10 січня, 2025

Французькі рекомендації щодо лікування онкоасоційованої венозної тромбоемболії: оновлення‑2023

Онкоасоційована венозна тромбоемболія (ВТЕ) залишається актуальною проблемою сучасної медицини через підвищений ризик як повторних тромбоемболій, так і масивних кровотеч у онкологічних пацієнтів порівняно з пацієнтами без онкологічних захворювань. У зв’язку з цим особливої ваги набувають оновлені Французькі рекомендації 2023 р. щодо антикоагулянтної терапії при онкоасоційованій ВТЕ.

Клінічне застосування рекомендацій охоплює пацієнтів з активним раком та діагностованою ВТЕ. До основних форм ВТЕ належать легенева емболія (ЛЕ), проксимальний тромбоз глибоких вен нижніх кінцівок та катетер-асоційований тромбоз верхньої порожнистої вени. Доказова база щодо поверхневого венозного тромбозу в онкологічних пацієнтів є недостатньою для формування обґрунтованих рекомендацій.

Дефініція «активний рак» не має уніфікованого визначення. У клінічних дослідженнях антикоагулянтної терапії враховували низку критеріїв. Першим критерієм є наявність видимої пухлини: метастатичний, локальний або рецидивуючий рак [1, 2]. Другим критерієм визначено протипухлинне лікування протягом останніх шести місяців за відсутності візуалізації пухлинної маси, що включає повне хірургічне видалення злоякісної пухлини, неоад'ювантну терапію та застосування місцевих гормональних засобів. Важливо зазначити, що базальноклітинний рак повністю виключений з поняття «активний рак» [3].

Антикоагулянтна терапія онкоасоційованої ВТЕ в перші шість місяців лікування

Низькомолекулярні гепарини чи антагоністи вітаміну К

Лікування онкоасоційованої ВТЕ низькомолекулярними гепаринами (НМГ) та антагоністами вітаміну К (АВК) має свої особливості. Когортні дослідження показали, що комбінована терапія (гепарин з переходом на АВК) в онкологічних пацієнтів асоціюється з підвищеним ризиком рецидивів тромбоемболій та масивних кровотеч порівняно з неонкологічними пацієнтами [2]. Подальші дослідження оцінювали ефективність тривалого застосування НМГ (у повній дозі або зі зниженням на 25%) протягом трьох-шести місяців [3-7]. Із шести проведених досліджень лише одне продемонструвало значуще зниження частоти ВТЕ при застосуванні НМГ [4]. Жодне не підтвердило зниження частоти масивних кровотеч. У дослідженні CATCH було виявлено незначне зниження частоти немасивних, але клінічно значущих кровотеч при застосуванні НМГ [3]. Проте це була вторинна кінцева точка в дослідженнях із негативними первинними результатами, яка не враховувалась в інших дослідженнях.

Сучасні метааналізи демонструють перевагу НМГ над АВК щодо ефективності, зокрема зниження ризику повторних тромбоемболій на 40% (відносний ризик 0,60; 95% ДІ: 0,45-0,79) без суттєвого впливу на ризик масивних кровотеч (відносний ризик 1,07; 95% ДІ: 0,66-1,73) [8].

Порівняльна ефективність прямих оральних антикоагулянтів у лікуванні онкоасоційованої ВТЕ

Ефективність прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК) порівняно з НМГ була оцінена в п’яти проспективних рандомізованих відкритих дослідженнях у пацієнтів із тромбозом глибоких вен нижніх кінцівок або ЛЕ. У всіх дослідженнях дальтепарин застосовувався в стандартному дозуванні, встановленому дослідженням CLOT: 200 ОД/кг протягом першого місяця з подальшим зниженням до 150 ОД/кг.

Дослідження Hokusai VTE cancer включало 1 150 пацієнтів із 12-місячним спостереженням від встановлення діагнозу ВТЕ для оцінки ефективності едоксабану порівняно з дальтепарином щодо кінцевих точок повторних ВТЕ та масивних кровотеч. Протокол дослідження передбачав 6-місячний курс лікування з подальшим спостереженням до року [9]. Через 12 місяців аналіз даних продемонстрував зіставну ефективність едоксабану (коефіцієнт ризику [КР] 0,97; 95% ДІ: 0,48-1,36; поріг не меншої ефективності 1,5; P=0,006). Детальний аналіз компонентів первинних кінцевих точок виявив тенденцію до зниження ризику повторних венозних тромбозів при застосуванні едоксабану (КР 0,71; 95% ДІ: 0,48-1,06), проте терапія супроводжувалась підвищеним ризиком масивних кровотеч (КР 1,77; 95% ДІ: 1,03-3,04). Тривалість лікування едоксабаном була довшою – медіана становила 211 днів порівняно зі 184 днями у групі дальтепарину. Важливо зазначити, що пост-хок аналіз виявив особливо високий ризик масивних кровотеч у пацієнтів з гастроінтестинальним раком [14].

Пілотне дослідження SELECT-D (n=406) продемонструвало вищу ефективність ривароксабану порівняно з дальтепарином (КР 0,43; 95% ДІ: 0,19-0,99), хоча частота масивних кровотеч була дещо вищою в групі ривароксабану (КР 1,83; 95% ДІ: 0,68-4,96) [10].

У дослідженні ADAM VTE (n=287) при порівнянні апіксабану з дальтепарином спостерігалась низька частота масивних кровотеч (0% проти 1,4%), проте перевагу апіксабану підтвердити не вдалося (P=0,138) [12].

Масштабне дослідження CARAVAGGIO (n=1115) не виявило суттєвої різниці між апіксабаном та дальтепарином щодо ефективності (КР 0,63; 95% ДІ: 0,37-1,07) та безпеки (КР 0,82; 95% ДІ: 0,40-1,69) [11]. Аналогічні результати отримано в дослідженні CASTA-DIVA стосовно ривароксабану [13]

Рекомендація 1. Пацієнтам з активним раком та проксимальним тромбозом глибоких вен та/або ЛЕ рекомендовано проводити антикоагулянтну терапію щонайменше протягом перших шести місяців після встановлення діагнозу ВТЕ (Рівень доказовості 1+).

Рекомендація 2. Препаратами першої лінії для лікування пацієнтів з активним раком та проксимальним тромбозом глибоких вен та/або ЛЕ є:

НМГ без переходу на АВК (Рівень доказовості 1+);
апіксабан (Рівень доказовості 1+).

У якості альтернативної терапії, за винятком пацієнтів з урогенітальним та гастроінтестинальним раком, можна розглядати:

едоксабан (Рівень доказовості 2+);
ривароксабан (Рівень доказовості 2+).

Рекомендація 3. При тяжкій нирковій недостатності (швидкість клубочкової фільтрації 15-30 мл/хв) рекомендовано надавати перевагу НМГ з огляду на знижену ефективність АВК (Рівень доказовості 2+).

Тривалість антикоагулянтної терапії

Оцінка співвідношення користь/ризик антикоагулянтної терапії після перших шести місяців лікування потребує особливої уваги, оскільки ризик рецидиву ВТЕ залишається значним після завершення стандартного періоду лікування.

Рекомендація 4. Після шестимісячного курсу лікування ВТЕ рекомендовано припинити антикоагулянтну терапію за наявності всіх критеріїв:

відсутність ознак активності пухлини при інструментальному обстеженні;
відсутність протипухлинного лікування включно з гормональною терапією протягом останніх шести місяців;
відсутність рецидивів ВТЕ протягом періоду антикоагулянтної терапії (Рівень доказовості 2+).

Рекомендація 5. Пролонгація антикоагулянтної терапії рекомендована за наявності будь-якого критерію активності онкологічного процесу:

наявність пухлини та/або підвищення онкомаркерів;
проведення протипухлинної терапії включно з гормональним лікуванням протягом останніх шести місяців (Рівень доказовості 1+).

Рекомендація 6. При продовженні антикоагулянтної терапії понад шість місяців необхідна регулярна переоцінка активності онкологічного захворювання кожні шість місяців (Рівень доказовості 2+).

Стратегії пролонгованої терапії

За необхідності продовження антикоагулянтної терапії існують чотири терапевтичні опції:

продовження поточного лікування (НМГ або ПОАК);
перехід із НМГ або ПОАК на АВК;
перехід із НМГ на ПОАК;
перехід з ПОАК на НМГ.

Враховуючи обмеженість доказової бази, вибір режиму антикоагуляції базується на емпіричному підході з урахуванням таких факторів:

активність онкологічного процесу;
характер поточної протипухлинної терапії;
профіль безпеки антикоагулянтної терапії протягом перших шести місяців;
ризик рецидиву ВТЕ за даними спостереження протягом перших шести місяців;
індивідуальні преференції пацієнта.

Рекомендація 7. За необхідності продовження антикоагулянтної терапії понад шість місяців вибір препарату слід здійснювати з урахуванням таких факторів:

активність онкологічного процесу за висновком онкологічного консиліуму;
ризик рецидиву онкологічного захворювання у пацієнтів у ремісії;
характер поточної протипухлинної терапії;
клас антикоагулянтів, що застосовувався в перші шість місяців;
ефективність та переносимість попередньої антикоагулянтної терапії;
наявність рецидивів ВТЕ в перші шість місяців;
преференції пацієнта (Рівень доказовості 2+).

Рекомендація 8. При продовженні антикоагулянтної терапії понад шість місяців рекомендовано:

А. При застосуванні НМГ:

продовжувати НМГ при добрій переносимості та ефективності,
при поганій переносимості НМГ здійснити перехід на оральні антикоагулянти з перевагою ПОАК над АВК;

Б. При застосуванні ПОАК:

продовжувати ПОАК за умови їхньої ефективності та доброї переносимості (Рівень доказовості 2+).

Особливі клінічні ситуації при онкоасоційованій ВТЕ

Ведення рецидивуючої ВТЕ

За даними реєстрів, пацієнти з рецидивом ВТЕ на фоні антикоагулянтної терапії мають високий ризик летальності, що становить 27% протягом трьох місяців [26]. При рецидиві на фоні АВК перехід на НМГ знижує ризик повторних тромбозів.

У пацієнтів, які вже отримують НМГ, результати двох ретроспективних когортних досліджень показали, що підвищення дози на 25% асоціюється із 10% ризиком рецидиву без значного підвищення ризику кровотеч (близько 6%) [27, 28]. Проте дані іншого багатоцентрового ретроспективного дослідження менш однозначні щодо ефективності підвищення дози НМГ [26].

Рекомендація 9. При виникненні повторної тромбоемболії на фоні антикоагулянтної терапії необхідно:

верифікувати ВТЕ інструментальними методами, особливо при безсимптомному перебігу;
оцінити:

тип та тяжкість ВТЕ,
ризик масивної кровотечі,
адекватність поточної антикоагулянтної терапії,
комплаєнс пацієнта;

3. прогресування онкологічного процесу.

Рекомендації 10-12. При рецидиві ВТЕ рекомендовано:

на фоні АВК: перехід на терапевтичні дози НМГ;
на фоні НМГ: корекція дози до терапевтичної або підвищення на 25% при вже терапевтичній дозі;
на фоні ПОАК: перехід на терапевтичні дози НМГ.

Рекомендація 13. Не рекомендовано встановлення кава-фільтрів при рецидивуючій ВТЕ через високий ризик кровотеч, за винятком ЛЕ (Рівень доказовості 2-).

Катетер-асоційована ВТЕ

За даними когортних та обсерваційних досліджень, частота симптомного катетер-асоційованого тромбозу в онкологічних пацієнтів становить 3-5%, досягаючи 30% при врахуванні безсимптомних випадків [31]. Ризик рецидиву ВТЕ зберігається доти, доки катетер залишається in situ. Проспективні дослідження продемонстрували ефективність антикоагуляції АВК або НМГ з ризиком рецидиву менше 5% [32, 33].

Рекомендації 14-17. Тактика ведення:

1. тривалість антикоагулянтної терапії:

мінімум три місяці незалежно від наявності катетера,
пролонгація понад три місяці при активному онкологічному процесі;

2. вибір антикоагулянта: НМГ, АВК або ПОАК;

3. збереження катетера можливе при:

правильному розташуванні дистального кінця,
необхідності для лікування,
відсутності катетер-асоційованої інфекції (Рівень доказовості 2+).

Безсимптомна легенева емболія

Ретроспективні когортні дослідження свідчать, що ризик рецидиву безсимптомної ЛЕ на фоні лікування практично ідентичний ризику при симптомній емболії [35]. Близько 50% випадків «безсимптомної» емболії супроводжувались неспецифічними симптомами [36].

Рекомендація 18. Лікування безсимптомної ЛЕ проводиться згідно з тими ж принципами, що й симптомної, відповідно до рівня оклюзії ЛЕ (Рівень доказовості 2+).

Тромбоцитопенія

Хоча ризик гепарин-індукованої тромбоцитопенії при застосуванні НМГ дуже низький, розвиток тромбоцитопенії нерідко спостерігається у пацієнтів з пухлинами (особливо при лейкемії чи лімфомі) або на фоні хіміотерапії. Важливо оцінювати ризик рецидиву ВТЕ та ризик кровотеч. Ризик рецидиву найвищий у перший місяць лікування, особливо при ЛЕ. Ризик кровотеч залежить від ступеня тромбоцитопенії, наявності метастазів у головний мозок та застосування інших антитромботичних препаратів [38, 39].

Рекомендація 19. Корекція антикоагулянтної терапії:

1. перший місяць після ВТЕ:

тромбоцити >50 × 10⁹/л: без змін,
тромбоцити 30-50 × 10⁹/л: зниження дози НМГ на 25%,
тромбоцити <30 × 10⁹/л: трансфузія тромбоцитів + профілактичні дози НМГ;

2. після першого місяця:

тромбоцити 50-100 × 10⁹/л: без змін,
тромбоцити 30-50 × 10⁹/л: зниження дози НМГ на 50%,
тромбоцити <30 × 10⁹/л: профілактичні дози НМГ ± трансфузія тромбоцитів (Рівень доказовості 2+).

Реферативний огляд Mahe I., Meyer G., Girard P. et al. (2023) French guidelines for the treatment of cancer-associated venous thromboembolism – 2023 update. Respir Med Res. 2023 Nov;84:101056. doi: 10.1016/j.resmer.2023.101056.

Підготувала Оксана Кравчук

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 7 (93) 2024 р.