побічних явищ із боку шлунково-кишкового тракту між групами терапії есциталопрамом та контрольною у дослідженнях не виявлено. Стосовно нудоти, діареї, болю в животі та закрепу ВР становило 1,31 (95% ДІ 0,86‑1,99) з помірною гетерогенністю (I²=59%; р=0,02) між дослідженнями. Також не виявлено статистичної значущості для інших побічних ефектів із боку шлунково-кишкового тракту: сухості у роті (ВР=0,73; 95% ДІ 0,52‑1,03; дані трьох досліджень; I²=46%), анорексії (ВР=1,66; 95% ДІ 0,95‑2,90; дані трьох досліджень; I²=2%), порушень травлення (ВР=1,66; 95% ДІ 0,95‑2,90; дані трьох досліджень; I²=2%), розладів травлення (ВР=1,26; 95% ДІ 0,75‑2,11; дані трьох досліджень; I²=0%), шлунково-кишкової кровотечі (ВР=1,02; 95% ДІ 0,15‑7,07; дані двох досліджень; I²=0%).

У групах застосування есциталопраму не зафіксовано значущих побічних ефектів із боку серцево-судинної системи. Для прискореного серцебиття ВР становило 1,14 (95% ДІ 0,44‑2,96; дані трьох досліджень; I²=0%; р=0,65); для тахікардії ВР становило 1,07 (95% ДІ від 0,90‑1,28; дані двох досліджень; I²=0%; р=0,65). Лише у двох дослідженнях повідомлялося про біль у грудях, а ВР становило 1,35 (95% ДІ 0,68‑2,70; I²=0%; р=0,57).

Есциталопрам не чинив вплив на сексуальну функцію порівняно з контрольною групою (ВР=1,39; 95% ДІ 0,94‑2,05; дані трьох досліджень; I²=0%; р=0,72); був безпечним щодо інших побічних ефектів, окрім сонливості (ВР=6,95; 95% ДІ 1,61‑30,09; дані трьох досліджень; I²=31%; р=0,23). Серед усіх включених досліджень не виявлено жодної гетерогенності або вона була низькою щодо: безсоння (ВР=0,82; 95% ДІ 0,48‑1,39; дані чотирьох досліджень; I²=0%; р=0,71), запаморочення (ВР=1,09; 95% ДІ 0,90‑1,32; дані трьох досліджень; I²=0%; р=0,95), втоми (ВР=1,25; 95% ДІ 0,90‑1,74; дані трьох досліджень; I²=0%; р=0,73), підвищеної пітливості (ВР=1,78; 95% ДІ 0,99‑3,20; дані трьох досліджень; I²=0%; р=0,80), падінь (ВР=1,02; 95% ДІ 0,15‑7,07; дані двох досліджень; I²=0%; р=0,97), болю (ВР=0,88; 95% ДІ 0,48‑1,63; дані двох досліджень; I²=24%; р=0,25), дизурії (ВР=1,38; 95% ДІ 0,51‑3,77; дані двох досліджень; I²=0%; р=0,85), тривожні розлади (ВР=1,98; 95% ДІ 0,37‑10,61; дані двох досліджень; I²=48%; р=0,16). Не було статистично значущих відмінностей (р>0,05) між групами есциталопраму і контролю за частотою виникнення парестезій, тремору, свербежу та периферичних набряків, однак про них повідомлялося лише в одному дослідженні (Kim et al., 2017).

Показники неврологічного дефіциту

SMD становила -0,97 (95% ДІ від -1,97 до 0,03; дані чотирьох досліджень) із високою гетерогенністю між дослідженнями (I²=97%) щодо показників порушення неврологічних функцій: визначених за різними шкалами (SMD=-3,25; 95% ДІ від -3,86 до -2,64) порівняно з показниками за NIHSS (SMD=-0,15; 95% ДІ від -0,46 до 0,17; I²=91%; р=0,15) і порівняно з показниками за модифікованою Единбурзькою скандинавською шкалою інсульту (MESSS) (ВР=-0,35; 95% ДІ від -0,69 до -0,01).

Повідомлялося, що частота відновлення неврологічних функцій мала очевидну статистичну значущість (р<0,05) у групі есциталопраму (86,1%) порівняно з контрольною групою (58,8%) в одному дослідженні, але автори не змогли отримати детальну оцінку.

Повсякденна активність

Об’єднаний аналіз даних був не на користь есциталопраму порівняно з контролем (ВР=0,42; 95% ДІ від -0,32 до 1,16; I²=94%).

Когнітивні порушення

SMD становила 0,56 (95% ДІ від -0,23 до 1,34; дані трьох досліджень) із високою гетерогенністю між дослідженнями (I²=94%; р<0,001).

Рухова функція

Есциталопрам мав кращий ефект порівняно з контролем (SMD=0,47; 95% ДІ 0,02‑0,93; дані чотирьох досліджень) із високою гетерогенністю між дослідженнями (I²=83%; р=0,0005) та між показниками різних шкал: за шкалою оцінювання рухової функції Фугля-Меєра (SMD=0,65; 95% ДІ 0,25‑1,06; I²=54%; р=0,11) та шкалою оцінювання півкульного інсульту (SMD=0,00; 95% ДІ від -0,18 до 0,18).

Аналіз чутливості

Під час аналізу чутливості дослідження низької якості були виключені, а висновки об’єднаних аналізів мали перевірений характер, за винятком показників щодо рухової функції (SMD=0,36; 95% ДІ від -0,40 до 1,13; I²=90%; р=0,002) і сонливості (SMD=4,70; 95% ДІ 0,17‑127,25; I²=64%; р=0,09).

Показник I² знизився з 94 до 79% в об’єднаному аналізі повсякденної активності. Інвертована воронкоподібна діаграма для візуального оцінювання бальних показників депресії була симетричною. Тести Еггера продемонстрували, що результат оцінювання депресії (t=-0,77; р=0,478) не залежить від упередженості публікації.

Обговорення

Систематичний огляд і метааналіз, до якого увійшли дані 11 досліджень за участю 1 тис. 374 учасників, дають сучасний і детальний опис ефективності есциталопраму при ПІД. В учасників, які приймали есциталопрам, порівняно з контрольною групою фіксували поліпшення бальних показників депресії та рухової функції, зменшення частоти виникнення ПІД, але не виявлено покращення показників повсякденної активності, неврологічних і когнітивних функцій.

Крім того, учасники груп терапії есциталопрамом не мали більшої кількості побічних ефектів порівняно з контрольними групами, за винятком сонливості (однак в аналізі чутливості висновки щодо рухової функції та сонливості не були стабільними).

За даними дослідження, есциталопрам сприяє ефективному зниженню бальних показників оцінювання депресії та частоти виникнення ПІД, що свідчить про ефективність препарату в лікуванні та профілактиці ПІД. Так, за даними метааналізу, есциталопрам є безпечним для пацієнтів з інсультом. Власне, об’єднані результати засвідчили, що учасники, які отримували есциталопрам, добре переносили побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту, серцево-судинної та статевої систем, інші небажані явища, окрім сонливості. Як зазначають вчені, остання була зареєстрована лише у двох дослідженнях, проте за результатами аналізу чутливості у групах застосування есциталопраму не фіксували збільшення частоти сонливості, що узгоджується з даними попереднього метааналізу (Feng et al., 2018) і відрізняється від результатів двох попередніх метааналізів (Mead et al., 2013; Xu et al., 2016) через різні типи антидепресантів, оцінювані у цих дослідженнях; зокрема, трициклічні антидепресанти в дослідженні X. M. Xu et al. (2016).

Висновки щодо функціональних індексів не узгоджуються з даними попередніх метааналізів, які, ймовірно, охоплюють лише дані ≤4 досліджень щодо кожного функціонального індексу, а їх достовірність слід інтерпретувати обережно і доводити в майбутньому (Feng et al., 2018; Xu et al., 2016; Chen et al., 2006).

Одним із потенційних недоліків аналізу була висока гетерогенність даних досліджень, за винятком частоти виникнення ПІД і побічних ефектів.

По-перше, можливою причиною є невеликі вибірки у більшості досліджень, а також низька якість деяких досліджень, що може призвести до високого ризику упередженості та переоцінки. Так, в об’єднаному аналізі чутливості показник повсякденної активності було знижено з 94 до 79%.

По-друге, у включених дослідженнях застосовували різні шкали оцінювання, і одне з них виявило, що частота виникнення ПІД може варіюватися залежно від конкретної шкали оцінювання депресії (HAM-D17 проти HAM-D6). Цей факт акцентує увагу на значущості вибору відповідних інструментів оцінювання, оскільки різні шкали можуть давати різні результати і висновки. Отримані результати свідчать про необхідність приділяти більше уваги вибору шкал оцінювання під час проведення клінічних досліджень депресії та її зв’язку з ПІД.
По-третє, після видалення даних одного з досліджень показник I² знизився із 90 до 80% в об’єднаному аналізі бальних показників за шкалою оцінювання депресії. Власне, причиною цього може бути те, що тривалість втручання (12 міс.), очевидно, була довшою, ніж в інших дослідженнях.

По-четверте, після вилучення даних іншого дослідження виявлено значне зменшення гетерогенності (I²=22%; р=0,26) у загальному аналізі когнітивної функції (Kim et al., 2017). Це може бути пов’язано з тим, що вага дослідження була надто великою, а кількість включених досліджень – недостатньою.

Дані учасників із серйозними когнітивними порушеннями, афазією та тяжким інсультом були виключені з відібраних досліджень, тому авторам невідомо, чи поліпшило лікування цих пацієнтів есциталопрамом їхній стан, що також є обмеженням цього аналізу.

Сильними аспектами дослідження автори вважають проведення масштабного пошуку, що охоплював опубліковані онлайн статті, довідники та неопубліковані дослідження, а також досить широкий спектр важливих клінічних результатів. Крім того, було виконано аналізи чутливості та підгрупові аналізи, достатні для забезпечення надійності й достовірності результатів. Автори вважають, що в майбутньому необхідно розробити детальніші та ретельніші базові експерименти для забезпечення кращого вибору для клініцистів і пацієнтів.

Висновки

Узагальнені результати R. F. Feng et al. підтверджують, що есциталопрам є безпечним та ефективним для лікування пацієнтів із ПІД. Однак дані об’єднаних аналізів показників щодо рухової функції та частоти виникнення сонливості слід пояснювати з обережністю. Крім того, у дослідженні намічені обмеження та напрями для подальших аналізів. Для оцінювання захисної ролі есциталопраму при ПІД необхідні масштабніші багатоцентрові РКД із більшими вибірками та з більшою кількістю аналізованих показників.

Підготував Денис Соколовський