7 березня, 2025

Ефективність іксазомібу в комбінації з леналідомідом та дексаметазоном при рецидивній/рефрактерній множинній мієломі в реальній клінічній практиці

За результатами дослідження REMIX

Рецидивна/рефрактерна (р/р) множинна мієлома (ММ) залишається складним викликом у клінічній практиці, оскільки майже у всіх пацієнтів згодом розвиваються рецидиви захворювання. Це обумовлює необхідність розроблення нових терапевтичних опцій і оптимізації наявних схем лікування, особливо для літніх та ослаблених пацієнтів.

Іксазоміб (IXA) – перший пероральний інгібітор протеасом, який в комбінації з леналідомідом та дексаметазоном (Rd) був схвалений для лікування р/р ММ на основі результатів реєстраційного дослідження TOURMALINE-MM1. Однак ефективність і безпека цієї комбінації в реальній клінічній практиці, особливо у специфічних підгрупах пацієнтів, потребували додаткового вивчення. Дослідження REMIX – найбільше проспективне дослідження реальної практики (n=376), яке підтвердило ефективність IXA-Rd з медіаною виживаності без прогресування (PFS) 19,1 місяця та загальною частотою відповіді (ORR) 73,1%.

Серед багатьох методів лікування, доступних для пацієнтів із р/р ММ, нещодавно з’явились нові перспективні терапії [1, 2]. Вони надають пацієнтам додаткові терапевтичні можливості для відповіді на неминучі рецидиви під час еволюції захворювання [3].

IXA – перший пероральний препарат у своєму класі. Він був схвалений в Європі та США в комбінації з Rd для лікування р/р ММ після першої лінії терапії на основі результатів клінічного дослідження III фази TOURMALINE-MM1 [4], що проводилось у популяції пацієнтів, які отримали в середньому 1 попередню лінію лікування [1-3], і продемонструвало значно довшу медіану PFS при застосуванні IXA-Rd порівняно з плацебо-Rd (20,6 проти 14,7 місяця; коефіцієнт ризику [HR] 0,74, р=0,01) та значно підвищену ORR з обмеженою додатковою токсичністю і збереженням якості життя [5].

Як і стосовно багатьох нових хімієтерапевтичних засобів, вибір призначення IXA базується на пошуку балансу між ефективністю, токсичністю та характеристиками пацієнта включно з віком, слабкістю або цитогенетичними аномаліями.

При ранньому рецидиві вибір лікування значною мірою орієнтується на рефрактерність до леналідоміду та/або бортезомібу. У популяції пацієнтів похилого віку оцінка слабкості та супутніх захворювань також значно впливає на вибір лікування [6-9]. У разі ослабленої популяції наявність повністю пероральної комбінації може мати велике значення. Крім того, було підраховано, що значна частина типових пацієнтів із р/р ММ (приблизно 40%) виключається з клінічних досліджень, через що перенесення результатів клінічного розроблення в реальну практику стає невизначеним [9-11]. Отже, визначення найбільш відповідних послідовностей лікування для кожного пацієнта, враховуючи їхні характеристики і використовуючи переваги кожної лінії терапії, потребує більшого розуміння в реальній практиці [8, 12, 13]. Необхідні дослідження реальної клінічної практики для узагальнення результатів на реальні популяції [14, 15].

Метою неінтервенційного дослідження REMIX для оцінювання використання IXA в реальній практиці є отримання додаткових даних із використання в неселективній популяції пацієнтів із р/р ММ.

Матеріали та методи

Дизайн дослідження

REMIX – неінтервенційне, проспективне, багатоцентрове дослідження, проведене у Франції за участю пацієнтів із р/р ММ, які отримували пероральну форму IXA в комбінації з Rd в умовах реальної клінічної практики. Рішення про лікування IXA-Rd ухвалювалося на розсуд лікаря. Ведення пацієнтів здійснювалося відповідно до стандартної практики в кожному центрі.

Придатність для участі дорослих пацієнтів визначало отримання IXA-Rd після щонайменше 1 попередньої лінії хімієтерапії відповідно до короткої характеристики продукту кожного препарату, і IXA мав бути розпочатий одночасно з Rd. Якщо леналідомід був розпочатий більш ніж за шість тижнів до IXA, це вважалося неодночасним і пацієнт виключався з первинного аналізу. Пацієнти проспективно включалися протягом перших чотирьох місяців після початку IXA-Rd. Вони спостерігалися щонайменше 24 місяці (максимум 49,5 місяця) або до кінця дослідження чи смерті, залежно від того, що ставалося раніше, відповідно до стандартної практики центру.

Кінцеві точки дослідження

Первинним показником була медіана виживаності без прогресування (mPFS) та показники PFS, оцінені на 12, 18, 24 та 36 місяців. PFS визначалася як часовий інтервал від дати першої дози IXA до дати прогресування захворювання або смерті, залежно від того, що ставалося раніше. Вторинні кінцеві точки включали загальну виживаність (OS), визначену як часовий інтервал від дати першої дози IXA до дати смерті, на 12, 18, 24, 36, 42 та 48 місяців, тривалість відповіді (DoR), визначену як часовий інтервал між найкращою відповіддю на лікування до прогресування або смерті, залежно від того, що ставалося раніше, серед пацієнтів із принаймні частковою відповіддю (PR), та кінцеві точки, засновані на показниках відповіді (RR): повна відповідь (CR), дуже добра часткова відповідь (VGPR), PR та показники стабільної хвороби (SD). Загальна частота відповіді (ORR) поєднувала CR, VGPR та PR.

Кінцеві точки безпеки включали частоту побічних явищ (AE), серйозних побічних явищ (SAE), пов’язаних з лікуванням AE і SAE, та AE, що призвели до припинення лікування.

Оцінювання та збір даних

Дані збиралися кожні три місяці протягом перших двох років, потім кожні шість місяців до кінця дослідження, відповідно до стандартної практики. Дослідник оцінював терапевтичну відповідь включно із рефрактерним статусом до леналідоміду (26, або ж 6,9% пацієнтів були зареєстровані як рефрактерні до леналідоміду, хоча це був критерій невключення) та прогресування захворювання, відповідно до критеріїв Міжнародної робочої групи з мієломи (IMWG) [16], як у звичайній практиці в кожному центрі (без централізованого огляду). Дані з безпеки збиралися в межах 30 днів після прийому останньої дози лікування. Припинення лікування залежало від рішення дослідника. Після IXA-Rd збиралися дані про подальші терапії та статус виживаності. Цитогенетичні аномалії пацієнтів, статус за шкалою продуктивності Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) та Міжнародною системою стадіювання (ISS) не проводились рутинно в усіх центрах, але збиралися при ініціації IXA-Rd, коли були доступні. Супутні захворювання оцінювалися за допомогою індексу коморбідності Чарлсона, а слабкість – за допомогою спрощеної шкали слабкості на основі віку, індексу коморбідності Чарлсона та ECOG-PS [17].

Розмір вибірки та статистичний аналіз

Аналізи проводились у придатній для дослідження популяції.

Базові характеристики пацієнтів, відповідь та дані з безпеки підсумовувались за допомогою описової статистики. Якісні дані представлені як числа з відповідними відсотками. Кількісні дані – як середні значення зі стандартним відхиленням (SD) та/або медіана з міжквартильним розмахом (IQR). Була вказана кількість пацієнтів із відсутніми даними. Відсутні дані не замінювались.

Аналіз часу до події (PFS, OS, тривалість лікування та DoR) оцінювався за методом Каплана – Меєра, 95% ДІ розраховувались за формулою Грінвуда. Різниці у виживаності порівнювались у підгрупах за допомогою логрангового тесту. Пацієнти, що досі живі, без прогресування захворювання наприкінці дослідження, цензурувались на дату їхньої останньої оцінки захворювання. Пацієнти без оцінок відповіді або прогресування на дату закриття бази даних були виключені з аналізу на основі цих даних.

PFS, OS та ORR оцінювались загалом та в підгрупах за лініями лікування (L2, L3 та L4+), віковими групами (<80 років проти ≥80 років), слабкістю (слабкі проти неслабких), попереднім застосуванням леналідоміду, часовим інтервалом між останнім прийомом леналідоміду та IXA-Rd (≤12 місяців проти >12 місяців), нирковою недостатністю на основі кліренсу креатиніну при ініціації (>50 мл/хв, 30-50 мл/хв, ≤30 мл/хв), аутологічною трансплантацією стовбурових клітин (ASCT), супутніми захворюваннями (шкала Чарлсона) та цитогенетичними аномаліями на початку (стандартний ризик (SR) проти високого (HR), визначеного як del(17p), та/або t(4;14), та/або t(14;16)). Очікувалось, що у дослідженні візьмуть участь 500 пацієнтів. Розмір вибірки 250 пацієнтів на підгрупу забезпечив би точність 6,2% при описі результатів дослідження.

Результати

Пацієнти

У дослідження REMIX було включено 376 пацієнтів, які розпочали IXA одночасно з Rd між серпнем 2017-го та жовтнем 2019 р. в 60 активних центрах-учасниках: 197 під час періоду співчутливого доступу та 179 після цього. З аналізу були виключені 32 пацієнти: 29 – через те, що леналідомід був розпочатий більш ніж за 1 місяць до IXA, два пацієнти – бо IXA-Rd не був розпочатий, та один пацієнт, який не завершив візит включення.

Демографічні характеристики пацієнтів та характеристики захворювання підсумовані в таблиці 1. На момент початку лікування IXA-Rd медіанний вік становив 71 рік і 69 (18,4%) пацієнтів мали 80 років або більше. Серед 209 пацієнтів із доступними даними 18,2% пацієнтів мали статус ECOG ≥2 включно із чотирма пацієнтами (1,9%) з ECOG=3 (жодного пацієнта з ECOG=4). Також у досліджуваній популяції 48,8% були слабкими і 62,8% мали принаймні одне супутнє захворювання.

Таблиця 1. Демографічні характеристики пацієнтів та характеристики захворювання
Показник	Всі пацієнти (n=376)
Медіана віку на початок IXARd (роки) (IQR)	71 (65,077,5)
≥75 років, n (%)	133 (35,4)
≥80 років, n (%)	69 (18,4)
Чоловіча стать, n (%)	185 (49,2)
Індекс Чарлсона, n (%)
0	246 (65,4)
12	100 (26,6)
34	21 (5,6)
≥5	9 (2,4)
ECOG на початок IXARd, n (%)	n=209
0	69 (33,0)
1	102 (48,8)
≥2	38 (18,2)
Спрощена шкала слабкості на початок IXARd, n (%)	n=283
Слабкі	138 (48,8)
Неслабкі	145 (51,2)
Тип M протеїну, n (%)
IgG	211 (56,1)
IgA	81 (21,5)
Відсутній	58 (15,4)
Інший	9 (2,4)
Дані недоступні	20 (5,3)
Тип легких ланцюгів, n (%)
Каппа	257 (68,4)
Лямбда	112 (29,8)
Дані недоступні	7 (1,9)
Цитогенетичні особливості на початок IXARd, n (%)
Стандартного ризику	167 (44,4)
Високого ризику	45 (12,0)
Дані недоступні	164 (43,6)
Медіана часу від діагнозу (роки)	4,0
Лінія терапії на початок IXARd, n (%)
L2	227 (60,4)
L3	68 (18,1)
L4+	81 (21,5)
Кліренс креатиніну (мл/хв) на початок IXARd, n (%)	n=304
>50	238 (78,3)
3050	43 (14,1)
≤30	23 (7,6)

Показник Чарлсона, лінії лікування, цитогенетичні аномалії та часові інтервали від діагностики до початку IXA-Rd були подібними у вікових групах, за винятком показника слабкості (≥80 років: 96,7% та <80 років: 35,9%).

Попередня терапія та попереднє застосування леналідоміду

Попередні терапії перед початком IXA-Rd описані в таблиці 2. Більшість пацієнтів (227, або ж 60,4%) отримали лише 1 попередню лінію терапії. IXA-Rd призначався як друга лінія у 60,0% пацієнтів, третя лінія – у 18% та четверта і подальші лінії – у 22%. Більшість пацієнтів (344, або ж 91,7%) раніше лікувались бортезомібом, і 244 (65,1%) мали попередню імуномодулюючу терапію, з яких 39,2% мали досвід застосування леналідоміду і 42,4% – талідоміду. 52 (14%) пацієнти отримували даратумумаб.

Таблиця 2. Попередня терапія перед початком IXARd
Показник	Всі пацієнти (n=376)	Друга лінія (n=227)	Третя лінія (n=68)	≥Четверта лінія (n=81)
Попередня терапія інгібіторами протеасом, n (%)	349 (93,1)	210 (92,5)	60 (88,2)	79 (98,8)
Бортезоміб	344 (91,7)	207 (91,2)	59 (86,8)	78 (97,5)
Карфілзоміб	28 (7,5)	3 (1,3)	6 (8,8)	19 (23,8)
Попередня імуномодулююча терапія, n (%)	244 (65,1)	105 (46,3)	61 (89,7)	78 (97,5)
Леналідомід	147 (39,2)	24 (10,6)	50 (73,5)	73 (91,3)
Помалідомід	44 (11,7)	1 (0,4)	1 (1,5)	42 (52,5)
Талідомід	159 (42,4)	84 (37,0)	32 (47,1)	43 (53,8)
Попередня експозиція до іншої терапії, n (%)
Мелфалан	170 (45,3)	100 (44,1)	26 (38,2)	44 (55,0)
Циклофосфамід	76 (20,3)	27 (11,9)	15 (22,1)	34 (42,5)
Даратумумаб	52 (13,9)	10 (4,4)	2 (2,9)	40 (50,0)
Бендамустин	26 (6,9)	2 (0,9)	1 (1,5)	23 (28,8)
Вінкристин	24 (6,4)	3 (1,3)	5 (7,4)	16 (20,0)
Доксорубіцин	20 (5,3)	1 (0,4)	6 (8,8)	13 (16,3)
Панобіностат	3 (0,8)	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (3,8)
Щонайменше одна ASCT під час попередньої терапії, n (%)	167 (44,5)	88 (38,8)	37 (54,4)	42 (52,5)
Остання лінія перед експозицією IXARd, n (%)	94 (25,1)	24 (10,6)	46 (67,6)	24 (30,0)
Медіана тривалості експозиції до леналідоміду (місяці)	17,0	18,0	16,0	17,0
Медіана тривалості між леналідомідом та початком IXARd (місяці)	16,0	20,0	9,0	19,0
>12 місяців, n (%)	78 (59,5)	16 (69,6)	20 (47,6)	42 (63,6)
>24 місяців, n (%)	42 (32,1)	8 (34,8)	10 (23,8)	24 (36,4)
Рефрактерність до леналідоміду, n (%)	26 (6,9)	2 (0,9)	4 (5,9)	20 (25,0)

Початок IXA-Rd

Більшість пацієнтів (90,4%, n=340) розпочали IXA у повній дозі – 4 мг/день, тоді як решті, 36 пацієнтам, було призначено 3 мг/день або менше. Початкова добова доза леналідоміду варіювалася від 25 мг у 61,3% пацієнтів (n=228) до 20 мг у 4,0% (n=15), 15 мг у 16,9% (n=63) та 10 мг або менше у 17,7% (n=66) із них. Дексаметазон призначався з IXA-R у добовій дозі 40 або 20 мг у 52,7% (n=195) та 43,0% пацієнтів (n=159) відповідно.

Ефективність

Після медіани спостереження 28,7 (мін. 0,4-49,5) місяця від включення пацієнтів до кінця дослідження або смерті, залежно від того, що ставалося раніше, у 226 із 358 (63,1%) пацієнтів відбулося прогресування або смерть. Під час аналізу один пацієнт був втрачений для спостереження, 17 пацієнтів не мали оцінки прогресування захворювання, але були досі живі і не були включені в аналіз PFS (n=358).

Оцінки PFS за Капланом – Меєром показані на рисунку (А-Г). mPFS становила 19,1 місяця (95% ДІ [15,9-21,5]) у загальній популяції (рис. А), 21,5 місяця (95% ДІ [19,2-24,8]) у пацієнтів, які отримували IXA-Rd як другу лінію лікування, 21,9 місяця (95% ДІ [16,2-28,7]) як третю лінію лікування та 5,8 місяця (95% ДІ [4,8-9,4]) як четверту або подальші лінії лікування відповідно, p<0,01 (рис. Б).

mPFS становила 19,1 місяця (95% ДІ [15,9-21,9]) у пацієнтів молодших 80 років і 17,4 місяця (95% ДІ [10,8-23,0]) у пацієнтів віком 80 років і старших, p=0,06 (рис. В). mPFS була значно нижчою у слабких пацієнтів порівняно із неслабкими (14,6 місяця (95% ДІ [10,8-21,3] проти 21,5 місяця (95% ДІ [17,0-29,1]), p<0,01, рис. Г). mPFS була подібною у пацієнтів із попередньою ASCT (19,8 місяця (95% ДІ [14,3, 24,8]) та 17,8 місяця (95% ДІ [14,4-21,5], p=0,30) або в підгрупах із супутніми захворюваннями (з попередніми супутніми захворюваннями: 19,5 місяця (95% ДІ [12,8-24,0]) та без супутніх захворювань: 18,8 місяця (95% ДІ [15,3-21,9], p=0,67). Щодо цитогенетичних аномалій, mPFS становила 21,2 місяця (95% ДІ [14,7-25,6]) у групі стандартного ризику, 19,8 місяця (95% ДІ [16,4-29,0]) у групі високого ризику та 15,4 місяця (95% ДІ [11,6-21,0]) у групі без оцінки, p=0,07).

Рисунок. Розподіл PFS для: А) загальної популяції; Б) пацієнтів, які отримують IXA-Rd як терапію другої лінії або як терапію третьої лінії і далі; В) пацієнтів молодших 80 років і віком 80 років і старших; Г) слабких та неслабких пацієнтів

Оцінена дослідником ORR становила 73,1% при IXA-Rd. Найкраща відповідь була CR у 14,5% пацієнтів, VGPR у 30,5%, PR у 28,1% та SD у 10,6% пацієнтів з доступною оцінкою відповіді (n=331). ORR була подібною у вікових групах: 72,4% у пацієнтів <80 років і 76,8% у пацієнтів ≥80 років. ORR була вищою, коли IXA-Rd приймався у другій або третій лінії (80,3% та 70% відповідно), і нижчою під час прийому в четвертій лінії або пізніше (54,4%). У досліджуваній популяції медіана DoR оцінювалась у 10,9 місяця (95% ДІ [8,7-14,8]).

На момент цього аналізу медіана OS ще не була досягнута. Оцінена частота OS становила 82,2% (78,3; 86,1) на 12 місяців, 71,6% (67,0; 76,3) на 24 місяці, 58,3% (52,6; 63,9) на 36 місяців, 55,4% (49,4; 61,5) на 42 місяці та 52,4% (44,2; 60,5) на 48 місяців. У підгрупі пацієнтів, які лікувались у четвертій лінії або пізніше, медіана OS становила 18,5 місяця (95% ДІ [11,0, 33,7]). У пацієнтів старших 80 років медіана OS становила 31,6 місяця (95% ДІ [23,0, не досягнуто]).

Ефективність та попереднє застосування леналідоміду

При фокусуванні на другій та третій лініях (n=272) mPFS була подібною у пацієнтів, що раніше лікувалися леналідомідом (mPFS 19,5 місяця, 95% ДІ [14,3-28,4]), та у пацієнтів, які не отримували леналідомід (mPFS 22,6 місяця, 95% ДІ [20,0-26,7]), p=0,29 без будь-яких відмінностей у характеристиках пацієнтів в обох групах. Ці результати були подібними, коли аналіз зосереджувався на пацієнтах другої лінії (недостатньо пацієнтів для оцінювання результатів для третьої лінії).

У пацієнтів із попереднім застосуванням (n=64), коли час між останньою дозою леналідоміду та початком IXA-Rd був ≤12 місяців, mPFS становила 7,4 місяця (95% ДІ [4,9-17,8]). Вона становила 25,8 місяця (95% ДІ [15,9 – не досягнуто]), коли цей період вимивання перевищував 12 місяців (p=0,0043).

Безпека

Зниження дози спостерігалося у 99 пацієнтів (26,4%) для IXA та у 129 пацієнтів (34,4%) для леналідоміду під час лікування. Тимчасові призупинення лікування були зареєстровані у 83 пацієнтів (22,1%) з IXA та у 80 пацієнтів (21,3%) з леналідомідом. При аналізі медіана тривалості лікування IXA становила 12,4 місяця. На момент фінального аналізу 278 (74,1%) остаточно припинили IXA та 215 (57,3%) – леналідомід. Припинення IXA було пов’язане з токсичністю у 21% (79/376) пацієнтів та прогресуванням у 34,6% (130/376) пацієнтів. Відповідно 69,6% та 75,2% пацієнтів ≥80 років та <80 років припинили IXA, з них 21,7% (15/69) та 20,9% (64/306) через побічні явища.

Побічні явища були зареєстровані у 294 пацієнтів (78,2%), які отримували IXA-Rd, включно з 54,3% пацієнтів із SAE та 40,7% із пов’язаними з лікуванням AE. Найчастішими пов’язаними з лікуванням AE (>10 пацієнтів) були діарея (13,9%), тромбоцитопенія (12,6%), нудота (8,5%), астенія (7,1%), анемія (4,4%), нейтропенія (4,4%), блювання (4,1%), периферична нейропатія (4,1%) та неуточнена цитопенія (3,4%). Частота AE; AE, пов’язаних із лікуванням; SAE та SAE, пов’язаних з лікуванням, становила 77,2%, 41,7%, 54,1% та 16,0% у пацієнтів <80 років та 82,6%, 36,2%, 55,1%, 11,6% у пацієнтів ≥80 років.

Загалом найчастішими SAE були тромбоцитопенія (12,2% пацієнтів із принаймні одним AE), плазмоклітинна мієлома (9,5%), смерть (7,8%), нейтропенія (5,8%), погіршення загального фізичного стану (5,4%), діарея (4,4%) та анемія (4,4%).

Подальша терапія

Після припинення лікування IXA-RD серед 177 пацієнтів із доступними даними подальші терапії переважно включали помалідомід (n=99, 55,9%), даратумумаб (n=91, 51,4%), карфілзоміб (n=63, 35,6%), бортезоміб (n=60, 33,9%) та циклофосфамід (n=53, 29,9%).

Отже, REMIX, найбільше проспективне дослідження реальної клінічної практики, підтверджує ефективність і безпеку комбінації IXA-Rd у пацієнтів із р/р ММ. Результати ефективності (mPFS 19,1 місяця, ORR 73%) виявилися зіставними з даними реєстраційного дослідження TOURMALINE-MM1, незважаючи на старшу та більш попередньо ліковану популяцію пацієнтів.

Реферативний огляд Macro M., Hulin C., Vincent L. et al. (2023). Real-world effectiveness of ixazomib combined with lenalidomide and dexamethasone in relapsed/refractory multiple myeloma: the REMIX study. Ann Hematol. 2023 Aug;102(8):2137-2151. doi: 10.1007/s00277-023-05278-3.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (94) 2025 р.