15 травня, 2021
Дисфункція головного мозку після COVID‑19: як відповісти на цей виклик?
Уже через кілька місяців після початку пандемії нової коронавірусної хвороби (COVID‑19) стало зрозуміло, що це не просто гостре респіраторне захворювання. У пацієнтів, які перехворіли на COVID‑19, тривалий час можуть зберігатися різноманітні симптоми, котрі не можна пояснити іншими хворобами чи патологічними станами. Так з’явився термін «постковідний синдром», який охоплює всі хронічні прояви цього інфекційного захворювання. З-поміж них пацієнтам найчастіше докучають нейропсихічні симптоми, що суттєво знижують працездатність і якість життя. Яким же чином SARS-CoV‑2 уражає нервову систему та чи можна знівелювати завдану шкоду? Спробуємо розібратися.
Масштаби проблеми
Найчастішими нейропсихічними проявами постковідного синдрому є астенічний синдром (надмірне виснаження при звичайній щоденній діяльності, зниження витривалості та працездатності, постійне відчуття «розбитості»), порушення когнітивних функцій (зниження концентрації уваги, труднощі в засвоєнні нової інформації, порушення пам’яті, уповільнення швидкості прийняття рішень), депресія (втрата інтересу до життя, зниження мотивації до роботи та творчості), тривога (внутрішня напруженість, дратівливість) і порушення сну.
На жаль, ці симптоми можуть тривати кілька тижнів і навіть місяців після перенесеного захворювання, через що в іноземній літературі з’явився термін «постковідні далекобійники» (post-COVID long hauler). Цей термін застосовують щодо пацієнтів, які так і не повернулися до вихідного рівня здоров’я та функціонування через 6 міс після перенесеної COVID‑19. Не важко уявити, наскільки зазначені нейропсихічні розлади погіршують якість життя пацієнтів, але наскільки поширені ці стани?
Звернімо увагу на свіже ретроспективне когортне дослідження M. Taquet і співавт. (2021), у якому було вивчено 6-місячні неврологічні та психіатричні наслідки COVID‑19. Серед понад 200 тис. осіб, які перенесли COVID‑19, через 6 міс частота неврологічного чи психіатричного діагнозу становила 33,62%, причому у 12,84% учасників він був установлений уперше. У пацієнтів, які були госпіталізовані до відділень інтенсивної терапії (ВІТ), ці показники були суттєво вищими – 46,42 та 25,79% відповідно. Ризик для пацієнтів, які перехворіли на COVID‑19, був приблизно в 1,5 раза вищим, аніж після грипу (ВР 1,44; 95% ДІ 1,40-1,47). Проте зауважте, що в цьому дослідженні йдеться про встановлені неврологічні та психіатричні діагнози (тривожний або психотичний розлад, інсульт тощо), а не просто про наявність симптомів, частота яких, безумовно, є більшою.
S. Lopez-Leon і співавт. (2021) провели систематичний огляд і метааналіз, присвячений вивченню понад 50 довгострокових ефектів COVID‑19. Дослідники з’ясували, що у 80% (95% ДІ 65-92) пацієнтів, які були інфіковані SARS-CoV‑2, розвинувся хоча б один із довготривалих симптомів.
Найпоширенішими з останніх були втома (58%), головний біль (44%), розлади уваги (27%), випадіння волосся (25%) і задишка (24%). Масштаби вражають, чи не так?
Ще в одному нещодавньому проспективному дослідженні E. L. Graham і співавт. (2021) частота неврологічних і психічних симптомів через 4-5 міс після перенесеної нетяжкої COVID‑19 дорівнювала: втоми – 85%, «затуманеності мозку» – 81%, головного болю – 68%, оніміння/поколювання – 60%, дисгевзії – 59%, аносмії – 55%, міалгії – 55%. Пацієнти, котрі перенесли COVID‑19, мали значно гірші показники когнітивних тестів порівняно з контрольною групою (р<0,01). Цікаво, що до цього дослідження було залучено тільки пацієнтів із відносно легким перебігом COVID‑19, тобто тих, хто не потребував госпіталізації. Отже, неврологічні та психічні наслідки дошкуляють й особам, перебіг COVID‑19 у яких був легким.
Ураження мозку при COVID‑19: наступ по всіх фронтах
На сьогодні є кілька теорій, які пояснюють ушкодження центральної нервової системи при COVID‑19. Деякі з них більш визнані, натомість інші залишаються предметом гострих дискусій.
Чи інфікує SARS-CoV‑2 безпосередньо головний мозок? Однозначної відповіді на це запитання поки що немає. Припущення про можливість нейроінвазії для SARS-CoV‑2 була висунута за аналогією з нейротропізмом інших коронавірусів – SARS-CoV‑1, MERS-CoV та OC43 (Bergmann С. С. et al., 2006). Дослідження in vivo на трансгенних мишах з ACE2 людини показали, що SARS-CoV‑2 може інфікувати нейрони та спричиняти їх загибель (Song Е. et al., 2020). Деякі автори вважають, що теоретично нейроінвазія SARS-CoV‑2 може відбуватися різними шляхами, зокрема ольфакторним (через нюхові нейрони), гастроінтестинальним (через нейрони кишечнику) чи просто гематогенним (Conde Cardona G. et al., 2020; Aslan C. et al., 2021; Esposito G. et al., 2020; Achar A., Ghosh C., 2020). Проте дані, отримані на сьогодні в дослідженнях за участю людей або з проведенням автопсії, поки що спростовують таку ймовірність. У квітні цього року в журналі Brain було опубліковано дослідження K. T. Thakur і співавт., які провели автопсію 41 пацієнта, котрий помер від COVID‑19. Дослідивши тканину мозку методом ПЛР, учені побачили тільки сліди РНК вірусу, а за допомогою РНК-спектроскопії й імуноцитохімії взагалі не виявили вірусної РНК або білків вірусу. Водночас дослідники спостерігали багато патологічних змін у мозку, котрі могли би пояснити неврологічні наслідки COVID‑19. Автори вважають, що ушкодження мозку при COVID‑19 не є наслідком прямої вірусної інфекції; найімовірніше, що вони спричинені гіпоксією/ішемією та системним запаленням.
Найпростіше пояснити ушкодження мозку в пацієнтів із тяжким перебігом COVID‑19. Гіпоксія внаслідок дихальної недостатності, водно-електролітні розлади, системне запалення, масивне медикаментозне навантаження, поза сумнівом, уражають мозок, як і при будь-якому тяжкому захворюванні.
Дещо складніше з поясненням ураження нервової системи в разі нетяжкого перебігу COVID‑19. На сьогодні найімовірнішим поясненням є залучення ендотелію (ендотеліїт). Останніми місяцями з’явилося чимало публікацій в іноземній літературі, де COVID‑19 узагалі називають хворобою ендотелію (Libby P., Lüscher T., 2020; Bernard I. et al., 2020; Evans P. C. et al., 2020; Huertas A. et al., 2020). Пошкодження ендотелію (пряме вірусом та опосередковане цитокінами й вільними радикалами) призводить до розвитку генералізованої ендотеліальної дисфункції, вазоконстрикції, мікротромбозів і порушень мікроциркуляції в різних органах, у тому числі в головному мозку.
Ще одна теорія, котру схильна визнавати більшість експертів, говорить про автоімунне ураження нервової системи після коронавірусної інфекції. Нещодавні дослідження показують, що антитіла до SARS-CoV‑2 можуть перехресно реагувати з білками ссавців, у тому числі з білками ендотелію, глії та нейронів (Kreye J. et al., 2020; Franke C. et al., 2020; Mulder J. et al., 2020; Delamarre L. et al., 2020).
Деякі автори пояснюють когнітивні та психоемоційні порушення при COVID‑19 дисфункцією шлунково-кишкового тракту. Біль у животі, діарея, втрата апетиту є частими клінічними проявами COVID‑19, які можуть спричиняти порушення засвоєння прекурсорів нейротрансмітерів (Soni V. K. et al., 2020).
Нарешті, не варто списувати з рахунків емоційний стрес, зумовлений ізоляцією й іншими соціально-економічними наслідками пандемії. Експериментальні дослідження на тваринних моделях показали, що ізоляція призводить до пригнічення вивільнення дофаміну, серотоніну й інших нейромедіаторів.
Хто винен, більш-менш зрозуміло.
А от що робити?..
Лікування COVID‑19 у гострому періоді не є предметом цієї статті. Припустимо, що на цьому етапі було зроблено все можливе, щоб мінімізувати ушкодження нервової системи. Проте до нас все-таки звертається чимало пацієнтів із віддаленими неврологічними та психічними наслідками COVID‑19. Хоч би чим було зумовлене ушкодження нервових клітин після COVID‑19, вони потребують повноцінного відновлення. На сьогодні таку можливість дають нейропротектори.
Одразу варто зауважити, що у зв’язку з багатофакторністю та багаторівневістю ушкодження мозку монотерапії зазвичай недостатньо. Оскільки один препарат здатен впливати лише на одну, максимум на кілька ланок патогенезу, часто не вдається продемонструвати достатню ефективність нейропротекторної монотерапії. Тому виправданою є полінейропротекція, зокрема попередниками холіну – холіну альфосцератом і цитиколіном. Так, саме «і», а не «або», адже, незважаючи на схожість, між ними не можна ставити знак рівності.
Цитиколін – цитидин‑5’-дифосфохолін, який складається з цитидину та холіну, пов’язаних дифосфатним містком. Цитидин – ендогенний нуклеозид, який бере участь у низці метаболічних шляхів, у тому числі в синтезі структурних фосфоліпідів мембран. Це забезпечує основний механізм дії цитиколіну – репарацію нейрональних мембран і відновлення функціональної активності нейронів. Холін є субстратом для утворення ацетилхоліну, стимулює активність тирозингідроксилази та секрецію дофаміну. Також встановлено, що цитиколін має антиоксидантні та протизапальні властивості, інгібує глутамат-індукований апоптоз і підсилює нейропластичність.
Ефективність цитиколіну в пацієнтів із хронічною ішемією головного мозку (дисциркуляторна енцефалопатія) була підтверджена низкою клінічних досліджень (Karpov S. M. et al., 2012; Vakhnina N. V. et al., 2017; Putilina M. V. et al., 2010; Zmergrad M. V. et al., 2014 та ін.). У цієї категорії пацієнтів зафіксовано не тільки зменшення когнітивних порушень, а й зниження вираженості симптомів порушення екстрапірамідної нервової системи, порушень ходи, постуральної нестійкості.
Ефективність цитидин‑5’-дифосфохоліну при когнітивних і поведінкових порушеннях, пов’язаних із хронічними церебральними розладами, в людей похилого віку була вивчена в систематичному огляді Кокранівської співпраці (Fioravanti M., Yanagi M., 2005). Аналіз включив 14 подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень і показав, що цитиколін позитивно впливає на пам’ять і поведінку, принаймні в коротко- та середньостроковій перспективі.
Минулого року було опубліковано свіжий систематичний огляд, присвячений оцінці застосування цитиколіну при неврологічних розладах (Jasielski P. et al., 2020). Було показано, що цитиколін ефективний для запобігання прогресуванню деменції, поліпшення когнітивних функцій у здорових людей і покращення прогнозу після інсульту.
На вітчизняному фармацевтичному ринку цитиколін представлений препаратом Аксотилін, який випускається у вигляді розчину для ін’єкцій 1000 мг / 4 мл і перорального розчину. Аксотилін показаний при інсульті, гострих порушеннях мозкового кровообігу (включно з лікуванням ускладнень і наслідків порушень мозкового кровообігу), черепно-мозковій травмі та її неврологічних наслідках, когнітивних порушеннях і порушеннях поведінки внаслідок хронічних судинних і дегенеративних церебральних розладів.
Аксотилін розчин для ін’єкцій у дорослих потрібно призначати в дозі 500-2000 мг/добу залежно від тяжкості симптомів. Препарат уводиться внутрішньом’язово чи внутрішньовенно (швидкість уведення – 40-60 крапель/хв). Максимальна добова доза – 2000 мг. Добова доза перорального розчину Аксотиліну для дорослих пацієнтів становить від 500 мг (5 мл) до 2000 мг (20 мл) на добу, її слід розподілити на 2-3 прийоми незалежно від уживання їжі.
Холіну альфосцерат – сполука, що містить 40% холіну й перетворюється в організмі на метаболічно активну форму – фосфорилхолін, здатний проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр й активувати біосинтез ацетилхоліну в пресинаптичних мембранах холінергічних нейронів. Отож основний механізм дії холіну альфосцерату як донатора холіну – збільшення синтезу нейромедіатора ацетилхоліну та відновлення холінергічної нейротрансмісії. Холіну альфосцерат біотрансформується до гліцерофосфату, котрий бере участь у синтезі фосфатидилхоліну, тому на додачу до основного механізму дії він сприяє репарації нейрональних мембран.
Оцінці доказової бази холіну альфосцерату був присвячений систематичний огляд L. Parnetti та співавт. (2011), що включив 13 досліджень за участю понад 4 тис. пацієнтів. Ефективність препарату оцінювали при гострих цереброваскулярних захворюваннях (транзиторна ішемічна атака й інсульт) і різних формах деменції. Було встановлено, що застосування холіну альфосцерату значно покращувало клінічний стан пацієнтів, особливо відзначено вплив на редукцію когнітивних порушень.
Цікаві дані наводять P. Chowdhurya та P. Pathak (2020). У своєму експериментальному дослідженні вони встановили сильну інгібувальну властивість холіну стосовно протеази 3CL pro вірусу SARS-CoV-2. Автори вважають, що застосування холіну може мати захисний ефект на мозок від негативних наслідків інфекції SARS-CoV-2.
Як уже зазначалося, цитиколін і холіну альфосцерат схожі, але не однакові за своїми механізмами дії. У цитиколіну превалювальний ефект пов’язаний із відновленням мембран нейронів, натомість у холіну альфосцерату – з нормалізацією холінергічної нейротрансмісії. Тому для підвищення ефективності терапії їх доцільно застосовувати в поєднанні. Підтвердження цього було отримано в дослідженні професора В. І. Чернія та співавт., у якому брали участь пацієнти з гострою церебральною недостатністю різного генезу. У цих хворих комбінована терапія цитиколіном і холіну альфосцератом демонструвала вищу ефективність порівняно з монотерапією.
Відомим препаратом холіну альфосцерату є Центролін (розчин для ін’єкцій 1000 мг / 4 мл). Препарат призначають у гострому періоді тяжкої черепно-мозкової травми з переважно стовбуровим рівнем ушкодження (порушення свідомості, коматозний стан, вогнищева півкульна симптоматика, симптоми ушкодження стовбура головного мозку), при дегенеративно-інволюційних мозкових психоорганічних синдромах або вторинних наслідках цереброваскулярної недостатності. Переважно це первинні та вторинні порушення розумової діяльності в осіб літнього віку, котрі характеризуються порушенням пам’яті, сплутаністю свідомості, дезорієнтацією, зниженням мотивації й ініціативності, здатності до концентрації; зміни в емоційній сфері та сфері поведінки, як-от емоційна нестабільність, дратівливість, байдужість до навколишнього середовища; псевдомеланхолія в осіб літнього віку. Центролін зазвичай уводять внутрішньом’язово чи внутрішньовенно (повільно) по 1 г (4 мл) на добу протягом 15-20 днів.
Висновки
Отже, не підлягає сумніву, що COVID‑19 уражає центральну нервову систему, хоча механізми цього ушкодження ще вивчаються. Встановлено, що принаймні половина пацієнтів, які перенесли COVID‑19, скаржаться на тривалу втому, головний біль і зниження когнітивних функцій. Негативний вплив цих проявів постковідного синдрому на працездатність і якість життя пацієнтів не залишає лікарям права на бездіяльність. Наші можливості щодо впливу на етіопатогенез постковідного синдрому поки що вкрай обмежені через брак знань, але вже сьогодні ми можемо застосовувати такий перевірений метод, як нейропротекція. Комбіноване застосування препаратів Аксотилін і Центролін може бути корисним у пацієнтів із неврологічними та психічними проявами постковідного синдрому.
