8 серпня, 2026

Залізо, імунітет і тромбоз: клінічно значущі взаємодії та їхня специфічна роль для здоров’я жінок

Залізо є життєво важливим кофактором біологічних процесів завдяки своїй здатності зв’язувати та переносити кисень для окислювальних реакцій. Менш відомим є той факт, що метаболізм заліза відіграє центральну роль у взаємодії між запаленням, коагуляцією та імунними реакціями. Зниження рівня циркулюючого заліза та його перерозподіл у мієлоїдні клітини (секвестрація заліза) можуть бути причинно пов’язані з імунною дисрегуляцією і гіперкоагуляцією, які лежать в основі персистенції та прогресування інфекційних й автоімунних захворювань.

Вхід в особистий кабінет Вхід

Реєстрація

Зареєструйтеся сьогодні — відкрийте нові можливості!

Оскільки причини, що запускають автоімунні захворювання, залишаються значною мірою невідомими, ідентифікація нових механізмів і шляхів розвитку є пріоритетом досліджень. Вивчення взаємопов’язаних патогенетичних шляхів, які обертаються навколо залізодефіциту, запалення та гіперкоагуляції, може надати нові терапевтичні можливості при імуноопосередкованих захворюваннях. Це може бути особливо актуальним для жінок, які мають підвищений ризик розвитку різноманітних автоімунних захворювань і схильні до нижчих запасів заліза через фізіологічні втрати, пов’язані з менструальними циклами та вагітностями. На рисунку 1 представлена робоча гіпотеза щодо кореляцій статусу заліза в жінок з автоімунітетом і тромботичними ускладненнями. В межах цієї гіпотези науковці з профільних клінічних центрів Італії узагальнили роль заліза для імунітету та гемостазу, а також виконали якісний огляд клінічних досліджень дефіциту заліза як фактора ризику запальних й автоімунних захворювань [1].

Рис. 1. Гіпотетичні зв’язки дефіциту заліза зі схильністю до прозапального фенотипу та тромботичних ускладнень [1]
Примітки: CTLA4 – цитотоксичний Т-лімфоцитарний антиген 4; FVIII – фактор згортання крові VIII; Treg – регуляторна Т-клітина.

Залізо та імунна система

Білки, що беруть участь в окисно-відновних реакціях, мітохондріальному диханні та синтезі нуклеїнових кислот, залежать від заліза як центрального катіона в межах своїх простетичних груп. Ці функції заліза еволюційно закріпилися в усіх формах життя – від одноклітинних організмів до людини. Саме тому щоразу, коли взаємодіють мікроорганізми та людина, спільна залежність від заліза суттєво впливає на ці взаємодії [1]. Залізо впливає на диференціацію імунних клітин, їхню функціональність та пластичність у процесах як вродженого, так і набутого імунітету (рис. 2).

Рис. 2. Вплив дефіциту заліза на функції імунних клітин [1]
Примітки: CTL – цитотоксичний T-лімфоцит; Th – T-хелпер; IL‑10 – інтерлейкін‑10; NK – натуральні кілери; NET – нейтрофільна позаклітинна пастка.

Зокрема, залізо бере участь у диференціації та функції макрофагів, утримуючи баланс між фенотипами M1 (прозапальний) і M2 (протизапальний) [2]. Залізо також може безпосередньо впливати на функції нейтрофілів і активність природних кілерних (NK) клітин у фізіологічних умовах [3]. Системний дефіцит заліза, спричинений, наприклад, вегетаріанською дієтою, пов’язаний зі збільшенням вироблення прозапальних цитокінів макрофагами [4]. Обмеження заліза погіршує функцію мітохондрій у нейтрофілах, що спричиняє порушення експансії нейтрофільних попередників і зміни ефекторних функцій зрілих клітин [5]. З іншого боку, дефіцит заліза може посилювати утворення позаклітинних пасток нейтрофілів (NET) у процесі т. зв. NETозу, який щоразу більше посилює запалення. Позаклітинна доступність заліза підтримує мітохондріальний окислювальний метаболізм, проліферацію та вироблення цитокінів у NK-клітинах, а також у вроджених лімфоїдних клітинах 2 і 3 групи (ILC2 й ILC3), тоді як знижене засвоєння заліза погіршує їхню здатність модулювати противірусне, антибактеріальне або алергічне запалення [2, 6, 7].

В адаптивному імунітеті залізо – важливий фактор росту для клональної експансії субпопуляцій лімфоцитів, воно модулює активацію та диференціацію Т-клітин, а також антитільні відповіді в В-клітинах [2, 3]. Дефіцит заліза обмежує загальну проліферацію Т-клітин, кількість Т-хелперів і цитотоксичних Т-лімфоцитів у крові [8].

Гепсидин – пептидний гормон, який знижує рівень заліза в крові, пригнічуючи його абсорбцію в кишечнику та сприяючи його зберіганню в макрофагах, моноцитах, попередниках еритроцитів і гепатоцитах. Фізіологічна роль гепсидину полягає у запобіганні надлишковій циркуляції незв’язаного заліза з високим окисним потенціалом. При інфекціях відбувається секвестрація заліза – захисний механізм організму, під час якого печінка та імунні клітини активно зв’язують і «ховають» залізо. Це обмежує доступ патогенних бактерій до цього мікроелемента, перешкоджаючи їхньому розмноженню та поширенню інфекції [9]. З іншого боку, при інфекціях і запальних захворюваннях низький рівень заліза в плазмі, опосередкований гепсидином, погіршує реакцію CD⁸⁺ і CD⁴⁺ Т-клітин на імунізацію та інфекційних збудників. Дефіцит заліза спричиняє порушення продукції цитокінів та експресію поверхневих маркерів, пов’язаних із диференціацією імунної пам’яті [10]. Крім того, було показано, що дефіцит заліза порушує експансію В-лімфоцитів і гуморальний імунітет, що, своєю чергою, порушує вироблення антитіл на вакцину проти кору [11].

У сукупності ці результати свідчать про те, що доступність заліза може відігравати певну роль у формуванні адаптивних імунних реакцій, впливаючи на активацію, диференціацію та регуляторні шляхи імунних клітин. Зокрема, модуляція стабільності та функції регуляторних Т-клітин через залізозалежні механізми забезпечує потенційний зв’язок між гомеостазом заліза й імунною толерантністю. Актуальність цих механізмів при автоімунних захворюваннях людини залишається предметом вивчення [1].

Чи є дефіцит заліза фактором ризику розвитку запальних, автозапальних та автоімунних захворювань?

Клінічні докази щодо можливої ролі залізодефіциту як фактора ризику розвитку запальних або автоімунних захворювань є суперечливими. Одна з головних причин – складність ідентифікації залізодефіциту як фактора ризику, що передує початку захворювання, або як випадково виявленої коморбідності, котра виникає після дебюту захворювання. Крім того, часто спостерігається зворотний феномен – обмеження запасів заліза, опосередковане запаленням, яке може виникати в разі гострих або хронічних запальних захворювань, як-от ревматоїдний артрит, запальні захворювання кишечнику, рак та інфекції. Цей стан має назву «функціональний залізодефіцит» і опосередковується прозапальними медіаторами та гепсидином [12].

Системне запалення є визнаним патофізіологічним фактором при хронічній серцевій недостатності. Залізодефіцит та анемія незалежно пов’язані як із тяжкістю серцевої недостатності, так і з вищими показниками смертності. Нещодавній метааналіз 6 досліджень (7175 пацієнтів) показав, що внутрішньовенне введення заліза зменшило на 28% комбінований показник госпіталізацій щодо рецидивної серцевої недостатності та смерті від серцево-судинних захворювань через 12 міс [13].

Ретроспективні дані також свідчать про те, що дефіцит заліза може бути пов’язаний із загостренням деяких автозапальних станів, як-от сімейна середземноморська лихоманка, що пояснює особливо підвищену схильність до неї молодих жінок [14]. Нові дані свідчать про таке: гіперферитинемія із супутнім зниженням біодоступного заліза може характеризуватися як відповідний патофізіологічний вузол між метаболізмом заліза та системним запаленням при автоімунних й автозапальних захворюваннях [15]. Зокрема, феритин – внутрішньоклітинний білок, що слугує основним депо заліза в організмі, є досить чутливим маркером запалення і може активно сприяти імунній дисрегуляції через цитокінін-керовані шляхи, включаючи сигналізацію IL‑1, IL‑6 та TNF-α.

Крім того, існують початкові докази, що свідчать про залізодефіцит як можливий фактор ризику розвитку ревматичних захворювань [16]. Найпереконливіші дані отримано із проспективного когортного дослідження на Тайвані, яке демонструє зв’язок між уперше діагностованим дефіцитом заліза та подальшим розвитком ревматоїдного артриту, системного червоного вовчака (СЧВ), хвороби Шегрена, системного склерозу, поліміозиту і дерматоміозиту протягом подальших 2 років [17]. В аналізі підгруп за статтю жінки із залізодефіцитною анемією (але не чоловіки) мали вищий ризик автоімунних захворювань (коефіцієнт ризику 2,56; 95% довірчий інтервал (ДІ) 2,06-3,19) порівняно з тими, хто не мав залізодефіцитної анемії. Зокрема, наявність залізодефіцитної анемії підвищувала в 4,47 раза ризик СЧВ, у 2,45 раза – хвороби Шегрена та в 2,04 раза – ревматоїдного артриту.

Існують також незалежні докази того, що особи з дефіцитом заліза мають підвищений ризик розвитку запальних захворювань кишечнику (ЗЗК) [18]. Одним із можливих пояснень є роль заліза в модуляції регуляторних Т-клітин (Treg). Існують доклінічні докази, які показують, що зниження внутрішньоклітинного рівня заліза в Treg унаслідок специфічного виснаження TfR1 зумовлює раннє летальне автоімунне ЗЗК.

Найпереконливіші докази, що пов’язують залізодефіцит з автоімунними станами, отримані з епідеміологічних досліджень, під час проведення яких вивчали ризик захворювань щитоподібної залози. В одному з таких випробувань показано, що жінки репродуктивного віку із залізодефіцитом мали значно підвищений ризик набуття антитіл до тиреопероксидази (ТПО) (відношення шансів (ВШ) 1,89; 95% ДІ 1,17-3,06) та антитиреоглобуліну (ВШ 1,48; 95% ДІ 1,03-2,11) порівняно із жінками з достатнім рівнем заліза [19]. Інші автори зазначають, що залізо – важливий кофактор для ТПО та ферментативного включення йоду в тиреоглобулін, тому залізодефіцит може безпосередньо сприяти гіпотиреозу незалежно від автоімунітету [20].

Залізо, коагуляція та тромбоз

Низка повідомлень свідчить про те, що залізодефіцит пов’язаний з підвищеним ризиком тромботичних подій. Цей зв’язок може, по-перше, обумовлюватися змінами в кількості та характеристиках циркулюючих клітин крові. Зміни в еритроцитах, включаючи знижену здатність до деформації мікроцитарних еритроцитів, можуть бути результатом залізодефіцитного еритропоезу [21]. Крім того, в пацієнтів із залізодефіцитною анемією, особливо в дітей та жінок, виникає реактивний тромбоцитоз, який пов’язують із тромботичними ускладненнями, зокрема з артеріальним тромбозом [22].

Також вважається, що залізодефіцит безпосередньо впливає на синтез факторів згортання крові, зокрема VIII (FVIII), імовірно, сприяючи прокоагулянтному дисбалансу. Дійсно, низький рівень заліза в сироватці крові пов’язувався з підвищенням рівня FVIII та активацією тромбозу в людей зі спадковою геморагічною телеангіектазією [23], тоді як після внутрішньовенного введення заліза повідомлялося про зниження активності FVIII в крові й ендогенного тромбінового потенціалу [24].

Хоча запалення пов’язане зі зниженням синтезу трансферину (плазмового переносника заліза, що координується зі зниженням рівня циркулюючого заліза), залізодефіцит, з іншого боку, збільшує рівень трансферину, покращуючи доставку заліза до еритроцитів. У фізіологічних умовах трансферин зв’язується із фібриногеном. Згодом трансферин взаємодіє з комплексом тромбін/FXIIa та посилює його активність, а також блокує інактивацію коагуляційних протеаз, опосередковану антитромбіном, індукуючи в такий спосіб гіперкоагуляцію [25].

За результатами невеликих когортних досліджень повідомлялося про високий ризик тромбозу, зокрема венозного, в жінок із дефіцитом заліза, навіть за відсутності інших кофакторів [26]. Окрім того, залізодефіцит було визначено як фактор ризику рецидивної венозної тромбоемболії [27], а також тромбозу атипових ділянок, як-от тромбоз вен головного мозку в дітей та жінок [28].

Запропонована гіпотеза також узгоджується з даними, які показують, що в жінок репродуктивного віку регуляція гемостазу залежить від менструального циклу. Патофізіологічні дослідження показали, що каскад згортання крові більше активований під час постменструальної лютеїнової фази циклу, що одночасно спричиняє вищий ризик тромбозу [29].

На рисунку 3 узагальнено зв’язки між залізодефіцитом і підвищеним ризиком тромбозу.

Рис. 3. Вплив дефіциту заліза на коагуляцію та гемостаз [1]
Примітки: aFX – активований фактор X; AT – антитромбін; Tf – трансферин; TF – тканинний фактор.

Висновки та перспективи

Статус заліза може бути недооціненим медіатором, що пов’язує жіночу стать, гормони, автоімунні процеси та тромботичний ризик. Залізодефіцит може сприяти імунній дисрегуляції та аномальному тромбоутворенню, що потенційно пояснює відому жіночу схильність до автоімунних захворювань. Дані популяційних досліджень свідчать про таке: порушення гомеостазу заліза часто спостерігаються при автоімунних станах, а дефіцит заліза може збільшувати тромботичний ризик. Мета майбутніх досліджень – з’ясувати, як залізо взаємодіє зі статтю, гормонами та генетичною схильністю, крім того, визначити його вплив на судинні й імунні шляхи за допомогою механістичних і генетичних досліджень, а також дізнатися, чи може корекція залізодефіциту змінити ризик розвитку автоімунних захворювань або зменшити їхню активність. Хоча докази ролі залізодефіциту в патогенезі тромбозу та запалення все ще обмежені, вже сьогодні може бути доцільним перевіряти статус заліза в жінок із підвищеним ризиком або з автоімунними й автозапальними станами [1].

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував Ігор Петренко

Довідка «ЗУ»

Залізодефіцит є одним із найпоширеніших дефіцитів харчування, що уражає ≈2 млрд людей у світі, переважно вагітних та дітей [30], а також належить до 5 найчастіших причин інвалідності в жінок [31]. За результатами огляду R. Gualtierotti та L. Valenti [1] можна дійти важливих практичних висновків. Дефіцит заліза та залізодефіцитну анемію потрібно виявляти і своєчасно корегувати, особливо в жінок, які генетично схильні до відхилень у залізообмінних процесах. Підтримання фізіологічного статусу заліза в організмі посилює імунітет, сприяє зниженню ризику інфекційних, автоімунних захворювань та тромботичних ускладнень.

Із препаратів заліза для перорального прийому краще обирати ті, які містять двовалентне залізо, наприклад заліза сульфат [9]. Сорбіфер Дурулес – лікарський засіб європейської якості (фармацевтична компанія «ЕГІС», Угорщина), що виробляється за спеціальною технологією для забезпечення кращого засвоєння заліза та мінімізації побічних ефектів. Таблетки, вкриті оболонкою з модифікованим вивільненням, містять по 320 мг заліза сульфату безводного (що відповідає 100 мг двовалентного заліза) та 60 мг аскорбінової кислоти. Вітамін С у складі препарату додатково підвищує абсорбцію заліза в кишковому тракті та бере участь в окисно-відновних процесах. Сорбіфер Дурулес показаний для профілактики та лікування залізодефіцитної анемії у дорослих та дітей віком >12 років. Для профілактики анемії призначають по 1 таблетці/добу. Для лікування анемії препарат слід приймати по 1 таблетці 2 р/добу. Протягом перших 6 міс вагітності рекомендована доза препарату – 1 таблетка/добу; в останньому триместрі вагітності, а також у період годування грудьми – по 1 таблетці 2 р/добу. Тривалість лікування залежить від індивідуальних результатів перевірки вмісту заліза в плазмі крові. Після нормалізації рівня гемоглобіну введення препарату має тривати до повного насичення запасів заліза, що потребує близько 2 міс.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (623), 2026 р

Номер: Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 12 (623), 2026 р