30 квітня, 2025
Хірургічне лікування пацієнтів із гемофілією: оцінювання впливу інгібіторів на результати та планування операцій
Формування інгібіторів до факторів згортання крові залишається критичним викликом у лікуванні гемофілії, суттєво знижуючи ефективність замісної терапії та погіршуючи клінічні результати. Дослідники з Центру гемофілії та тромбозу Індіани (США) провели масштабне ретроспективне когортне дослідження, де проаналізували 1492 хірургічні втручання у 539 пацієнтів із гемофілією протягом 22-річного періоду (1998-2019). Результати показали, що наявність інгібіторів значно підвищує ризик неадекватного періопераційного гемостазу (скоригований відносний ризик 3,78, p<0,001), збільшує частоту ускладнень (31,7% проти 14,6% у групі без інгібіторів) та підвищує ймовірність відхилень від хірургічного плану (70,8% проти 39,5%, p=0,005).
Розвиток нейтралізуючих антитіл до терапії факторами згортання з фактором VIII при гемофілії А (ГА) або фактором IX при гемофілії В (ГВ) є основним ускладненням, пов’язаним з лікуванням, що призводить до неможливості досягнення гемостазу за допомогою стандартної терапії факторами згортання [1, 2]. Частота виникнення цих антитіл, також відомих як інгібітори, вища при тяжкій формі захворювання порівняно з помірною або легкою формою. Пожиттєвий ризик розвитку інгібіторів коливається від 25 до 40% при тяжкій ГА, тоді як при помірній та легкій формі захворювання кумулятивний пожиттєвий ризик становить від 5 до 15% [3, 4].
На основі пікових титрів інгібіторів їх класифікують на інгібітори з низькою відповіддю (ІНВ) або з високою (ІВВ). ІНВ мають титри антитіл, що постійно ≤5 одиниць Бетезда (БО)/мл, незважаючи на повторний вплив терапії факторами згортання, тоді як ІВВ мають титри інгібіторів >5 БО/мл у будь-який час [12-15].
Для усунення інгібіторів до фактора VIII при гемофілії А успішно застосовується індукція імунної толерантності (ІІТ), яка полягає в регулярному введенні концентратів фактора протягом тривалого часу [12, 16]. Ефективність цього методу сягає 70-85%, даючи пацієнтам змогу відновити чутливість до стандартної замісної терапії [16, 17]. Однак при гемофілії В ситуація ускладнюється ризиком розвитку анафілактоїдних реакцій на фактор IX та нефротичного синдрому під час проведення ІІТ [18], що значно обмежує застосування цього методу.
У разі стійкої присутності високотитрових інгібіторів необхідно використовувати шунтувальні агенти, які обходять блоковані ланки каскаду згортання. До них належать антиінгібіторний коагулянтний комплекс (aPCC) [21] та рекомбінантний активований фактор VII [22].
Наявність інгібіторів впливає на досягнення гемостатичного контролю, у такий спосіб ускладнюючи хірургічні втручання [23]. До 1990 р. операції у пацієнтів з інгібіторами були рідкісними і часто екстреними. Однак відтоді накопичився значний хірургічний досвід у цій популяції [24, 25]. Із покращенням варіантів терапії, що використовуються в поєднанні з ретельним плануванням, тепер операції часто безпечно проводяться в осіб із гемофілією з інгібіторами [24].
У них були вивчені безпека та ефективність шунтувальних агентів у досягненні періопераційного гемостазу. Повідомлялося про досягнення періопераційного гемостатичного контролю від 70 до 100% хірургічних процедур з використанням або aPCC [26, 27], або рекомбінантного людського фактора VIIa (rFVIIa) [28, 29]. Було зареєстровано до 15% післяопераційних ускладнень включно з тимчасовими гематомами та інфекціями ран, смертністю [27, 29].
Хоча періопераційний гемостаз і ускладнення були оцінені в осіб із гемофілією з інгібіторами, не було порівнянь періопераційних результатів між подібними процедурами та подібними популяціями пацієнтів на основі статусу інгібіторів.
Тому ми мали на меті оцінити вплив інгібіторів на досягнення періопераційного гемостазу, розвиток ускладнень і необхідність зміни передопераційних планів, що могло бути пов’язано з розвитком гемостатичних та негемостатичних ускладнень.
Методи
Дослідження провів Центр гемофілії та тромбозу Індіани (IHTC) з використанням хірургічної бази даних, створеної в 2006 р. Дані проаналізовано ретроспективно (1998-2006) та проспективно (2006-2019).
Критерії включення: пацієнти з первинним діагнозом гемофілії А або В, яким проводились хірургічні втручання. Критерії виключення: пацієнти з хворобою фон Віллебранда та іншими порушеннями згортання крові.
Основні змінні дослідження:
- класифікація інгібіторів:
- з низькою відповіддю (≤5 БО/мл),
- з високою відповіддю (>5 БО/мл),
- історично стійкі;
- первинна кінцева точка: адекватність періопераційного гемостазу;
- вторинні кінцеві точки: гемостатичні та негемостатичні ускладнення, відхилення від передопераційного плану;
- період спостереження: два тижні після операції.
Аналіз даних проводився з використанням t-тесту, U-тесту Манна – Вітні, критеріїв хі-квадрат та точного критерію Фішера. Для оцінювання відносних ризиків застосовувались узагальнені оціночні рівняння з негативним біноміальним розподілом. Відсутні дані аналізувались методом множинної імпутації методом Монте-Карло. Використано програмне забезпечення SAS версії 9.4.
Результати
Опис операцій в осіб із ГА та ГВ протягом 22-річного періоду дослідження (1998-2019), 1492 хірургічні процедури були виконані у 539 осіб з гемофілією в IHTC. Більшість популяції були дорослими (69,2%), чоловіками (91,2%), мали ГА (67,8%), тяжку форму захворювання (44,3%) і перенесли малу процедуру (63,8%). Більшість процедур були виконані в стаціонарних умовах в період проспективного збору даних (2006-2019).
Загалом 72 (4,8%) процедури були виконані у 20 (3,7%) пацієнтів з інгібіторами. ІВВ становили 37,5% (27/72), ІНВ – 18,1% (13/72). Титр інгібітора на момент операції не був перевірений у 44,4% (32/72) пацієнтів, які мали історично стійкі інгібітори.
У 33% (493/1492) операцій з доступними даними щодо типу планування операції (планова vs екстрена) більшість операцій загалом були плановими, на відміну від екстрених процедур (27,3% vs 5,7%; р=0,001). Процедури з відсутніми даними щодо типу планування (планова vs екстрена) були категоризовані до третього рівня в аналізах. Операції із залученням інгібіторів були відсутні у жінок та пацієнтів із помірним дефіцитом фактора. Одна операція у пацієнта з легкою ГА з інгібітором вважалася викидом, оскільки включення цього випадку в аналіз призведе до статистично неточних оцінок. Опис процедур на основі наявності/відсутності інгібіторів наведено в таблиці 1.
|
Таблиця 1. Опис операцій у пацієнтів із дефіцитом фактора VIII і IX із та без інгібіторів |
||||
|
Характеристики пацієнтів та процедур |
Процедури 1492 (100%) |
Інгібітори наявні 72 (4,8%) |
Інгібітори відсутні 1420 (95,2%) |
P |
|
Вік |
|
|
|
0,020 |
|
дорослі |
1032 (69,2) |
40 (55,6) |
992 (69,8) |
|
|
діти |
423 (28,4) |
28 (38,9) |
395 (27,8) |
|
|
Вага при операції (кг) |
|
|
|
<0,001 |
|
Стандартне відхилення (СВ) |
75,3 (32,0) |
98,2 (32,6) |
74,2 (32,6) |
|
|
Медіана (діапазон) |
80,2 (3,2160,7) |
99,0 (14,0151,9) |
79,2 (3,2160,7) |
|
|
Стать |
|
|
|
0,002 |
|
чоловіча |
1361 (91,2) |
72 (100,0) |
1289 (90,8) |
|
|
жіноча |
131 (8,8) |
0 (0,0) |
131 (9,2) |
|
|
Діагноз |
|
|
|
0,011 |
|
гемофілія A |
1012 (67,8) |
39 (54,2) |
973 (68,5) |
|
|
гемофілія B |
480 (32,2) |
33 (45,8) |
447 (31,5) |
|
|
Тип планування* |
|
|
|
0,001 |
|
екстрений |
85 (5,7) |
10 (13,9) |
75 (5,3) |
|
|
плановий |
408 (27,3) |
26 (36,1) |
382 (26,9) |
|
|
не повідомлено |
999 (67,0) |
36 (50,0) |
963 (67,8) |
|
|
Тяжкість дефіциту фактора |
|
|
|
<0,001 |
|
легка |
532 (36,0) |
1 (1,4) |
531 (37,7) |
|
|
помірна |
292 (19,7) |
0 (0,0) |
292 (20,7) |
|
|
тяжка |
656 (44,3) |
71 (98,6) |
585 (41,6) |
|
|
Антифібринолітики рекомендовані |
|
|
|
0,130 |
|
ні |
1051 (70,4) |
45 (62,5) |
1006 (70,8) |
|
|
так |
441 (29,6) |
27 (37,5) |
414 (29,2) |
|
|
Умови |
|
|
|
<0,001 |
|
стаціонар |
891 (61,1) |
63 (92,6) |
828 (59,5) |
|
|
амбулаторно |
568 (38,9) |
5 (7,4) |
563 (40,5) |
|
|
Період збору даних |
|
|
|
0,432 |
|
19982006, історичний |
597 (40,0) |
32 (44,4) |
565 (39,8) |
|
|
20062019, проспективний |
895 (60,0) |
40 (55,6) |
855 (60,2) |
|
|
Використаний гемостатичний агент |
|
|
|
<0,001 |
|
Заміна фактора згортання |
953 (63,9) |
5 (6,9) |
948 (66,8) |
|
|
Шунтувальний агент |
45 (3,0) |
44 (61,1) |
1 (0,1) |
|
|
Інше** |
474 (33,1) |
23 (31,9) |
471 (33,2) |
|
|
Тип процедури |
|
|
|
0,813 |
|
велика |
540 (36,2) |
27 (37,5) |
513 (36,1) |
|
|
мінімально інвазивна |
952 (63,8) |
45 (62,5) |
907 (63,9) |
|
|
* Включено тільки випадки з повною інформацією (n = 493). Змінна для типу планування операції була додана до бази даних пізніше. **Інші гемостатичні агенти включали десмопресин, антифібринолітичний агент і амінокапронову кислоту. |
||||
Періопераційний гемостаз, ускладнення та відхилення від передопераційних планів
Адекватний гемостаз був досягнутий у 88,7% всіх процедур. ВР (відносний ризик) неадекватного періопераційного гемостазу був вищим у процедурах із залученням інгібіторів, ніж у процедурах без інгібіторів (ВР, 4,10; 95% ДІ, 2,89-5,83; р <0,001). Контролюючи вік, діагноз, стаціонарні vs амбулаторні умови, період збору даних, використаний гемостатичний агент та тип хірургічного планування (операція екстрена vs планова), скоригований відносний ризик (скорВР) неадекватного періопераційного гемостазу був у 3,78 раза вищим у процедурах із залученням інгібіторів (скорВР, 3,78; 95% ДІ, 1,89-7,56; р <0,001). Фактори, пов’язані з неадекватним періопераційним гемостазом, включали екстрені (ВР, 1,88; 95% ДІ, 1,04-3,41; р= 0,037) vs планові операції та стаціонарні операції (ВР, 3,02; 95% ДІ, 1,25-7,23; р=0,014) (табл. 2, рис.).
|
Таблиця 2. Періопераційний гемостаз, ускладнення та відхилення від хірургічного плану на основі статусу інгібітора |
|||||||
|
Результати |
Процедури 656 (100%) |
Інгібітори відсутні 585 (89,2%) |
Інгібітори наявні 71 (10,8%) |
ВР (95% ДІ) |
P |
скорВР (95% ДІ) |
P |
|
Періопераційний гемостаз |
|
|
|
|
|
|
|
|
адекватний |
533 (88,7) |
491 (91,4) |
42 (65,6) |
Реф. |
|
Реф. |
|
|
неадекватний |
68 (11,3) |
46 (8,6) |
22 (34,4) |
4,10 (2,895,83) |
<0,001 |
3,78 (1,897,56) |
<0,001 |
|
Ускладнення |
|
|
|
|
|
|
|
|
відсутні |
493 (83,7) |
452 (85,4) |
41 (68,3) |
|
|
|
|
|
наявні |
96 (16,3) |
77 (14,6) |
19 (31,7) |
2,13 (1,383,30) |
<0,001 |
1,25 (0,632,49) |
0,526 |
|
Оригінальний план |
|
|
|
|
|
|
|
|
дотримано |
359 (57,3) |
340 (60,5) |
19 (29,2) |
|
|
|
|
|
змінено |
268 (42,7) |
222 (39,5) |
46 (70,8) |
1,77 (1,432,21) |
<0,001 |
1,47 (1,121,93) |
0,005 |
|
Реф. – референтна група. |
|||||||
У пацієнтів з інгібіторами частота періопераційних ускладнень становила 31,7% проти 14,6% у групі без інгібіторів (скорВР, 1,25; 95% ДІ, 0,63-2,49; р=0,526). Серед 96 (16,3%) зареєстрованих ускладнень: кровотечі (n=28), лихоманка (n=22), тромбози (n=5), анемія (n=6), розвиток інгібіторів (n=6), інфекції (n=14) та біль (n=22). Стаціонарне лікування асоціювалося з вищим ризиком ускладнень (скорВР, 4,86; р=0,001).
Відхилення від хірургічних планів частіше спостерігалися за наявності інгібіторів (70,8% vs 39,5%; скорВР, 1,47; р=0,005), особливо при стаціонарному лікуванні (скорВР, 1,45; р=0,041).
Аналіз чутливості щодо відсутніх даних (10,8-12,6%) із використанням п’яти імпутованих наборів підтвердив результати первинного аналізу.
Отже, результати проведеного масштабного ретроспективного дослідження переконливо демонструють, що наявність інгібіторів є критичним фактором ризику при хірургічних втручаннях у пацієнтів з гемофілією. Незважаючи на відносно низьку частоту виявлення інгібіторів (4,8% процедур), їхня присутність майже в чотири рази підвищує ризик неадекватного періопераційного гемостазу, вдвічі збільшує частоту ускладнень та в 70,8% випадків призводить до необхідності відхилення від запланованого хірургічного протоколу.
За матеріалами Olasupo O.O., Nakar C., Haddix C. et al. (2023) Inhibitors in hemophilia: association with surgery plans and outcomes in a retrospective cohort study. Res Pract Thromb Haemost. Oct 14;7(7):102228. doi: 10.1016/j.rpth.2023.102228.
Підготувала Олена Речмедіна
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 2 (95) 2025 р.
