24 січня, 2021

Діагностичні критерії хвороб спектра оптиконевромієліту

Оптиконевромієліт (ОНМ) – це запальне захворювання центральної нервової системи (ЦНС), асоційоване з аутоімунним запаленням та ураженням спинного мозку. Раніше ОНМ вважали однією з форм розсіяного склерозу (РС) зі злоякісним перебігом, проте наразі він визнаний окремою клінічною одиницею через унікальні імунологічні особливості. Адже у головному мозку осіб із ОНМ можуть бути виявлені вогнища демієлінізації, відмінні від таких при РС. Американська академія неврології (AAN) скликала міжнародну групу з діагностики оптиконевромієліту, до якої увійшли 18 експертів із дев’яти країн. На основі консенсусу, ґрунтовного аналізу систематичних оглядів літератури та електронного опитування були розроблені оновлені діагностичні критерії ОНМ. Пропонуємо до вашої уваги ключові положення цього документа, опублікованого у виданні Neurology (2015; 85: 177‑189).

Етіологія та патогенез

Ще 1894 р. було зроблено спробу виділити ОНМ в окрему нозологічну форму як хворобу Девіка (Jarius, Wildemann, 2013). Однак основним досягненням стало відкриття 2004 р. наявності в більшості пацієнтів із ОНМ високоспецифічних для захворювання сироваткових антитіл проти білка сімейства водних каналів аквапорину‑4 (AQP4) – AQP4-імуноглобулінів G (IgG), для яких характерний патогенний потенціал (Lennon et al., 2005; Papadopoulos et al., 2012). AQP4 виявляється у всій ЦНС, але переважно в зорових нервах і спинному мозку, що пояснює його безпосередню роль у формуванні клінічної картини ОНМ. Доказом участі AQP4-IgG у патогенезі захворювань спектра ОНМ слугують майже абсолютна специфічність і кореляція з активністю захворювання, вищою часткою рецидивів і тяжчим перебігом порівняно з такими у серонегативних пацієнтів. Тож дане відкриття сприяло глибшому розумінню клінічного та нейровізуалізаційного різноманіття спектра оптикомієліт-асоційованих розладів (Wingerchuk et al., 2006).

У 2006 р. AQP4-IgG як серологічний маркер хвороби був включений до переглянутих діагностичних критеріїв ОНМ. А вже 2007 р. ввели новий термін «хвороби спектра оптиконевромієліту» (ХСОНМ), наявність якого підтверджують шляхом серологічного тестування для виявлення AQP4-IgG-серопозитивних пацієнтів з обмеженими чи первинними формами ОНМ. Це можуть бути, наприклад, перше загострення поздовжньо поширеного поперечного мієліту (ПРПМ) або рецидивний чи двобічний неврит зорового нерва з високим ризиком загострень у майбутньому (Wingerchuk et al., 2007).

В основі ХСОНМ лежить аутоімунний процес, що починається з активної продукції специфічних антитіл на периферії з подальшим їх проникненням через гематоенцефалічний бар’єр і зв’язуванням з білком AQP4. Основні клінічні прояви, що свідчать про розвиток ХСОНМ із наявністю AQP4-IgG, включають клінічні синдроми або результати магнітно-резонансної томографії (МРТ), що стосуються зорового нерва, спинного мозку, задньої ділянки (area postrema) дорзальної поверхні довгастого мозку, інші прояви у стовбурових, діенцефальних структурах тощо. Крім того, термін ХСОНМ охоплює AQP4-IgG-серопозитивних пацієнтів із супутніми аутоімунними захворюваннями, як-от системний червоний вовчак або синдром Шегрена, а також оптико-спінальний, або азійський РС.

На сьогодні, зокрема, уточнення потребують такі питання: чи є відмінні риси ОНМ у дитячому віці; поточне значення терміну «оптико-спінальний РС» та можливість визначення монофазного ОНМ. До того ж стратегії лікування для запобігання загостренням при ОНМ та РС відрізняються. Наявні дані, що певні методи імунотерапії при РС є обтяжливими щодо ОНМ, тож це вказує на необхідність раннього й точного діагностування (Kimbrough et al., 2012; Kleiter et al., 2012; Min et al., 2012; Papeix et al., 2007).

Клінічна картина

У 2015 р. експертна група підтвердила рішення про уніфікацію термінів ОНМ та ХСОНМ, використовуючи останній для позначення всіх патологій, що входять до цього кола. Адже клінічна картина ХСОНМ може нагадувати таку РС, проте є відмінності, що стосуються перебігу і прогнозу, та й лікувальна тактика при цих хворобах також має свої особливості.

З огляду на вищий ступінь діагностичної невизначеності та потенційну гетерогенність серонегативного ХСОНМ, були розроблені консенсусні критерії (клініко-лабораторні, радіологічні) для ХСОНМ з та без AQP4-IgG. Діагноз ХСОНМ може бути встановлений у хворих без антитіл до AQP4 чи проведення серологічного тестування, особливо якщо потрібна ургентна терапія (Kitley et al., 2014). Номенклатура допускає подальшу модифікацію на основі потенційного відкриття та валідації інших біомаркерів у серонегативних хворих з AQP4-IgG, які мають типові клінічні синдроми ХСОНМ.

У незначної частини пацієнтів ХСОНМ виникає внаслідок пошкодження мієлінолігодендроцитарного глікопротеїну (MOG) – специфічного білка мієліну ЦНС, що належить до суперсімейства імуноглобулінів. Незважаючи на те що ХСОНМ і MOG-IgG-синдроми мають багато подібних клінічних проявів, вони є самостійними формами з чітко вираженими патофізіологічними механізмами і гістопатологічними особливостями (Kitley et al., 2012, 2014; Sato et al., 2014). Раніше вважалося, що антитіла MOG-IgG переважно залучені у патогенез РС. Однак на підставі останніх досліджень показано, що MOG-IgG виявляються здебільшого при ХСНОМ, за AQP4-IgG-серонегативного статусу (Jarius et al., 2013; Waters et al., 2012).

Таким чином, встановлено, що у деяких AQP4-IgG-серонегативних пацієнтів із клінічними та нейровізуалізаційними характеристиками ХСОНМ механізми, що лежать в основі розвитку хвороби, різняться. Роль MOG або інших антитіл у патогенезі захворювання лишається невизначеною (Marignier et al., 2013). Тож розроблена експертною групою номенклатура передбачає включення випадків ХСОНМ, пов’язаних з іншими підтвердженими біомаркерами (наприклад, ХСОНМ зі специфічними аутоантитілами).

Діагностичні критерії ХСОНМ для дорослих пацієнтів

Розроблені консенсусні діагностичні критерії дозволяють діагностувати ХСОНМ при виявленні AQP4-IgG та принаймні 1 із 6 основних клінічних проявів. Кожний із них стосується 1 із 6 областей ЦНС, як-от зоровий нерв, спинний мозок, задня ділянка дорзальної поверхні довгастого мозку, стовбур мозку, проміжний або головний мозок (Matiello et al., 2008; Kremer et al., 2014; Kim et al., 2011; Magana et al., 2009). Деякі клінічні прояви є чітким свідченням розвитку ХСОНМ: неврит зорового нерва, синдром спинного мозку (повний, а не частковий розрив), особливо з пароксизмальними тонічними спазмами, та синдром area postrema (Misu et al., 2005; Apiwattanakul et al., 2009). Клінічна оцінка досі є важливою, адже жодна клінічна, серологічна чи радіологічна знахідка не є патогномонічною та, водночас, не виключає діагнозу.

Були визначені такі діагностичні критерії ХСОНМ з AQP4-IgG (Wingerchuk et al., 2015):

Принаймні один основний клінічний прояв.
Позитивний тест на AQP4-IgG з використанням найбільш інформативного доступного методу виявлення антитіл (настійно рекомендований метод клітинного аналізу).
Виключення альтернативних діагнозів.

Діагностичні критерії ХСОНМ без AQP4-IgG або за невідомого статусу AQP4-IgG (Wingerchuk et al., 2015):

1. Щонайменше два основні клінічні прояви, що виникають як наслідок одного або декількох клінічних загострень і відповідають усім наступним характеристикам:

принаймні один клінічний прояв має стосуватися невриту зорового нерва, гострого ПРПМ або синдрому area postrema;
дисемінація у просторі (наявність ≥2 різних основних клінічних проявів);
відповідність додатковим вимогам до МРТ (див. нижче).

2. Негативні результати аналізів на AQP4-IgG із використанням найінформативнішого доступного методу виявлення антитіл, або ж проведення тестування неможливе.

3. Виключення альтернативних діагнозів.

Також були виділені основні клінічні синдроми: оптичний неврит, гострий мієліт, синдром area postrema (епізод гикавки або нудоти/блювання, що не пояснюється іншими причинами), гострий стовбуровий синдром, симптоматична нарколепсія або гострий діенцефальний синдром із типовими для ХСОНМ вогнищами на МРТ, симптоматичний церебральний синдром із типовими для ХСОНМ ураженнями мозку.

Окрім того, робоча група окреслила такі додаткові вимоги до МРТ у AQP4-IgG-негативних пацієнтів та за неможливості дослідження AQP4-IgG (Wingerchuk et al., 2015):

1. Гострий неврит зорового нерва:

МРТ головного мозку має відповідати нормі або виявляти лише неспецифічні вогнища у білій речовині, або
у зоровому нерві повинні визначатися гіперінтенсивні вогнища в Т2-зваженому режимі або ураження >1/2 довжини зорового нерва чи такі, що охоплюють ділянку зорового перехресту, в Т1-зваженому режимі з підсиленням гадолінієм.

2. Гострий мієліт: виявлення на МРТ спинного мозку інтрамедулярного вогнища, що охоплює принаймні три суміжних сегменти (ПРПМ), або локальної атрофії ≥ 3 суміжних сегментів спинного мозку в пацієнтів із наявністю в анамнезі гострого мієліту.

3. Синдром area postrema: виявлення вогнищ ураження в дорсальних відділах довгастого мозку / area postrema.

4. Гострий стовбуровий синдром: мають спостерігатися вогнища ураження в періепендимальних відділах стовбура мозку.

Для діагностики ХСОНМ без AQP4-IgG (або якщо серологічний аналіз недоступний) потрібні більш строгі клінічні критерії з додатковими даними нейровізуалізації. Такі особи повинні мати принаймні два різні основні клінічні прояви та інші допоміжні результати МРТ для підвищення діагностичної специфічності.

Серед трьох найпоширеніших клінічних проявів ХСОНМ має бути наявний принаймні один із таких медичних станів, як неврит зорового нерва, поперечний мієліт (додаткова вимога: виявлення ПРПМ на МРТ) або синдром area postrema (додаткова вимога: асоційоване із ним ураження довгастого мозку, підтверджене МРТ) (Misu et al., 2005; Apiwattanakul et al., 2009; Popescu et al., 2011). При двох обов’язкових клінічних проявах, приміром класичному синдромі Девіка з одночасним оптиконевритом та гострому ПРПМ, має спостерігатися одне чи множинні клінічні загострення.

Також експертна група дійшла низки додаткових висновків. По-перше, для встановлення діагнозу ХСОНМ у хворого має відбутися принаймні один окремий клінічний прояв симптомів ураження ЦНС. Хоча безсимптомний серопозитивний статус AQP4-IgG може існувати роками до клінічного виявлення ХСОНМ, природний перебіг хвороби за таких умов вивчений недостатньо. По-друге, діагноз ХСОНМ не є обґрунтованим у безсимптомних пацієнтів із ХСОНМ-подібними ураженнями на МРТ, оскільки очікуваний клінічний перебіг у таких осіб невідомий. По-третє, жодна клінічна характеристика не є патогномонічною для ХСОНМ. Відповідно, один клінічний прояв не є діагностичним, якщо AQP4-IgG не виявлено.

На додаток, жодні клінічні характеристики не можна виключити, але деякі вважаються «червоними прапорцями», які сигналізують про наявність потенційних альтернативних діагнозів. Основні клінічні «червоні прапорці» радше стосуються часової динаміки перебігу хвороби, ніж наявних проявів (Wingerchuk et al., 2007).

«Червоні прапорці», що сигналізують про наявність потенційних альтернативних діагнозів

Клінічні прояви / лабораторні дані

Прогресивний перебіг (наростання неврологічного дефіциту, не зумовлене загостреннями, можливий РС)
Нетипова швидкість розвитку загострення: менш ніж 4 год (можливі ішемія / інфаркт спинного мозку), безперервне погіршення протягом більш ніж 4 тижні (ймовірні саркоїдоз або пухлина)
Частковий поперечний мієліт, особливо за відсутності на МРТ ознак ПРПМ (можливий РС)
Наявність у цереброспінальній рідині олігоклональних смуг (за оптикомієліту олігоклональні смуги виявляються менш ніж у 20% випадків, тоді як за РС – більш ніж у 80%)

Коморбідні стани, які проявляються неврологічними синдромами, що імітують ХСОНМ

Саркоїдоз, діагностований чи передбачуваний на підставі клінічних, радіологічних або лабораторних знахідок (наприклад, збільшення лімфатичних вузлів середостіння, лихоманка і нічне потовиділення, підвищення в сироватці крові рівня ангіотензинперетворювального ферменту або рецепторів інтерлейкіну‑2)
Злоякісна пухлина, діагностована або передбачувана на підставі клінічних, радіологічних або лабораторних даних, лімфома, паранеопластичне захворювання (як-от мієлопатія і невропатія зорового нерва, асоційовані з антитілами до білка-медіатора відповіді на колапсин‑5, або діенцефальний синдром, асоційований з антитілами до мікросомального антигену)
Хронічна інфекція, діагностована або передбачувана на підставі клінічних, радіологічних чи лабораторних знахідок (приміром, ВІЧ, сифіліс)

Нейровізуалізаційні характеристики

1. Головний мозок:

знахідки на Т2-зважених зображеннях, типові для РС: вогнища, орієнтовані перпендикулярно поверхні бічних шлуночків («пальці Доусона»); вогнища у нижній скроневій частці, прилеглі до бічних шлуночків; юкстакортикальні вогнища, що охоплюють підкіркові U-волокна; кіркові вогнища
візуалізаційні характеристики, що дозволяють запідозрити інші (не РС і ХСОНМ) захворювання: вогнища, які тривалий час (> 3 місяців) виявляються за підсилення гадолінієм

2. Спинний мозок (знахідки, більш типові для РС, ніж для ХСОНМ:

вогнища на Т2-зважених зображеннях довжиною <3 сегментів
вогнища на аксіальних Т2-зважених зображеннях, розташовані переважно (>70%) по периферії спинного мозку
дифузні нечіткі зміни сигналу на Т2-зважених зображеннях (ідентичні спостережуваним у низці випадків за тривалого або прогресивного РС)

Нейровізуалізаційні та нейрофізіологічні дослідження

МРТ головного та спинного мозку являє собою важливий діагностичний інструмент для діагностики демієлінізувальних захворювань ЦНС. ПРПМ є найспецифічнішою особливістю візуалізації ХСОНМ. Протяжність ураження спинного мозку вважається найбільш характерною рисою ХСОНМ. За вогнищевих змін у разі ХСОНМ часто має місце неоднорідне накопичення контрастної речовини, яке може зберігатися протягом декількох місяців після гострого епізоду (Wingerchuk et al., 1999; Flanagan et al., 2015; Kim et al., 2010).

Поздовжньо поширена атрофія спинного мозку є результатом тяжкого або рецидивного мієліту. У 14% пацієнтів у дебюті захворювання зустрічаються короткі пошкодження довжиною ≤3 хребетних сегментів, які можуть імітувати вогнища, характерні для РС. Нейровізуалізаційна картина ураження зорового нерва різниться при ХСОНМ і PC. Потовщені, з накопиченням контрастної речовини і протяжні (до половини довжини нерва) вогнища, а також переважне залучення заднього сегмента зорового нерва або хіазми найбільш характерні для ХСОНМ, ніж для РС (Huh et al., 2014; Bourre et al., 2012; Scott et al., 2006).

За попередніми діагностичними критеріями, відсутність специфічних змін на МРТ головного мозку належала до критеріїв діагностики ОНМ. Подальші спостереження показали, що наявність вогнищ у білій речовині головного мозку спостерігається у 60% випадків, причому в 15‑20% ці вогнища задовольняють МРТ-критеріям Баркофа. Розташування і форма вогнищ можуть відрізнятися у пацієнтів із РС і ХСОНМ, для яких типовою є локалізація у дорсальних відділах довгастого мозку, діенцефальній ділянці, глибинних відділах півкуль мозку.

При ХСОНМ частіше, ніж при РС, спостерігаються великі зливні вогнища і довгі, з ознаками набряку, – в мозолистому тілі. Перпендикулярна орієнтація перивентрикулярних вогнищ більш характерна для осіб із РС і практично ніколи не зустрічається при ХСОНМ. Незважаючи на нібито очевидні відмінності, провести диференціальну діагностику вогнищевих змін у речовині головного мозку при цих станах досить важко (Kim et al., 2010; Matthews et al., 2013; Pittock et al., 2006).

Нейровізуалізаційні ознаки ХСОНМ наведені у таблиці.

Висновки

Таким чином, розуміння відмінностей патогенетичних механізмів, клінічного перебігу та методів діагностики ХСОНМ дозволить обирати правильну тактику лікування, поліпшити якість життя і знизити рівень інвалідизації пацієнтів. Експертна група вважає, що оновлені діагностичні критерії ХСОНМ мають допомогти у зазначених терапевтичних кроках та не виключають можливість їхньої модифікації у майбутньому відповідно до подальших наукових досягнень.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (55) 2020 р.

Номер: Тематичний номер «Неврологія, Психіатрія, Психотерапія» № 4 (55) 2020 р.