6 березня, 2025

Вторинна профілактика інсульту: нюанси та перспективи

Розумна людина розв’язує проблему, а мудра людина її уникає

Альберт Ейнштейн

У січні 2025 р. на платформі School of Innovative Medicine відбулася науково-практична конференція «Інсульт: сучасні методи та оптимальні стратегії лікування». Дана наукова подія викликала значну зацікавленість серед лікарів різних спеціальностей, які у своїй професійній діяльності стикаються з пацієнтами, що перенесли інсульт та потребують вторинної профілактики. У межах заходу д.мед.н., професор кафедри неврології, нейрохірургії та психіатрії ДВНЗ «Ужгородський національний університет» Михайло Михайлович Орос розглянув актуальні аспекти вторинної профілактики інсульту в пацієнтів із фібриляцією передсердь (ФП).

Пан Орос розпочав свою доповідь з описання клінічного випадку. В пацієнта Х., 66 років, встановлено діагноз «ішемічний інсульт». Чоловік має такі супутні патології, як артеріальна гіпертензія, атеросклероз, ішемічна хвороба серця (ІХС) (стенокардія), наявність конкрементів у нирках, що є показанням до літотрипсії, та доброякісна гіперплазія передміхурової залози. Рівень артеріального тиску (АТ) коливається в межах 150/86‑90/55 мм рт. ст. Індекс маси тіла – 26 кг/м². Пацієнт отримує таку терапію: 10 мг/добу амлодипіну (таб.), 25 мг/добу хлорталідону (таб.), 50 мг/добу гідралазину (таб.), 30 мг/добу ізосорбіду динітрату (таб.), 50 мг/добу метопрололу (таб.), 0,4 мг/добу тамсулозину (таб.).

У зв’язку із погіршенням стану пацієнта, виникла підозра на ймовірний внутрішньочерепний крововилив. У хворого спостерігалися перехідний епізод сплутаності та відсутність мовлення. Найчастішим застереженням у клініцистів, які здійснюють лікування осіб з ішемічним інсультом, є ймовірність виникнення крововиливу як негативного наслідку вторинної профілактики відповідними лікарськими засобами.

Пацієнтові Х. було проведено магнітно-резонансну томографію (МРТ) в режимах FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery) та SWI (Susceptibility-Weighted Imaging). Доповідач наголосив, що дуже важливо проводити МРТ-обстеження саме в даних режимах із різними послідовностями електромагнітних імпульсів, оскільки вони дозволяють досягти різних цілей для виявлення патологічних змін мозку. МРТ у режимі FLAIR дозволяє виявити патологічні зміни в білій речовині мозку, як-от процеси демієлінізації (наприклад, за розсіяного склерозу), ішемічні ураження, набряки, інфекції. МРТ у режимі SWI виявляє дрібні крововиливи, мікрогеморагії, вогнища накопичення заліза, кальцифікатів, венозні мальформації, тромбози венозних синусів. Результати проведених обстежень допоможуть лікареві визначити, яку тактику вторинної профілактики інсульту необхідно застосувати.

Пацієнтові Х. було рекомендовано стаціонарне лікування та додаткове обстеження. Передусім важливим є проведення безперервного дистанційного спостереження за електричною активністю серця з метою виявлення або контролю ФП. У хворого при проведенні електрокардіографічного дослідження було підтверджено наявність ФП. Згідно з настановою Американської асоціації серця / Американської асоціації з вивчення інсульту (AHA/ASA, 2014) щодо вторинної профілактики інсульту в пацієнтів із ФП, рекомендоване призначення антикоагулянтів (Kernan et al., 2015). Ризик виникнення інсульту в осіб із ФП можна оцінити за допомогою перевірених інструментів прогнозування, наприклад скринінгових шкал CHADS₂ або CHA₂DS₂-VASc (Song et al., 2020), які допомагають приймати рішення щодо призначення антикоагулянтної терапії (табл. 1 і 2).

Таблиця 1. Шкала CHADS₂ – простий інструмент для оцінювання ризику інсульту
Фактор ризику	Бали
C – серцева недостатність (Congestive heart failure)	1
H – артеріальна гіпертензія (Hypertension)	1
A – вік ≥75 років (Age ≥75 years)	1
D – цукровий діабет (Diabetes mellitus)	1
S₂ – перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (Stroke/TIA)	2
Інтерпретація ризику виникнення інсульту за CHADS₂: 0 балів – низький ризик інсульту; 1 бал – помірний ризик; ≥2 балів – високий ризик (показана антикоагулянтна терапія)

Адаптовано за D. K. Song et al. (2020)

Таблиця 2. Шкала CHA₂DS₂-VASc – удосконалена версія шкали CHADS₂
Фактор ризику	Бали
C – серцева недостатність (Congestive heart failure)	1
H – артеріальна гіпертензія (Hypertension)	1
A – вік ≥75 років (Age ≥75 years)	2
D – цукровий діабет (Diabetes mellitus)	1
S₂ – перенесений інсульт або транзиторна ішемічна атака (Stroke/TIA)	2
V – судинні захворювання (Vascular disease)	1
A – вік 65‑74 роки (Age)	1
Sc – статева належність (Sex category)	1
Інтерпретація ризику виникнення інсульту за CHA₂DS₂-VASc: 0 балів (чоловіки) / 1 бал (жінки) – низький ризик: антикоагуляція не потрібна; 1 бал (чоловіки) / 2 бали (жінки) – помірний ризик: розглянути призначення антикоагулянтів; ≥2 балів (чоловіки) / ≥3 балів (жінки) – високий ризик: рекомендована антикоагулянтна терапія

Адаптовано за D. K. Song et al. (2020)

Таблиця 3. HAS-BLED – шкала для визначення ризику великої кровотечі у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію
Фактор ризику	Бали
H – артеріальна гіпертензія (Hypertension)	1
A – порушення функції печінки/нирок (Abnormal liver/renal function)	1 або 2 (1 бал за кожен орган)
S – перенесений інсульт (Stroke)	1
B – схильність до кровотеч (Bleeding history or predisposition)	1
L – лабільне МНВ (Labile INR)	1
E – вік >65 років (Elderly)	1
D – одночасне приймання препаратів, що підвищують ризик кровотечі, або алкоголю (Drugs or alcohol)	1 або 2 (по 1 балу за кожне)
Інтерпретація результатів за шкалою HAS-BLED: 0‑1 бал – низький ризик кровотечі; 2 бали – помірний ризик; ≥3 балів – високий ризик кровотечі

Адаптовано за R. Pisters et al. (2010)

У пацієнта Х. було проведено оцінку ризику інсульту за CHA₂DS₂-VASc та отримано результат 4 бали. Це відповідає середньо-високому ризику та необхідності застосування постійної антикоагуляційної терапії, зокрема антагоністами вітаміну К.

Згідно з даними доказової медицини, антикоагулянтна терапія проводиться такими препаратами: варфарином (клас рекомендації I, рівень доказовості A); апіксабаном (клас рекомендації I, рівень доказовості A); дабігатраном (клас рекомендації I, рівень доказовості B). Всі вони призначені для профілактики повторного інсульту в пацієнтів із неклапанною ФП, нападоподібною або постійною. До того ж в осіб із ФП за наявності штучного клапана перевага надається застосуванню варфарину (AHA/ASA, 2014; Song et al., 2020). Підбір антитромботичного засобу має бути індивідуальним, на основі факторів ризику, вартості, переносимості, уподобань пацієнта, потенціалу медикаментозних взаємодій та інших клінічних характеристик, зокрема функції нирок, міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) та терапевтичного діапазону, якщо хворий раніше отримував терапію варфарином.

У пацієнта Х., за даними МРТ в режимі SWI, було виявлено множинні дрібні крововиливи, які раніше виникали на тлі терапії, яку він приймав. У такому випадку необхідно оцінити ризики крововиливу за шкалою для визначення ризику великої кровотечі у хворих, які отримують антикоагулянтну терапію – HAS-BLED (табл. 3) (Pisters et al., 2010).

У пацієнта Х. оцінка ризику кровотечі за шкалою HAS-BLED становить 3 бали, що відповідає 5,8% ризику та показнику 3,72 кровотечі на 100 пацієнто-років згідно із даними валідаційного дослідження (Pisters et al., 2010). Оскільки хворий має високий ризик серйозних кровотеч, для нього важливо враховувати варіанти альтернатив антикоагуляційній терапії з метою вторинної профілактики інсульту. За рекомендаціями щодо вторинної профілактики інсульту в пацієнтів з ішемічним інсультом або транзиторною ішемічною атакою та ФП, які не можуть приймати пероральні антикоагулянти, рекомендовано застосовувати лише ацетилсаліцилову кислоту (АСК) (клас рекомендації I, рівень доказовості A). Додавання клопідогрелю до терапії АСК, порівняно з монотерапією АСК, може бути розумним варіантом (клас рекомендації IIb, рівень доказовості B). Доцільно також розглянути застосування інших антитромбоцитарних препаратів (AHA/ASA, 2014; Kernan et al., 2015).

Нині на фармацевтичному ринку України доступний препарат антиагрегантної дії з високою ефективністю Дісгрен (трифлузал). Механізм антиагрегантної дії препарату проявляється в тому, що він:

блокує циклооксигеназу‑1 (ЦОГ‑1);
знижує інтенсивність синтезу тромбоксану-А2;
блокує фосфодіестеразу‑3 (як результат, знижується кальцій-залежна агрегація тромбоцитів);
сприяє біосинтезу простацикліну (є природним антиагрегантом і вазопротектором).

Дісгрен (трифлузал) чинить протизапальну дію за рахунок експресії РНК генів різних цитокінів: інтерлейкіну (ІЛ)-1, ІЛ‑6, фактора некрозу пухлин α (ФНП-α). Показано, що при використанні препарату відбувається поліпшення мозкового кровообігу та функціонального стану судин за рахунок збільшення концентрації цАМФ, що сприяє вазодилатації. Дані досліджень застосування Дісгрену (трифлузалу) в пацієнтів свідчать про підвищення рівня синтезу NO ендотелієм, що зумовлює ендотеліопротекторний ефект (Shin et al., 2015).

Дослідження з порівняння ефективності трифлузалу та АСК для профілактики серйозних судинних подій у пацієнтів із високим ризиком показало, що трифлузал асоційований із меншою ймовірністю загальних геморагічних ускладнень порівняно з АСК, що робить його потенційно безпечнішим варіантом для осіб із підвищеним ризиком кровотеч (Costa et al., 2005).

Крім того, Дісгрен (трифлузал) сприяє зменшенню ендотеліальної дисфункції (що є тригером атеротромбозу), підвищенню рівнів цАМФ і цГМФ, стимулює підвищення рівня NO-синтази та пригнічення активації ядерного фактора каппа В (NFκB). Результати порівняльного дослідження ефективності Дісгрену (трифлузалу) й плацебо показали, що рівень NO при застосуванні препарату значно вищий (25,3±0,4), ніж у групі плацебо (11,4±0,6) (Murdoch et al., 2006).

J. A. Gonzаlez-Correa et al. (2005) провели експериментальне дослідження, метою якого було порівняння нейропротекторних ефектів основного метаболіту трифлузалу (2-гідрокси‑4-трифторметилбензойної кислоти, ГТБ) і метаболіту АСК на моделі аноксії мозку. Вчені вимірювали параметри оксидативного стресу, як-то перекисне окиснення ліпідів, функціонування глутатіонової системи та активність лактатдегідрогенази (ЛДГ) – біохімічного маркера загибелі клітин. Отримані результати показали, що трифлузал у дозах 10, 100 і 1000 мкмоль/л зменшував активність ЛДГ після аноксії/реоксигенації на 24, 35 і 49% відповідно. Цей ефект був пропорційно більшим, ніж для АСК (0, 13 і 32% відповідно). Антиоксидантні ефекти ГТБ були більш вираженими, ніж у АСК, що пов’язано зі зниженням перекисного окиснення ліпідів та підвищенням рівня глутатіону. Трифлузал і ГТБ сприяли значнішому підвищенню рівня NO-синтази, ніж АСК.

За даними іншого експериментального випробування, трифлузал забезпечував надійну нейропротекцію і знижував активацію та експресію NF-κB-регульованих прозапальних агентів, таких як ІЛ‑1β, ФНП-α або ЦОГ‑2, у моделях церебральної ішемії та ексайтотоксичності. Трифлузал сприяв суттєвому зниженню рівнів ІЛ‑1β і ФНП-α на 70% (p<0,001), що допомогло зменшити основне хронічне запалення, яке супроводжує нейродегенеративні процеси, а також фагоцитозу фібрилярного білка β-амілоїду, що поліпшило функціональну здатність мікрогліальних клітин та їх взаємодію з іншими клітинами головного мозку. Лікування трифлузалом посилило експресію генів c-fos і BDNF, які регулюють експресію білка, що зв’язується із цАМФ-чутливим елементом як частину каскаду передачі сигналу, що лежить в основі молекулярних механізмів пластичності нейронів (Coma et al., 2010).

M. Montero Domіnguez et al. (2009) в експериментальному дослідженні довели, що вплив трифлузалу під час ішемієподібної нейродегенерації, спричиненої дефіцитом кисню та глюкози, зменшував нейродегенерацію незалежно від відсутності мікроглії. Трифлузал суттєво гальмував збільшення кількості реактивної мікроглії та проліферативних клітин у пірамідальних шарах клітин CA1, що підтверджує його потенційні протизапальні та нейропротекторні властивості. Науковці дійшли висновку, що імунотоксичне виснаження мікроглії значно підвищує сприйнятливість пірамідних клітин CA1 до нейродегенерації, проте трифлузал все ще чинить нейропротекторний ефект після виснаження мікроглії.

Результати дослідження ефективності застосування трифлузалу (300 мг двічі на добу) або АСК (150 мг двічі на добу) протягом шести тижнів за участю 88 осіб, що страждали на серцево-судинні захворювання та первинну судинну дизрегуляцію, показали, що трифлузал забезпечував сприятливіший ефект у цій категорії пацієнтів, ніж АСК. Застосування Дісгрену (трифлузалу) сприяло достовірному (p<0,001) зниженню рівня ендотеліну‑1, потужного судинозвужувального засобу та проагреганта, а також достовірно ефективнішому, ніж при терапії АСК, поліпшенню перфузії тканин (Shin et al., 2015).

У рандомізованому дослідженні ефективності застосування трифлузалу (900 мг/добу) або плацебо протягом 18 місяців у пацієнтів з амнестичними легкими когнітивними порушеннями основним результатом була зміна показника за субшкалою оцінки когнітивної функції шкали оцінки хвороби Альцгеймера (ADAS), а конверсія в деменцію була вторинним наслідком. Було показано, що терапія трифлузалом корелювала зі значно нижчим рівнем конверсії в деменцію, що є клінічно значущим результатом. У групі трифлузалу порівняно із групою плацебо спостерігалося суттєве зниження ризику прогресування деменції типу Альцгеймера (Gоmez-Isla et al., 2008).

Спираючись на вищенаведені дані доказової медицини, професор М. М. Орос запропонував застосувати в схемі лікування пацієнта Х. альтернативні сучасні антиагреганти; препарат Дісгрен (трифлузал) був препаратом вибору.

Крім того, доповідач підкреслив важливість емоційного стану пацієнта. Відомо, що стан нервової системи може призвести до активації прозапальних цитокінів. Тому лікар має заспокоїти хворого, щоб той міг адекватно оцінювати свій стан і вчасно застосовувати відповідну терапію для вторинної профілактики інсульту.

Методами, які можуть обрати лікарі, є психотерапевтичні підходи, освіта пацієнта та додавання препаратів, які не викликають медикаментозної залежності, проте зменшують тривожний стан хворого. Професор порекомендував розглянути застосування препарату Гамалате B₆, кожна таблетка якого містить 75 мг магнію глутамату гідро броміду, 75 мг γ-аміномасляної кислоти, 37 мг γ-аміно-β-оксимасляної кислоти та 37 мг піридоксину гідрохлориду (вітаміну В₆). Препарат є своєрідним стрес-лімітувальним нейромодулятором.

Ефективність Гамалате B₆ для зменшення загальних симптомів тривоги була оцінена в дослідженні за участю 100 пацієнтів віком 17‑70 років з інтенсивною тривожністю (незважаючи на те, що 48 із них приймали бензодіазепіни понад один місяць). Основна мета науковців полягала в тому, щоб оцінити ефективність Гамалате В₆ стосовно симптомів тривоги та визначити ефективність препарату в пацієнтів, які отримували й не отримували лікування бензодіазепінами. Вторинна мета полягала у визначенні того, чи призведе заміна бензодіазепінів на Гамалате В₆ до позитивних чи небажаних ефектів. Результати на основі показників шкали Гамільтона для оцінки тривожності (HAM-А) показали, що терапія Гамалате B₆ була ефективною у 79% пацієнтів, сприяючи редукції психічних та психосоматичних симптомів тривоги. Заміна бензодіазепінів на Гамалате В₆не викликала тривожних або будь-яких інших розладів і не супроводжувалася побічними реакціями, що свідчило про відмінну переносимість препарату без необхідності коригування дози (Secades, 2017).

Висновки

Вторинна профілактика інсульту є ключовим етапом у веденні осіб із перенесеним інсультом. Пацієнти із високим ризиком кровотеч потребують запровадження особливого підходу. У випадках, коли призначення антикоагулянтів є протипоказаним, доцільним є використання антиагрегантів, таких як Дісгрен (трифлузал), із підтвердженою ефективністю щодо зниження ризику судинних подій і частоти геморагічних ускладнень порівняно з АСК.

Емоційний стан пацієнта також має значення для профілактики інсульту. Зменшення проявів тривожних розладів, зокрема завдяки застосуванню таких препаратів, як Гамалате B₆, може позитивно впливати на прихильність до лікування та загальний прогноз.

Таким чином, підхід до ведення пацієнтів із перенесеним інсультом має бути мультидисциплінарним та включати не лише фармакологічне лікування, а й модифікацію факторів ризику, психологічну підтримку та регулярний моніторинг стану.

Підготувала Ірина Климась

Тематичний номер «Інсульт» №1 2025 р.

Номер: Тематичний номер «Інсульт» №1 2025 р.