23 грудня, 2022
Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія: оновлений погляд на можливість сучасної підтримувальної терапії
2022 рік, що триває, став часом великих змін не тільки у світовій політиці, соціальному устрої, а й у медичній сфері: зміни торкнулися Міжнародної класифікації хвороб (МКХ) – 1 січня почалася ера застосування оновленої версії 11-го перегляду. У МКХ‑11 з’явився новий блок «Церебральна ішемія», котрий включає транзиторні ішемічні атаки, церебральні ішемічні інсульти, інші визначені та невизначені випадки церебральної ішемії, які раніше кодувалися в різних розділах МКХ‑10. Також представлено нову рубрику «Гіпоксично-ішемічна енцефалопатія» (8В24), котра описує ураження головного мозку внаслідок комбінованого впливу гіпоксії й ішемії та підкреслює патофізіологічну значущість аноксії, гіпоксії у формуванні церебральної патології. Саме ця нозологічна форма відповідає терміну «хронічна ішемія мозку», який раніше застосовувався в МКХ‑10. Отже, настав час по-новому формулювати клінічний діагноз і кодувати його.
Особливості патогенезу
Незмінними залишилися уявлення щодо патогенезу гіпоксично-ішемічної енцефалопатії (ГІЕ), у виникненні якої значну увагу приділяють атеросклеротичному ураженню судин, ендотеліальній дисфункції (ЕД), ушкодженню мембран нервових клітин, зміні вмісту провідних нейромедіаторів (холін, ацетилхолін), артеріальній гіпертензії, порушенню мікроциркуляції. Основними ланками патогенезу ГІЕ є порушення функціонування ендотелію, падіння вмісту оксиду азоту (NO), утруднення вазодилатації, активація нейрозапалення, пошкодження мембран нервових клітин, нейродеструкція, виникнення неврологічного дефіциту / когнітивних порушень (Fan M. et al., 2021) із подальшим замкненням патогенетичного ланцюга та розвитком так званого хибного кола.
ЕД, зокрема церебральна, вважається важливим біомаркером ішемічної цереброваскулярної патології та ГІЕ (Karlsson W. et al., 2017). Явища недостатньої ендотелійзалежної вазодилатації зафіксовано в осіб похилого віку, у хворих, які перенесли ішемічний інсульт, транзиторну ішемічну атаку, а також у пацієнтів із лейкоареозом (Karlsson W. et al., 2017). Лейкоареоз являє собою звичайний процес старіння головного мозку, він супроводжується появою вогнищ у білій речовині, формування котрих асоційовано з розвитком деменції й інших нейродегенеративних захворювань (Calabro R. et al., 2013). Доведено, що зниження вмісту циркулювального NO, порушення вазодилатації відіграє значну роль у розвитку великого депресивного розладу (ВДР), шизофренії, тривожних і афективних розладів, когнітивного зниження, а також сприяє активації тромбоцитів, посилює ЕД та підвищує вміст прозапальних цитокінів (Fan M. et al., 2021).
Можливості терапевтичної корекції
L-аргінін
Одним зі способів розірвання описаного хибного кола є відновлення стану та функції судинного ендотелію за допомогою природної напівнезамінної амінокислоти – L-аргініну, який використовується організмом для синтезу ендогенного NO (Adebayo A. et al., 2021). Значні зміни метаболізму L-аргініну з розвитком абсолютного/відносного дефіциту цієї амінокислоти спостерігають у разі ГІЕ, судинних церебральних катастроф (Mader M. et al., 2022). Зниження вмісту L-аргініну у хворих на ВДР підтверджують М. Fan і співавт. (2021). Доведено, що відновлення рівня L-аргініну сприяє підвищенню енергетичних запасів у мітохондріях і відновленню їхньої функції, інгібуванню синтезу реактивних форм кисню та процесів апоптозу, зниженню ЕД, активації синтезу білка, покращенню стану хворих (Rodrigues-Krause J. et al., 2018).
Доведено, що 24-місячний прийом L-аргініну (6 г/добу) асоціюється з покращенням когнітивних функцій, поліпшенням ходи в осіб із лейкоареозом (Calabro R. et al., 2013), а 6-тижневий курс перорального L-аргініну (100 мг/кг 3 р/добу) дає змогу нормалізувати церебральний кровообіг, вибірково підвищити цереброваскулярну реактивність у хворих на мітохондріальну енцефаломіопатію (Rodan L. et al., 2020). Призначення L-аргініну протидіє розвитку когнітивних порушень в ослаблених літніх пацієнтів із гіпертонією (рис. 1), сприяє поліпшенню показників тесту Монреальської когнітивної оцінки (MoCA) та зменшенню мітохондріального окислювального стресу в ендотелії (Mone P. et al., 2022).
Рис. 1. Динаміка значень шкали МоСА на тлі лікування L-аргініном літніх пацієнтів із гіпертонією (за Р. Mone et al., 2022)
Останнім часом висловлюються думки, що призначення L-аргініну хворим на коронавірусну хворобу (COVID‑19) дасть змогу вірогідно зменшити ЕД, покращити вищі нервові функції та мінімізувати когнітивні порушення (Adebayo A. et al., 2021).
Цитиколін
Іншим способом подолання хибного кола при ГІЕ може бути відновлення цілісності нервових клітин та інгібування нейрозапалення. Із цією метою експерти міжнародного рівня пропонують використовувати цитиколін – природну ендогенну хімічну сполуку, яка має комплексні нейропротекторні властивості завдяки наявності двох важливих складових компонентів: амінокислоти цитидин і холіну – вітаміну В4 (Jasielski P. et al., 2020).
Будучи проміжним продуктом біосинтезу фосфатидилхоліну та сфінгомієліну, цитиколін посилює синтез цитидину, підвищуючи вміст фосфатидилхоліну в нервових клітинах і відновлюючи їхні пошкоджені мембрани, й одночасно інгібує активацію фосфоліпази А1 (Jasielski P. et al., 2020), прозапальних цитокінів і сприяє синтезу протизапальних цитокінів (Al-Kuraishy H. et al., 2022), що, з одного боку, зумовлює активацію репаративних процесів, з іншого – протидіє нейрозапаленню та нейродеструкції (Fragiotta S. et al., 2022). Цитиколін запобігає розвитку ЕД, посилює нейрогенез, гліогенез і синаптогенез, знижуючи тим самим негативний вплив нейродегенеративних процесів (Fragiotta S. et al., 2022).
Позитивний вплив цитиколіну на когнітивні функції підтверджений у декількох рандомізованих контрольованих дослідженнях, в одному з них оцінювали його вплив на стан літніх осіб із віковими порушеннями пам’яті. У групі цитиколіну вчені констатували вірогідне покращення обсягу зорово-просторової пам’яті, епізодичної пам’яті, результатів тесту зіставлення парних ознак (у всіх випадках р<0,00625; рис. 2), а також загальної пам’яті (р=0,0052) порівняно з групою плацебо (Nakazaki E. et al., 2021).
Рис. 2. Динаміка епізодичної пам’яті та зіставлення парних ознак у літніх осіб із віковими порушеннями пам’яті на тлі прийому цитиколіну (за Е. Nakazaki et al., 2021)
Описано позитивний вплив цитиколіну (500 мг протягом 30 днів) на вищі психічні функції в пацієнтів із легкими когнітивними порушеннями (n=54; Nemkova S. et al., 2021). Уже через 2 тиж лікування зафіксовано вірогідне покращення уваги у 81,9% пацієнтів, пам’яті – у 50% (p=0,008), продуктивності вербальної уяви – у 68,2% (p=0,015), лічильної функції – у 60% (р=0,015), зорово-моторної координації та динамічного праксису – у 86,4% (р=0,003), швидкості й ефективності розумової праці (р=0,001). Після завершення повного курсу лікування спостерігали вірогідне покращення пам’яті (58,3% випадків; р=0,007), поліпшення концентрації уваги (64%) та рахункових функцій (64,3%; р=0,011), продуктивності вербальної уяви (63,3%), зорово-моторної координації та динамічного праксису (86,4%; р=0,007), швидкості й ефективності розумової праці (р=0,006) (Nemkova S. et al., 2021).
Передбачається, що призначення цитиколіну за тяжкого перебігу COVID‑19 дасть змогу захистити нервову систему та запобігти когнітивному зниженню (Al-Kuraishy H. et al., 2022). «Підтримуючи адекватну структуру та функцію фосфоліпідів у клітинах мозку, цитиколін – попередник природного метаболіту фосфоліпіду фосфатидилхоліну – може протидіяти виникненню різноманітних неврологічних захворювань і, гіпотетично, когнітивних дефектів після COVID‑19», – вважають Y. Turana та співавт. (2021).
Цитиколін С і Тівортін Аспартат – відмінна комбінація
Сучасний фармацевтичний ринок містить достатню кількість препаратів з активною речовиною цитиколін, але серед них особливо вирізняється Нейроцитин С (український виробник – компанія «Юрія-Фарм»). Як й інші препарати цитиколіну, Нейроцитин С сприяє синтезу фосфоліпідів нейрональних мембран, захищає нервові клітини, запобігає їх загибелі та вірогідно покращує пам’ять, увагу, виконавчі функції, орієнтацію в просторі. Характерними особливостями Нейроцитину С є рідка форма випуску (пероральний розчин), великий обсяг флакона й економічна доступність. Можливість легко проковтнути ліки є дуже важливою для значної популяції осіб похилого та старечого віку, котрі вимушені подрібнювати таблетки/капсули з метою поліпшення ковтання через наявність супутньої дисфагії. Мінімальний курс лікування пероральним цитиколіном становить 20 діб, саме ця тривалість дає змогу досягти стійкого терапевтичного ефекту. На жаль, не всі пацієнти здатні придбати цитиколін, які представляють інші виробники, та забезпечити потрібну тривалість лікування, що позначається на ефективності терапії. Нейроцитин С має найбільший на ринку об’єм флакона (200 мл), якого достатньо для повного курсу лікування, також засіб є економічно доступним для значної кількості пацієнтів.
Із метою покращення нейропротекторного впливу Нейроцитин С можна комбінувати з Тівортіном Аспартат (L-аргінін), який забезпечує комплексний захист судин, зменшуючи ЕД, покращуючи ендотелійзалежну вазодилатацію, нормалізуючи мікроциркуляцію та частково відновлюючи цереброваскулярну реактивність. Прийом Тівортіну Аспартат сприяє усуненню запаморочення, зменшенню втомлюваності, головного болю, зникненню тривожності та дратливості.
Сучасна підтримувальна терапія ГІЕ передбачає застосування цитиколіну та L-аргініну. Комбіноване призначення цитиколіну (Нейроцитин С) та L-аргініну (Тівортін Аспартат) хворим на ГІЄ забезпечує поліпшення когнітивних здібностей, зменшення ймовірності виникнення несприятливих гострих мозкових подій і асоціюється з добрим комплаєнсом.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Тетяна Можина
