24 січня, 2025
Таргетна терапія гострої мієлоїдної лейкемії з мутацією IDH1: від молекулярних механізмів до клінічної практики
Гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ) залишається однією з найскладніших онкогематологічних патологій, що становить приблизно 11% від усіх онкогематологічних захворювань. Серед усього спектра гематологічних захворювань лікування ГМЛ потребує значного досвіду через надзвичайну складність ведення пацієнтів, необхідність інтенсивної супровідної терапії та постійного моніторингу стану хворого. Ця категорія пацієнтів є однією з найбільш проблематичних, їй необхідна особлива увага лікаря та всього медичного персоналу, оскільки навіть незначні зміни в стані хворого можуть мати серйозні наслідки для прогнозу захворювання. В межах науково-практичної конференції «Нові можливості та невирішені питання гематології», що відбулася 3-5 жовтня, голова Асоціації гематологів України, завідувач Центру гематології та трансплантації кісткового мозку КНП КОР «Київський міський клінічний онкологічний центр», кандидат медичних наук Ірина Радомирівна Гартовська представила доповідь «Перспективи лікування IDH1-позитивних ГМЛ».
Сучасна класифікація та розуміння патогенезу ГМЛ дають змогу виділити декілька основних форм захворювання [1]. Серед усіх випадків ГМЛ 75% становлять первинні лейкози, які виникають de novo без попередніх гематологічних порушень. Протягом останніх років спостерігається тенденція до збільшення кількості випадків трансформації мієлодиспластичного синдрому (МДС) у ГМЛ, що може бути пов’язано і з покращенням діагностики, і зі збільшенням тривалості життя пацієнтів із МДС. Особливу увагу привертає група пацієнтів із вторинною ГМЛ, що розвинулася після попереднього лікування онкологічних захворювань хіміопроменевою терапією, частка яких сягає 8% випадків. Лікування цих пацієнтів є особливим терапевтичним викликом через високу ймовірність первинної резистентності до стандартної терапії та несприятливий цитогенетичний профіль [2, 3].
Епідеміологічний аналіз вікового розподілу захворюваності на ГМЛ демонструє чітку закономірність, яка спостерігається в усіх регіонах світу. Лише 4% випадків ГМЛ діагностуються у пацієнтів молодших 20 років, через що це захворювання відносно рідкісне у педіатричній практиці. Натомість після 55 років спостерігається різке зростання захворюваності, причому 60% усіх випадків припадає на вік понад 65 років [4]. Саме ця вікова категорія створює терапевтичні виклики через наявність виразної коморбідності, що часто унеможливлює застосування інтенсивної хіміотерапії (ХТ). Крім того, у пацієнтів старшої вікової групи частіше спостерігається несприятливий молекулярно-генетичний профіль захворювання, що додатково ускладнює вибір оптимальної терапевтичної стратегії.
Революційним проривом у розумінні патогенезу та лікуванні ГМЛ стало впровадження детального молекулярно-генетичного профілювання. Сучасні методи діагностики дають змогу виявляти широкий спектр генетичних порушень, що мають важливе прогностичне значення та визначають вибір терапевтичної тактики. Виявлені мутації зазвичай впливають на два основні напрямки патогенезу захворювання. Перший напрямок пов’язаний із прискоренням проліферації клітин, що призводить до неконтрольованого розмноження бластних клітин у кістковому мозку. Другий включає порушення процесів диференціювання, внаслідок чого блокується нормальне дозрівання клітин та їхня трансформація у функціонально повноцінні нейтрофіли.
Особливо важливим є розуміння динамічної природи генетичних порушень при ГМЛ. Мутаційний статус пацієнта може суттєво змінюватися протягом перебігу захворювання, особливо при розвитку рецидиву або формуванні резистентності до терапії. Саме тому сучасні протоколи лікування рекомендують проведення повторного молекулярно-генетичного дослідження не лише під час встановлення діагнозу, але й на ключових етапах захворювання. Виявлення нових мутацій або зміна їхнього спектра може потребувати корекції терапевтичної тактики та впровадження альтернативних методів лікування [2, 5, 6].
Серед широкого спектра генетичних порушень при ГМЛ особливу увагу привертає мутація в гені, що кодує ізоцитратдегідрогеназу 1 (IDH1), яка виникає приблизно у 8% пацієнтів. Ця мутація має особливе значення, оскільки її наявність надає можливості для застосування таргетної терапії. Донедавна терапевтичні опції для пацієнтів із мутацією IDH1 були обмежені використанням азацитидину як базової терапії та його комбінаціями з іншими препаратами [7, 8]. Однак впровадження в клінічну практику івосиденібу*, першого таргетного препарату, спрямованого специфічно на мутацію IDH1, відкрило нову еру в лікуванні цієї категорії пацієнтів.
Сучасний терапевтичний арсенал для пацієнтів із ГМЛ та мутацією IDH1 включає декілька стратегій лікування. Можливе застосування івосиденібу і в монорежимі, і в комбінації з азацитидином. Альтернативними опціями є комбінації азацитидину або децитабіну з венетоклаксом, а також використання малих доз цитарабіну в комбінації з венетоклаксом. Вибір конкретної терапевтичної стратегії залежить від багатьох факторів включно із віком пацієнта, наявністю супутньої патології, попереднім лікуванням та загальним станом хворого [9].
Переломним моментом у розумінні ефективності нових терапевтичних підходів стало клінічне дослідження AGILE, яке фокусувалося на оцінці ефективності комбінованої терапії у пацієнтів з мутацією IDH1 [10]. До дослідження були включені пацієнти, які раніше не отримували гіпометилюючі препарати та венетоклакс, що дало змогу оцінити ефективність терапії в першій лінії лікування. Дизайн дослідження передбачав розподіл пацієнтів на дві зіставні групи: одна отримувала комбінацію івосиденібу з азацитидином, інша – плацебо з азацитидином, що фактично відповідало монотерапії азацитидином.
Результати дослідження AGILE продемонстрували разючу перевагу комбінованої терапії за всіма ключовими показниками ефективності. Найбільш значущим результатом стало суттєве збільшення медіани загальної виживаності (ЗВ), яка у групі комбінованої терапії досягла 24-х місяців порівняно з лише вісьмома місяцями у групі монотерапії азацитидином (рис. 1). Такий значний приріст ЗВ є безпрецедентним для цієї категорії пацієнтів і свідчить про високу ефективність таргетного підходу до лікування.
Не менш разючими виявилися результати щодо досягнення ремісії захворювання. У групі комбінованої терапії повна ремісія була досягнута у 47% пацієнтів, тоді як у групі монотерапії азацитидином цей показник становив лише 15%. При цьому повна ремісія з неповним відновленням показників крові спостерігалася у 53% пацієнтів, а загальна відповідь на лікування сягнула 63% (рис. 2). Такі показники відповіді на терапію є особливо значущими, враховуючи традиційно низьку ефективність стандартної терапії у пацієнтів старшої вікової групи.
Результати дослідження комбінованої терапії івосиденібом та азацитидином продемонстрували також значне покращення показників виживаності пацієнтів порівняно з монотерапією азацитидином. Спостереження за пацієнтами показало, що в групі монотерапії азацитидином медіана виживаності без подій (ВБП) не перевищувала 18 місяців, тоді як пацієнти на комбінованій терапії демонстрували тривалу виживаність, що сягала 30 місяців і більше (рис. 3).
Унікальною особливістю механізму дії івосиденібу, яка відрізняє його від традиційної ХТ, є здатність стимулювати диференціювання бластних клітин до зрілих форм. Це проявляється поступовим збільшенням кількості нейтрофілів у периферичній крові без розвитку глибокої аплазії кісткового мозку, яка типова для стандартної ХТ. Такий механізм дії має декілька важливих клінічних переваг. По-перше, зменшується ризик розвитку важких інфекційних ускладнень, які часто обмежують можливості проведення терапії у пацієнтів похилого віку. По-друге, спостерігається зменшення залежності від трансфузій тромбоцитів та еритроцитарної маси, що покращує якість життя пацієнтів і знижує навантаження на систему охорони здоров’я.
Важливим аспектом будь-якої нової терапії є її профіль безпеки, особливо при лікуванні пацієнтів похилого віку із множинною супутньою патологією. Комбінована терапія івосиденібом із азацитидином продемонструвала сприятливий профіль безпеки, причому більшість побічних ефектів були пов’язані саме з дією азацитидину. Специфічним побічним ефектом івосиденібу є подовження QT-інтервалу, що потребує регулярного ЕКГ-моніторингу та особливої уваги до кардіологічних скарг пацієнта. Проте цей побічний ефект є передбачуваним та керованим за умови належного моніторингу.
Особлива увага в дослідженні AGILE була приділена оцінці якості життя пацієнтів, що проводилася завдяки самостійному заповненню спеціальних опитувальників. Результати продемонстрували перевагу комбінованої терапії за більшістю параметрів якості життя. У пацієнтів, які отримували комбіновану терапію, фіксувалося значне зменшення втрати апетиту, зниження частоти діареї, зменшення проявів нудоти та блювання, а також зниження рівня втоми. Водночас показники болю та порушень сну були порівнянними між групами. Такі результати мають особливе значення для пацієнтів похилого віку, для яких якість життя часто є не менш важливим фактором, ніж безпосередня ефективність терапії.
Івосиденіб, який зареєстрований в Україні під торговою назвою Тібсово (ТОВ «Серв’є Україна»), має зручну таблетовану форму випуску по 250 мг. Рекомендоване дозування становить 500 мг (2 таблетки по 250 мг) перорально один раз на добу. Лікування слід продовжувати до прогресування захворювання або розвитку непереносимості. Застосування івосиденібу (Тібсово) слід розпочинати з першого дня циклу 1 у комбінації з азацитидином у дозі 75 мг/м2 площі поверхні тіла внутрішньовенно або підшкірно один раз на добу, з першого по сьомий дні кожного 28-денного циклу. Під час першого циклу лікування азацитидин слід застосовувати у 100% дозі. Рекомендоване проведення щонайменше шести циклів лікування пацієнтів.
Отже, впровадження в клінічну практику івосиденібу (Тібсово) та його комбінації з азацитидином надає нові можливості в лікуванні пацієнтів із ГМЛ та мутацією IDH1, особливо для категорії хворих похилого віку, які раніше мали обмежені терапевтичні опції. Здатність препарату стимулювати диференціювання бластних клітин, сприятливий профіль безпеки, покращення загальної виживаності та зручність застосування роблять цю терапевтичну опцію особливо привабливою для використання в реальній клінічній практиці.
Підготувала Олена Речмедіна
Матеріал містить погляди та спостереження експертів щодо лікування ГМЛ, отримані завдяки досвіду клінічної практики.
На замовлення ТОВ «Серв’є Україна»
TSV-С1-2 (2024-2026, 2 years)-18
*В Україні івосиденіб зареєстровано під торговою назвою Тібсово. Показання, протипоказання, спосіб застосування та дози, особливі групи пацієнтів, особливості застосування, побічні реакції тощо – повну інформацію дивіться в чинній інструкції для медичного застосування лікарського засобу ТІБСОВО (р/п № UA/20476/01/01, наказ МОЗ України від 28.05.2024 р. № 908).
ⓘ
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 7 (93) 2024 р.
