2 квітня, 2025
Очні краплі Флеоптік (0,5% левофлоксацин): довіра лікарів і безпека пацієнтів
Мінакова С. Є.
Інфекційно-запальні захворювання очей є найпоширенішою офтальмологічною патологією та найчастішою причиною звернень по медичну допомогу. За даними літератури, в США ≈6 млн осіб щороку мають кон’юнктивіт (Chen F. V. et al., 2018). Гострий кон’юнктивіт є найчастішим захворюванням очей та становить ≈2% усіх амбулаторних звернень (Rietveld R. P. et al., 2004). Ще загрозливішим захворюванням ока є кератит. Так, за даними L. Ung і співавт., мікробний кератит здатен досягати епідемій у деяких частинах світу, зокрема в Південній, Південно-Східній та Східній Азії, крім того, може перевищувати 2 млн випадків на рік.
Основною причиною запальних інфекцій переднього відділу є бактеріальна флора, яку виявляють у >70% дітей і в ≈50% дорослих із цим захворюванням (Rietveld R. P. et al., 2004). За даними низки авторів, переважаючими бактеріальними організмами, виділеними від пацієнтів із гострим бактеріальним кон’юнктивітом, є Staphylococcus aureus, Staphylococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae, причому останній часто виділяється в дітей (Seal D. V. et al., 1982). Staphylococcus aureus також вважається основним збудником гострого блефарокон’юнктивіту (Gigliotti F. et al., 1981). Загалом основними збудниками бактеріальних кератитів є Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas aeruginosa та кишкові грамнегативні палички (Laspina F. et al., 2004; Keay L. et al., 2006). Грамнегативні палички спричиняють більшість випадків контактного бактеріального кератиту, пов’язаного з носінням лінз. Навіть у здоровому оці людини бактеріальна флора кон’юнктиви здебільшого складається зі стафілококів (переважно Staphylococcus epidermidis), коринебактерій (Corynebacterium spp.), меншою мірою – стрептококів (Streptococcus spp.) і різних грамнегативних паличок. Провідними етіологічними факторами інфекцій органа зору є Staphylococcus aureus, коагулазонегативні стафілококи, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas aeruginosa, ентеробактерії (Bourcier T. et al., 2003). Незважаючи на те що інфекційно-запальні захворювання ока є самообмежувальними захворюваннями, ефективна місцева терапія антибактеріальними препаратами здатна скоротити тривалість лікування, знизити ризик розвитку ускладнень і запобігти епідемічному поширенню патогену (Sheikh A. et al., 2001). В лікуванні будь-яких бактеріальних інфекцій ока антибіотикотерапія здебільшого призначається емпірично. Саме тому питання вибору антибактеріального препарату для найшвидшої ерадикації типових патогенів набуває ключової важливості. Зазвичай перша лінія лікування – антибактеріальні препарати широкого спектра дії.
Левофлоксацин – представник групи фторхінолонів
Фторхінолони відомі в офтальмології з початку 1990-х років; вони довели свою ефективність у лікуванні та профілактиці очних інфекцій та постійно вдосконалюються. Першим представником антибіотиків хінолонового ряду була налідиксова кислота, синтезована Sterling Winthrop Laboratories у 1962 р., котра використовувалася для лікування малярії (Lesher G. Y. et al., 1962). Фторхінолони відрізняються від налідиксової кислоти наявністю фтору в молекулі. Фторовані карбоксихінолони з 1990 р. схвалені Управлінням з контролю за якістю продуктів харчування та лікарських засобів (FDA) для лікування інфекційних захворювань ока бактеріальної природи (Lichtenstein S. J. et al., 2003). Протягом останніх 30 років розроблено препарати широкого спектра дії, ефективні як проти грамнегативних, так і проти грампозитивних бактерій. Фторхінолони розподіляються на монофторовані (норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин) і дифторовані (ломефлоксацин).
У цьому огляді детально розглянемо представника ІІІ покоління класу фторхінолонів – левофлоксацин, який має широкий спектр активності in vitro та продемонстрував високу ефективність у лікуванні широкого спектра позалікарняних і госпітальних інфекцій (Croom K. F. et al., 2003). Розглянемо мікробіологічну перспективу застосування левофлоксацину для місцевого лікування бактеріальних зовнішніх очних інфекцій, а також дані досліджень in vitro, фармакокінетики та клінічних випробувань.
Левофлоксацин – L‑ізомер рацемічного препарату офлоксацину. Антибактеріальна активність офлоксацину майже повністю зосереджена в L‑ізомері, тому левофлоксацин за своєю природою вдвічі активніший за офлоксацин на одиницю маси (van Bambeke F. et al., 2005). Доведено, що антимікробна активність L‑ізомеру є у 8-128 разів вищою, ніж така D‑ізомеру, що пов’язано з вищою афінністю L‑ізомеру до комплексу ДНК‒ДНК‑гіраза (Ernst M. E. et al., 1997).
Механізм дії
Левофлоксацин (як й інші фторхінолони) діє шляхом пригнічення двох бактеріальних ферментів, котрі контролюють топологічний стан ДНК: ДНК‑гірази, що складається з двох А і двох В поліпептидних субодиниць, а також топоізомерази IV, яка складається з двох С і двох Е субодиниць (Ogawa G. S. et al., 1993). Ці ферменти відповідають за реплікацію, генетичну рекомбінацію і відновлення ДНК. Левофлоксацин блокує ці ферменти і в такий спосіб порушує відтворення бактеріальної ДНК (Drlica K., 1999). Обидва ферменти ДНК‑топоізомерази ІІ типу необхідні для росту бактерій (Drlica K., 1999; Hooper D. C. 1995; Zhanel G. G. et al., 2002). Первинною мішенню левофлоксацину в грамнегативних бактерій, як-от Escherichia coli та Neisseria gonorrhoeae, є ДНК‑гіраза, тоді як у грампозитивних коків, як-от Staphylococcus aureus і Staphylococcus pneumoniae, – топоізомераза IV (van Bambeke F. et al., 2005; Zhanel G. G. et al., 2002). Антимікробна дія левофлоксацину (як й інших фторхінолонів) характеризується концентраційно залежною бактерицидною активністю та здатністю індукувати пострезистентний ефект проти широкого спектра бактерій (Croom K. F. et al., 2003; Hooper D. C., 1995). Фторхінолони демонструють вищу антибактеріальну активність порівняно з гентаміцином, тобраміцином, хлорамфеніколом, тетрацикліном та еритроміцином, що встановлено під час аналізу 1291 бактеріального ізоляту, отриманого від пацієнтів із різними інфекційними ураженнями органа зору (Jensen H. G. et al., 1998). Фторхінолони та левофлоксацин не лише вбивають бактерії, а й пригнічують їхню реплікацію протягом 2-6 год після впливу. Цей ефект називають постантибіотичним.
Антибактеріальний спектр
Левофлоксацин характеризується широким спектром антибактеріальної активності in vitro проти грампозитивних і грамнегативних аеробів, а також т. зв. атипових бактерій, як-от Chlamydia trachomatis, але має обмежену активність проти анаеробних бактерій (Croom K. F. et al., 2003; Hooper D. C., 1995). Клінічні точки прориву мінімальних інгібувальних концентрацій (МІК) для левофлоксацину проти стафілококів, β-гемолітичних стрептококів, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, членів родини Enterobacteriaceae та Pseudomonas aeruginosa, згідно з рекомендаціями Європейського комітету з тестування чутливості до антимікробних препаратів (The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) становлять ≤1 та >2 мг/л, що відокремлює чутливі організми від проміжно чутливих і проміжно чутливі від резистентних, тоді як проти Staphylococcus pneumoniae – ≤2 та >2 мг/л відповідно. Левофлоксацин демонструє високу активність проти штамів Pseudomonas aeruginosa (0,063-2 мг/л), Haemophilus influenzae (0,008-0,031 мг/л), Moraxella catarrhalis (0,016-0,063 мг/л), Enterobacteriaceae, включаючи Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis (0,016-0,25 мг/л). Загалом левофлоксацин є активнішим за моксифлоксацин (новіший фторхінолон), але менш активним, ніж ципрофлоксацин (достатньо ранній фторхінолон), щодо цих грамнегативних видів. Левофлоксацин також демонструє хорошу активність in vitro проти деяких штамів ряду грампозитивних видів бактерій зі значеннями МІК 0,064-0,5 для Staphylococcus aureus, 0,5-2 мг/л для Streptococcus pneumoniae і 0,25-2 мг/л для Streptococcus pyogenes. Ципрофлоксацин менш активний щодо грампозитивних бактерій, тоді як моксифлоксацин має вищу активність in vitro (Kahlmeter G. et al., 2022; 2023).
Резистентність
Довготривале використання антибактеріальних препаратів зумовило виникнення такої глобальної проблеми, як антибіотикорезистентність. Зниження чутливості до левофлоксацину (й інших фторхінолонів) може розвиватися через два основні механізми: зміни в мішені препарату та зміни, що впливають на внутрішньоклітинну концентрацію препарату. Зміни мішені пов’язані з мутаціями в ділянці, що визначає резистентність до хінолонів (QRDR) генів gyrA і parC (van Bambeke F. et al., 2005; Zhanel G. G. et al., 2002). Результати досліджень свідчать, що мутації зазвичай виникають унаслідок помилок під час реплікації хромосом, але також можуть з’являтися через горизонтальне перенесення генів, що спостерігалося в Streptococcus pneumoniae та стрептококів групи viridans (Janoir C. et al., 1999; Ferrandiz M. J. et al., 2000). Високий рівень резистентності до левофлоксацину потребує мутацій у понад одному гені (Piddock L. J. et al., 1999). Другий основний механізм резистентності пов’язаний зі зниженням внутрішньоклітинної концентрації та є результатом змін у зовнішній мембрані бактерій (обмежується грамнегативними бактеріями) та/або виведенням препарату (van Bambeke F. et al., 2005). У роботах A. Robicseket і співавт. описано плазмідо-опосередковані гени стійкості до хінолінів в Escherichia coli та інших видах Enterobacteriaceae (qnr). Білки qnr здатні захищати ДНК‑гіразу від хінолонів. У всьому світі спостерігається зростання рівня резистентності до фторхінолонів за останні 10-15 років.
Дані проспективного багатоцентрового дослідження Ocular TRUST 1, проведеного в США із жовтня 2005 по червень 2006 року, демонструють, що рівень резистентності до левофлоксацину становив 18,9 і 78,8% серед ізолятів метицилінчутливого Staphylococcus aureus (MSSA) (n=164) та метицилінрезистентного Staphylococcus аureus (MRSA) (n=33) відповідно (Asbell P. A. et al., 2008). Результати німецького проспективного дослідження 2004 року, під час проведення якого оцінювали 436 ізолятів Staphylococcus aureus, виділених від пацієнтів із зовнішніми інфекціями очей у 35 лабораторіях, рівень резистентності до левофлоксацину становив 5% серед MSSA (n=380) і 53,6% серед MRSA (n=56) (Kresken M. et al., 2007).
Дослідження останніх років свідчать про появу резистентних до фторхінолонів штамів Streptococcus pneumoniae в деяких частинах світу, зокрема в Південно-Східній Азії (Chen D. K. et al., 1999; Ho P. L. et al., 2001). Проте всі 49 ізолятів, зібрані під час дослідження Ocular TRUST 1, виявилися чутливими до левофлоксацину. Всі архівні 760 очних ізолятів, зібрані у рамках програми епідемічного нагляду TRUST у період з 1996 по 2006 рік, були чутливими до левофлоксацину, за винятком одного (Asbell P. A. et al., 2008). Результати роботи німецьких епідеміологів (Kresken M. et al., 2007) демонструють, що 184/187 (98,4%) ізолятів виявилися чутливими до левофлоксацину.
Всі ізоляти Haemophilus influenzae, зібрані під час очного дослідження TRUST 1 (n=32), були чутливими до левофлоксацину, як і 355/356 (99,7%) архівних ізолятів із TRUST, незалежно від продукування β-лактамази (Asbell P. A. et al., 2008). Німецьке епідеміологічне дослідження свідчить, що всі 164 ізоляти показали чутливість до левофлоксацину (Kresken M. et al., 2007). Дані дослідження щодо резистентності всіх 46 (100%) ізолятів Escherichia coli та 6/45 (13,3%) ізолятів Pseudomonas aeruginosa не були резистентними до левофлоксацину (Kresken M. et al., 2007).
У дослідженні (Kowalski R. P. et al., 2003) вивчено 177 ізолятів бактерій, отриманих від хворих на кератит. Результати дослідження свідчать, що для більшості офтальмологічних патогенів відмінності в чутливості до фторхінолонів II-III та IV поколінь відсутні. Виявлено, що в лікуванні інфекцій ока, спричинених грамнегативними патогенами, призначення фторхінолонів IV покоління (моксифлоксацину, гатифлоксацину) не демонструє переваг над левофлоксацином, офлоксацином, ципрофлоксацином. Схожі дані отримано R. Mather і співавт., що вивчали штами, виділені в пацієнтів з ендофтальмітом.
Фармакокінетичні властивості
В дослідженні M. B. Raizman і співавт. показано, що після закрапування 1 краплі 0,5% офтальмологічного розчину левофлоксацину в кожне око здорових добровольців концентрація препарату в слізній рідині залишалася >2 мг/л протягом щонайменше 6 год.
Місцеве застосування левофлоксацину продемонструвало таке: препарат ефективно проникає крізь рогівку, а при частому застосуванні (протягом 1 год) концентрації, досягнуті в передній камері ока, перевищували МІК більшості очних бактеріальних патогенів (Bucci F. A. Jr, 2004; Healy D. P. et al., 2004). При застосуванні місцевих і пероральних форм левофлоксацину одночасно адекватні рівні препарату також досягалися в порожнині склоподібного тіла ока (Sakamoto H. M. et al., 2007).
Низка авторів вважає, що фторхінолони, які застосовуються місцево, є токсичнішими для епітелію рогівки, ніж інші антибіотики (Papa, Vincenzo, Leonardi et al., 2006; Pollock G. A. et al., 2003). Однак у нещодавно опублікованих дослідженнях левофлоксацин не чинив негативного впливу на загоєння епітеліальних ран і на стан епітелію після хірургії катаракти загалом (Kim S.-Y. et al., Cornea, 2007; Watanabe R. et al., 2010; Han K. E. et al., 2013). Результати роботи P. Bezwada та співавт. свідчать, що левофлоксацин є менш цитотоксичним для кератоцитів та епітеліальних клітин рогівки людини, ніж інші фторхінолони, включаючи гатифлоксацин, моксифлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин.
Важливий параметр будь-яких антибактеріальних засобів – здатність проникати та накопичуватися в органах-мішенях. Слід зауважити, що здатність накопичуватися в тканинах обумовлена розчинністю антибіотика. Відомо, що левофлоксацин є у 10 разів розчиннішим при нейтральному pH, ніж офлоксацин, а також у 400 разів розчиннішим за ципрофлоксацин (Ross D. L. et al., 1990), що підтверджено використанням інстиляцій 0,5% левофлоксацину до й після хірургії катаракти. Очні краплі 0,5% левофлоксацину забезпечують вищу концентрацію активного фторхінолону, ніж застосування офлоксацину чи ципрофлоксацину. Завдяки широкому спектру активності, низькому ризику осадження препарату при його вищій концентрації левофлоксацин можна вважати препаратом вибору порівняно із ципрофлоксацином і офлоксацином для місцевого застосування в катарактальній хірургії (Colin J. et al., 2003).
Клінічне застосування
Перші очні краплі 0,5% левофлоксацину з’явилися на ринку Європи в 2002 році. Широким антибактеріальним спектром і високою проникністю левофлоксацину крізь рогівку можна пояснити його поширене застосування в офтальмології.
Основними показаннями для застосування очних крапель левофлоксацину є бактеріальні інфекції переднього відрізка ока, як-от блефарит, кон’юнктивіт, кератит, склерит, а також заднього відрізка – увеїт, ендофтальміт. Це підтверджується клінічними роботами низки авторів. Так, у багатьох дослідженнях 0,5% офтальмологічний розчин левофлоксацину виявився ефективним за бактеріального кон’юнктивіту й кератиту (Hwang D. G. et al., 2003; Schwab I. R. et al., 2003; Duggirala A. et al., 2007). Очні краплі левофлоксацину застосовуються для профілактики інфекційних ускладнень після операційних втручань (Kresken M. et al., 2008). За результатами клінічних досліджень доведено, що левофлоксацин зменшує бактеріальне навантаження на кон’юнктиву, яка є основним джерелом бактерій, що спричиняють післяопераційні інфекції, крім того, дозволяє досягти рівнів препарату в оці, здатних запобігти розвитку інфекції у разі забруднення (Bucci, 2004; Healy D. P. et al., 2004; Cantor L. B. et al., 2008; de Kaspar H. M. et al., 2008). Як профілактика при внутрішньоочних операціях левофлоксацин виявився ефективним і діяв синергічно в поєднанні зі стандартним кон’юнктивальним повідон-йодним зрошенням (Ta C. N. et al., 2007). Доведена ефективність використання 0,5% левофлоксацину лише за 1 день до вітреоретинальної операції 6 р/день, щоб мінімізувати використання профілактичних антибіотиків (Li X. et al., 2017). Крім кон’юнктивальних інстиляцій 0,5% розчину левофлоксацину доведено безпечність та ефективність інтракамерного введення зазначеного розчину (лише за відсутності консервантів) під час хірургії катаракти з метою профілактики розвитку ендофтальміту (Espiritu C. R.G. et al., 2017).
За результатами постмаркетингового дослідження, проведеного Y. Kanda та співавт., доведено, що очні краплі 0,5% левофлоксацину є безпечними та мають мінімум побічних реакцій. Так, зібрано інформацію про 6760 пацієнтів, які отримували левофлоксацин для лікування різної очної патології. Препарат добре переносився: побічні реакції реєстрували в 42 із 6686 хворих (0,63%). Основні побічні реакції – блефарит, місцеве подразнення очей, точковий кератит. Частота побічних реакцій істотно не відрізнялася за віком, але була значно вищою в жінок (0,82%) порівняно із чоловіками (0,36%; p=0,028). Клінічна відповідь спостерігалася в 95,5% пацієнтів, котрі отримували левофлоксацин, без різниці у відповіді між трьома періодами часу. Рівень відповіді на левофлоксацин при бактеріальних захворюваннях коливався від 97,4% за кератиту до 88,3% при дакріоциститі. Нижчим цей показник був у хворих на дакріоцистит, а також у пацієнтів літнього віку, хворих із тривалим періодом захворювання та під час рецидивів (усі р<0,001). Це постмаркетингове дослідження проводилося протягом 4 років і підтвердило безпеку й ефективність левофлоксацину при регулярному клінічному застосуванні. Автори підкреслюють, що левофлоксацин є перспективним засобом лікування різноманітних зовнішніх очних бактеріальних інфекцій.
Слід зазначити, що препарати левофлоксацину широко застосовуються в педіатричній практиці (діти віком >1 рік). Дослідження, проведене S. J. Lichtensteinet і співавт., продемонструвало кращі результати після 5 днів лікування 0,5% офтальмологічним розчином левофлоксацину бактеріального кон’юнктивіту в дітей порівняно з 0,3% офлоксацином: показник ерадикації Haemophilus influenzae та Streptococcus pneumoniae на тлі лікування левофлоксацином був достовірно вищим. Автори зазначали, що найчастішими побічними ефектами обох досліджуваних фторхінолонів були тимчасове відчуття печіння (2%) та підвищення температури (3%). За результатами дослідження G. Hwang і співавт. доведено, що після використання топічного левофлоксацину в дітей віком 2-11 років повної ерадикації вдалося досягти у 88% учасників та лише в 24% пацієнтів групи плацебо. Автори стверджують, що 5-денний курс лікування левофлоксацином є фармакологічно ефективнішим за 7-денний курс терапії фторхінолонами ІІ покоління, зокрема ципрофлоксацином.
Необхідно зазначити, що схема лікування очними краплями з левофлоксацином дозволяє і передбачає обов’язкові нічні перерви, під час яких левофлоксацин не застосовується. Це обґрунтовано тим, що терапевтична концентрація 0,5% левофлоксацину в сльозі зберігається >6 год після інстиляції (Raizman M. B. et al., 2002).
Розробника левофлоксацину – директора Дослідницького центру Університету м. Нагої (Японія) Ріоджі Нойорі 2001 року було нагороджено Нобелівською премією в галузі хімії за розробку методу каталітичного асиметричного синтезу в процесі виробництва левофлоксацину.
Наразі АТ «Київський вітамінний завод» виробляє препарат Флеоптік – безконсервантні очні краплі 0,5% розчину левофлоксацину.
Важливо зазначити основні переваги препарату:
- розширений антибактеріальний спектр;
- ефективність щодо Pseudomonas aeruginosa;
- висока чутливість збудників запальних захворювань кон’юнктиви та рогівки до левофлоксацину;
- швидке й ефективне проникнення крізь рогівку;
- мінімальна кератотоксичність;
- зручні режим і схема застосування;
- безпечність у педіатричний практиці (дозволено дітям із 1-го року життя).
Флеоптік (0,5% очні краплі левофлоксацину) є препаратом вибору для місцевої емпіричної антибіотикотерапії та оптимальною терапевтичною стратегією в більшості випадків бактеріальних інфекцій очей.
Очні краплі Флеоптік (0,5% левофлоксацин) – це широкий антибактеріальний спектр, надійна доказова база, високий профіль безпеки та комфорт для пацієнта в будь-якому віці.
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 5 (591), 2025 р
