27 березня, 2023
Бактеріальний кон’юнктивіт: як обрати переможну тактику лікування
Кон’юнктивіт є досить поширеною патологією в практиці офтальмологів амбулаторної ланки та сімейних лікарів. Захворювання характеризується почервонінням і набряком слизової оболонки, набряком та свербінням повік, виділенням із кон’юнктиви. Так, за даними літератури, в США ≈6 млн осіб щороку мають справу із цією проблемою (Chen F.V. et al., 2018). Часто кон’юнктивіт минає самостійно, однак може мати хронічний рецидивуючий перебіг. Іноді кон’юнктивіт прогресує, спричиняючи тяжкі ускладнення, в т. ч. втрату зору. Насамперед це стосується бактеріального кон’юнктивіту (БК), що обумовлює необхідність його своєчасної діагностики й адекватного лікування.
Кон’юнктивіт серед інших офтальмологічних захворювань є найчастішою причиною звернень по первинну медичну допомогу. Захворювання може виникати в результаті вірусної або бактеріальної інфекції, алергії, впливу хімічних речовин тощо [1]. Незважаючи на те що вірусний та алергічний кон’юнктивіт розвиваються значно частіше за БК, останній зазвичай має тяжчий перебіг і може бути причиною розвитку таких серйозних ускладнень, як кератит, перфорація рогівки [2, 3].
Найпоширеніші збудники БК – Staphylococcus aureus, у т. ч. його метицилінрезистентні штами (MRSA), Streptococcus pneumoniae та Haemophilus influenzae. Особи, які носять контактні лінзи, є сприйнятливішими до грамнегативних мікроорганізмів [4]. Останнім часом спостерігається поступове збільшення частоти кон’юнктивітів, зумовлених метицилінрезистентним золотистим стафілококом (MRSA) [2, 3].
Клінічна картина
Важливо розрізняти БК від його інших форм, оскільки це може зменшити поширеність випадків недоцільного емпіричного застосування антибіотиків. Пацієнти із БК найчастіше скаржаться на почервоніння, сльозотечу, виділення з одного чи обох очей. Також можуть спостерігатися біль, свербіння, зниження гостроти зору, світлобоязнь. Утім, зазначені симптоми не є специфічними та часто з’являються при кон’юнктивітах іншої етіології.
Традиційно вважають, що гнійні чи слизово-гнійні виділення асоціюються з діагнозом БК, тоді як водянисті є характернішими для вірусного або алергічного кон’юнктивіту [2]. Втім, деякі дослідження свідчать про низьку діагностичну цінність зазначених ознак. З великою імовірністю про бактеріальну природу кон’юнктивіту можна говорити за наявності таких ознак: злипання повік, відсутність свербежу / печіння та відсутність випадків кон’юнктивіту в анамнезі [2, 4].
Лікування БК
Прогноз неускладненого БК зазвичай сприятливий навіть за відсутності антибіотикотерапії, а тривалість захворювання складає ≈1 тиж [5], проте не слід забувати про такі серйозні ускладнення БК, як кератит, виразка та перфорація рогівки і навіть сліпота. Саме тому активне лікування в таких випадках вважається виправданішим за очікувальну тактику. За результатами низки досліджень з’ясовано, що лікування БК місцевими антибіотиками демонструє зменшення тяжкості симптомів, скорочення їхньої тривалості, зниження ризику передачі інфекції та прискорене повернення до навчання чи роботи, зменшення ризику небезпечних ускладнень [2, 3, 6, 7]. Антибіотикотерапію обов’язково слід призначати пацієнтам з ослабленим імунітетом, користувачам контактних лінз, у разі підозри на гонококову чи хламідійну інфекцію [2]. Саме в цих категорій хворих ризик ускладнень є найвищим.
Розрізняють дві основні стратегії вибору антибіотикотерапії – емпірична або заснована на результатах бактеріологічного дослідження (виявлення патогенних мікроорганізмів і визначення їхньої чутливості до антибіотиків). Оскільки тривалість такого дослідження складає у кращому випадку 2-3 доби, його застосовують переважно в тяжких клінічних випадках або за неефективності призначеної раніше емпіричної терапії. Зазвичай лікування БК розпочинають з емпіричної терапії, допускаючи при цьому чимало помилок. Сьогодні для лікування очних інфекцій лікарі використовують такі групи антибіотиків, як β-лактами, аміноглікозиди, фторхінолони, сульфаніламіди та тетрацикліни. Лікування часто розпочинають з більш застарілих, «перевірених» препаратів, призначаючи у випадку їхньої неефективності потужніші антибактеріальні засоби. Однак у зв’язку з істотним зменшенням чутливості потенційних збудників БК до більшості антибіотиків така стратегія не є оптимальною, оскільки сприяє подальшому зростанню резистентності мікроорганізмів, підвищує вартість лікування, збільшує його тривалість та сприяє розвитку ускладнень БК [8-10]. У нещодавніх роботах повідомлялося про швидке зростання показників резистентності до метициліну в ізолятах Staphylococcus aureus і коагулазонегативного стафілокока. Місцевий еритроміцин, який тривалий час був препаратом вибору в лікуванні БК, наразі втратив свої позиції [11, 12].
Доцільніше призначити препарат, який покриватиме весь спектр потенційних збудників із низькою імовірністю резистентності. Також він має характеризуватися високою проникною здатністю до тканин ока, низькою кератотоксичністю, не містити консервантів. Бажано, щоб антибіотик не мав вікових обмежень щодо застосування, а також щоб його можна було призначати коротким курсом. Отже, для вибору оптимального препарату насамперед необхідно проаналізувати сучасні дані щодо антибіотикорезистентності потенційних збудників БК.
Чутливість збудників кон’юнктивіту до антибіотиків
Відповідь на це запитання надають результати дослідження ARMOR (Antibiotic Resistance Monitoring in Ocular Microorganisms), що є одним із найактуальніших і наймасштабніших стосовно оцінки динаміки антибіотикорезистентності збудників очних інфекцій. У цьому випробуванні взяли участь пацієнти із БК, кератитом та ендофтальмітом. Показники резистентності оцінювали протягом 5 років (по 2019 р.), отримані зіставляли з результатами схожих досліджень.
Серед ізолятів мікроорганізмів, одержаних при посівах кон’юнктивальних мазків, 81,1% виявилися грампозитивними. Серед них коагулазонегативний стафілокок (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus і Staphylococcus hominis) був основним виділеним видом, наступним виявився Staphylococcus aureus, за якими слідував S. aureus (33%). Серед грамнегативних бактерій основними видами були Pseudomonas spp. (26%) і Escherichia coli (14%).
В середньому 66,5% ізолятів Staphylococcus aureus виявилися чутливими до фторхінолонів. Загалом 40,3% ізолятів Staphylococcus aureus продемонстрували чутливість до макролідів, 65,1% ізолятів Staphylococcus aureus були чутливими до оксациліну, MSSA продемонстрували високий ступінь чутливості до фторхінолонів – 88,6%, тетрацикліну – 97,1%, аміноглікозидів – 96,7%, інші – 91,9-100%, триметоприму – 96,3%, ванкоміцину – 100. Дані щодо ізолятів MRSA показали високу чутливість до хлорамфеніколу – 90,4%, тетрацикліну – 85,0%, триметоприму – 94,5% і ванкоміцину – 100%.
Для ізолятів коагулазонегативного стафілокока сукупні дані свідчать про помірну чутливість до фторхінолонів – 65,8%, макролітів – 38,6%, метициліну/оксациліну – 50,7%. Чутливість до фторхінолонів була найвищою для збудників кон’юнктивіту (70,8%) та більшою для ізолятів кератиту (63,9%) й ендофтальміту (47,8%).
Дані ARMOR щодо ізолятів Streptococcus pneumoniae свідчать про високий ступінь чутливості до фторхінолонів – 99,8%, хлорамфеніколу – 96,9%, а також помірний для макролідів – 63,7%, пеніциліну – 67,8%. Для макролідів і пеніциліну було відзначено нижчий відсоток чутливості порівняно з тими, які мають винятково дані до 2009 р.
Ізоляти Pseudomonas aeruginosa продемонстрували високу чутливість до фторхінолонів – 92,8%, аміноглікозидів – 97,1%.
Опубліковані дані щодо ізолятів Haemophilus influenzae показали рівномірно високу чутливість (близько 100%) до фторхінолонів, макролідів і хлорамфеніколу.
Слід зазначити, що результати дослідження ARMOR продемонстрували зниження резистентності ізолятів Staphylococcus aureus до фторхінолонів (зменшення до 2,24% на рік) та макролідів (зменшення до 1,4% на рік) у період із 2009 (38,5%) по 2018 (30,0%) рік.
Автори випробування ARMOR дійшли висновку щодо високого рівня резистентності ізолятів грампозитивних збудників очних інфекцій до макролідів, аміноглікозидів і пеніциліну, а також стосовно відновлення їхньої чутливості до фторхінолонів.
Отже, фторхінолони загалом продемонстрували досить високу активність щодо більшості збудників очних інфекцій. Утім, існують певні розбіжності стосовно чутливості мікроорганізмів до різних представників цього класу.
Перспективи левофлоксацину
Мало хто знає, що фторхінолони не є антибіотиками в класичному розумінні цього терміна (антибіотики – це речовини, які одні мікроорганізми виробляють для знищення інших). З огляду на те що фторхінолони не мають аналогів у природному середовищі, вони виявляють високу активність щодо полірезистентних штамів мікроорганізмів.
Механізм їхньої дії полягає в інгібуванні ДНК-гірази, що спричиняє блокування реплікації ДНК і синтез власних білків мікроорганізмами, а це забезпечує швидкий бактерицидний ефект. Резистентність до фторхінолонів з’являється дуже рідко – лише внаслідок хромосомних мутацій мікроорганізмів. Також не спостерігається ензиматичної інактивації цих препаратів бактеріями та резистентності, зумовленої плазмідами.
Для фторхінолонів не є характерними перехресні реакції з іншими класами антибактеріальних засобів. Представники фторхінолонів III покоління (лефлоксацин) блокують ще одну мішень в оболонці бактерій – топоізомеразу IV типу. Доведено, що цей фермент блокується переважно в грампозитивних бактерій, тоді як ДНК-гіраза – здебільшого в грамнегативних мікроорганізмів. Описані властивості новітніх фторхінолонів забезпечують високу антимікробну ефективність цього класу препаратів і гарантують її збереження в майбутньому [13].
Сьогодні місцеві препарати левофлоксацину є одними з найчастіше використовуваних у лікуванні очних інфекцій. Це підтверджують результати роботи Y. Zhenwei та співавт., які проаналізували рецепти, виписані амбулаторним пацієнтам офтальмологічних відділень у період із 2013 по 2019 рік. Левофлоксацин виявився найзатребуванішим засобом для лікування очних інфекцій, а частота його призначень продовжувала зростати серед усіх вікових груп (67,1% з усіх призначень на 2019 р.) [14].
Клінічні переваги левофлоксацину
Левофлоксацину властивий ширий спектр антибактеріальної активності щодо грампозитивних мікроорганізмів, ніж ципрофлоксацину чи офлоксацину [15]. Це має особливо важливе значення в офтальмології, оскільки більшість інфекційних уражень органа зору спричиняють саме грампозитивні коки [16].
Важливою властивістю будь-яких антибактеріальних засобів є здатність накопичуватися в органах-мішенях. Левофлоксацин має щонайменше в 10 разів вищу розчинність у воді за нейтрального pH, ніж офлоксацин, і в 400 разів вищу, ніж ципрофлоксацин, що вважається однією з основних причин кращого проникнення у водянисту вологу порівняно із ципрофлоксацином, офлоксацином і норфлоксацином (у 3, 1,3 і 9 разів відповідно) [17-20]. Дослідження M. B. Raizman і співавт, проведене за участю 30 здорових добровольців, встановило, що середня концентрація левофлоксацину в слізній рідині утримується на рівні >2 пг/мл через 24 год після інстиляції у 83,3% випадків. Було також підраховано, що концентрація левофлоксацину через 4 год після закапування приблизно втричі перевищує аналогічний показник для фторхінолонів I покоління. Автори вказують, що чотириразове застосування крапель левофлоксацину на добу забезпечує достатню бактерицидну концентрацію для більшості офтальмопатогенів [21].
Для успішного лікування очних інфекцій важливе значення має частота використання антибактеріальних крапель. Відповідно до рекомендації щодо топічного використання фторхінолонів в офтальмології, в перші 2 дні лікування ці препарати слід застосовувати 8 р/добу, втім, досить часто пацієнти не дотримуються такого режиму. Тривала дія левофлоксацину та його постантибіотичний ефект здатні забезпечити клінічний результат навіть за недостатньої прихильності до лікування (пропуск кількох інстиляцій) [22].
Це підтверджують результати дослідження J. Szaflik і співавт., де порівняли клінічну й мікробіологічну ефективність застосування левофлоксацину 0,5% очних крапель 3 р/день (протягом 5 днів) порівняно з класичним дозуванням (кожні 2 год у 1-й та 2-й дні, а потім кожні 4 год із 3-го по 5-й день) у пацієнтів із БК. Між групами не виявлено було виявлено достовірної різниці щодо частоти досягнення клінічного результату. Рівень ерадикації мікроорганізмів також статистично не відрізнявся між групами (92,7% проти 95,6% відповідно; p=0,67) [23].
У дослідженні D. G. Hwang і співавт. було показано, що застосування очних крапель левофлоксацину достовірно частіше веде до ерадикації патогену, ніж інстиляції плацебо в усіх вікових групах. Наприклад, серед дітей віком 2-11 років повної ерадикації досягли 88% учасників, які використовували топічний левофлоксацин, та лише 24% пацієнтів групи плацебо. Серед дорослих аналогічні показники становили 90% та 65% відповідно. При останньому візиті до лікаря частота ерадикації S. pneumoniae та H. influenzae в групі левофлоксацину була значно вищою (84% та 92% відповідно), ніж у групі плацебо (47% та 52% відповідно). Детальний аналіз окремих симптомів встановив, що інстиляції левофлоксацину супроводжувалися швидшою ліквідацією кон’юнктивальних виділень, ін’єкції кон’юнктиви, відчуття печіння, свербежу, світлобоязні. Порівнявши тримані дані з результатами подібних досліджень, автори дійшли висновку, що 5-денний курс лікування БК левофлоксацином є ефективнішим, ніж 7-денний курс терапії старішими фторхінолонами, зокрема ципрофлоксацином [24].
У дослідженні S. J. Lichtenstein і співавт. порівнювали ефективність і безпеку очних крапель 0,5% левофлоксацину, 0,3% офлоксацину та плацебо в лікуванні БК у педіатричній популяції. Після 5 днів застосування краплі на основі левофлоксацину продемонстрували вищий рівень ерадикації патогенів, ніж офлоксацин або плацебо, у віковій групі 2-11 років – 87, 62% та 24% відповідно. Як і очікувалося, найчастішими виділеними патогенами були H. influenzae та S. pneumoniae. Для обох мікроорганізмів рівень ерадикації за допомогою левофлоксацину був вищим, ніж на тлі офлоксацину або плацебо. Зокрема, для S. pneumoniaе цей показник становив 78% у групі левофлоксацину і лише 47% у групі офлоксацину. Клінічного одужання досягли 99% пацієнтів групи левофлоксацину, 94% пацієнтів групи офлоксацину та 85% дітей, які приймали плацебо [25].
Терапія БК левофлоксацином демонструє відмінний результат порівняно із застосуванням інших препаратів того ж класу. Зокрема, дослідження T. G. Kamenskikh і співавт. показало, що терміни зникнення або значного зменшення виділень із кон’юнктивальної порожнини в пацієнтів основної групи, які отримували 0,5% левофлоксацин у вигляді монотерапії, склали 3,2±0,5 дня, зникнення набряклості – 4,2±0,6 дня, зникнення гіперемії – 5,1±0,9 дня. В учасників контрольної групи, які застосовували 0,3% ципрофлоксацин, зазначені терміни були достовірно довшими та склали 6,2±0,7; 7,0±0,5; 9,3±0,8 дня відповідно. Важливо також відмітити, що в групі левофлоксацину не спостерігалося жодного випадку токсичної епітеліопатії на відміну від групи ципрофлоксацину. У пацієнтів, які застосовували краплі левофлоксацину, запальний процес купірувався значно швидше: в середньому протягом 6,1 доби проти 9,5 діб у групі ципрофлоксацину.
Автори зробили висновок, що левофлоксацин є препаратом вибору для лікування та профілактики інфекції в офтальмології, оскільки має широкий спектр дії та гарну переносимість, сприяє швидкій ліквідації запального процесу, запобігає поширенню запалення на друге око та його хронізації [26].
Чому саме Офтаквікс®?
З-поміж усіх топічних препаратів левофлоксацину, представлених на українському ринку, на особливу увагу заслуговує препарат Офтаквікс® – оригінальна розробка японської фармацевтичної компанії Santen. Він характеризується хорошим профілем безпеки, незважаючи на те, що топічні фторхінолони вважаються токсичнішими для епітелію рогівки порівняно з іншими антибіотиками. В дослідженні Han і співавт. (2013) левофлоксацин не чинив негативного впливу на загоєння епітеліальної рани після хірургії катаракти.
Bezwada та співавт. (2008) показали, що левофлоксацин є найменш цитотоксичним для кератоцитів й епітеліальних клітин рогівки людини порівняно з іншими фторхінолонами, включно з гатифлоксацином, моксифлоксацином, ципрофлоксацином, офлоксацином. За даними Hwang і співавт. (2003), частота небажаних явищ була зіставною в групах левофлоксацину та плацебо.
Для досягнення терапевтичних цілей достатньо 5-денного курсу застосування препарату Офтаквікс®, що досить зручно для хворих і зменшує ймовірність завчасного завершення лікування. Водночас більшість представників класу фторхінолонів потребують 7-10-денних курсів застосування, що досить часто стає причиною самостійного дострокового припинення лікування та є фактором ризику розвитку резистентності збудників. Краплі Офтаквікс® дозволено використовувати дітям віком від 1 року. Препарат не містить консервантів, не накопичується на поверхні кон’юнктиви та не змінює її еластичності.
З метою лікування БК Офтаквікс® призначають по 1-2 краплі в уражене око кожні 2 год до 8 р/добу, одразу після пробудження впродовж перших 2 днів, згодом − 4 р/добу із 3-го по 5-й день. У разі паралельного застосування інших місцевих офтальмологічних лікарських засобів інтервал між закапуваннями має становити щонайменше 15 хв.
Підготував В’ячеслав Килимчук
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4-5 (540-541), 2023 р.
