14 січня, 2023
Сучасні підходи та нові тенденції у персоналізації терапії при лімфомі Ходжкіна
Лімфома Ходжкіна (ЛХ) – злоякісне лімфопроліферативне захворювання, яке характеризується сприятливим прогнозом у більшості випадків. Однак неправильний вибір тактики лікування може призвести до розвитку рефрактерності чи рецидиву (р/р) до 1-ї лінії терапії, що впливає на прогноз і якість життя пацієнтів. Активно обговорювалася тема вибору оптимальної тактики ведення пацієнтів з ЛХ у рамках XIV науково-практичної конференції з міжнародною участю «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань», яка відбулася 17-18 листопада 2022 року в онлайн-режимі.
.jpg)
Про нові тенденції в персоналізації терапії ЛХ розповіла керівниця науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів та ад’ювантних методів лікування Національного інституту раку (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Анатоліївна Крячок.
– Одним із кроків на шляху успішного лікування пацієнтів з ЛХ, більш ніж 85% яких можуть одужати, є правильне планування 1-ї лінії терапії, спрямоване на підвищення її ефективності та мінімізацію токсичності обраного режиму. Знизити ймовірність розвитку побічних явищ (ПЯ) при одночасному збереженні ефективності лікування можна шляхом відмови від променевої терапії (ПТ) у певної когорти пацієнтів, зменшення зони та дози опромінення, впровадження персоналізованої терапії, адаптованої за даними позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), зменшення кількості циклів терапії, сумарної дози блеоміцину, а також використання таргетної терапії.
Згідно з рекомендаціями Національної онкологічної мережі США (NCCN) та Європейського товариства медичної онкології (ESMO), хворим на ЛХ ранньої стадії групи низького ризику при неможливості ПЕТ-контролю рекомендовано призначати 2 курси ABVD (доксорубіцин + блеоміцин + вінбластин + дакарбазин) з/без ПТ, а при можливості виконання ПЕТ – 2 курси ABVD з плануванням подальшої терапії на основі отриманих результатів ПЕТ. Хворим на ЛХ групи проміжного ризику при неможливості проведення ПЕТ слід призначати 2 курси ABVD з подальшим переходом на 2 курси BEACOPPesc (блеоміцин + етопозид + доксорубіцин + циклофосфамід + вінкристин + прокарбазин + преднізолон) у поєднанні з 2 курсами ABVD та ПТ або 4 курси ABVD у поєднанні з ПТ. При можливості проведення ПЕТ-контролю використовують 2 курси ABVD з подальшим плануванням терапії залежно від інтерпретації даних ПЕТ (оцінки ефективності лікування за 5-бальною шкалою Deauville). При поширених стадіях ЛХ за неможливості проведення ПЕТ рекомендовано застосовувати 6 курсів BEACOPPesc чи ABVD, а за можливості виконати ПЕТ – 2 курси BEACOPPesc чи ABVD з наступною ПЕТ-оцінкою ефективності терапії, від якої залежатиме подальша тактика лікування.
За даними N. Skoetz та співавт. (2017), використання схеми BEACOPPesc у 1-й лінії терапії у пацієнтів з ризиком розвитку чи поширеними стадіями ЛХ характеризувалося вищою ефективністю та більш вираженою токсичністю порівняно з курсами ABVD. Крім того, призначення схеми BEACOPPesc порівняно з ABVD супроводжувалося покращенням загальної виживаності (ЗВ), виживаності без прогресування (ВБП), зниженням на 50% потреби у проведенні аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (аутоТГСК) та підвищенням частоти розвитку вторинного лейкозу (M.P.E. Andre et al., 2020).
Однією з опцій 1-ї лінії терапії, яка з’явилася у 2019 році та базується на результатах дослідження ECHELON-1, є застосування 6 курсів брентуксимабу ведотину (БВ) у поєднанні з AVD (доксорубіцин + вінбластин + дакарбазин). У цьому дослідженні порівнювали ефективність та безпеку 6 циклів БВ (у дозі 1,2 мг/кг маси тіла внутрішньовенно у 1-й та 15-й дні лікування) + AVD та 6 циклів ABVD у хворих на ЛХ III-IV стадії, які попередньо не отримували протипухлинну терапію. У результаті було встановлено, що через 24,6 місяця спостереження 2-річна модифікована ВБП (мВБП) була на 4,9% вищою в групі БВ+AVD, ніж у групі ABVD, та становила 82,1% (95% довірчий інтервал – ДІ – 78,8-85,0) і 77,2% (95% ДІ 73,7-80,4) відповідно (коефіцієнт ризику прогресування чи смерті 0,77; 95% ДІ 0,60-0,98; p=0,04; J.M. Connors et al., 2018).
Через 6 років спостереження вища ВБП зберігалася. При цьому відмічалося значне покращення ЗВ зі зниженням ризику смерті на 41% у групі БВ+AVD порівняно з ABVD. Крім того, під час 6-річного спостереження у групі БВ+AVD було зареєстровано меншу кількість вторинних гематологічних злоякісних новоутворень порівняно з такою у групі ABVD (S.M. Ansell et al., 2022). При проведенні post-hoc аналізу співвідношення користі-ризику шляхом незалежного оцінювання відповідно до IRF (незалежного експертного огляду) було встановлено покращення 2-річної мВБП у підгрупі пацієнтів літнього віку (старших 60 років) з IV стадією захворювання, які отримували БВ+AVD, порівняно з ABVD. При цьому частота розвитку легеневої токсичності у хворих літнього віку була нижчою у групі БВ+AVD, ніж у пацієнтів, які отримували ABVD (A.M. Evens et al., 2018). У підлітків і пацієнтів молодого віку, котрі отримували БВ+AVD, відмічалася вища ВБП при керованому профілі токсичності порівняно з учасниками, яким призначали ABVD (за даними IRF). За даними аналізу ITT-популяції (intention-to-treat – пацієнтів, що отримали принаймні 1 дозу препарату) було досягнуто більшої переваги щодо 5-річної ВБП при низькій частоті розвитку вторинних злоякісних новоутворень і відсутності підтвердженого впливу на фертильність у групах хворих молодших 30 і 40 років, які отримували БВ+AVD, порівняно з пацієнтами, котрим призначали ABVD (H.E. Crosswell et al., 2018). При цьому ефективність схеми БВ+AVD не залежала від початкового рівня експресії CD30 (J. Radford et al., 2019). У пацієнтів групи БВ + AVD (як із негативним, так і позитивним результатом ПЕТ2) спостерігали перевагу щодо мВБП порівняно з групою ABVD (R.W. Chen et al., 2018).
Слід відзначити, що у групі БВ+AVD спостерігалася вища частота периферичної нейропатії (при 2- та 6-річному аналізі) порівняно з групою ABVD (J.M. Connors et al., 2018; S.M. Ansell et al., 2022). Застосування БВ+AVD супроводжується гематологічною токсичністю, тому у разі призначення цієї схеми обов’язкове введення гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора, що запобігає розвитку тяжкої нейтропенії, яка призводить до припинення терапії (J.M. Connors et al., 2018). Дані M. Dalal та співавт. (2020) свідчать, що застосування схеми БВ+AVD забезпечує ефективність, еквівалентну такій при призначенні BEACOPPesc, при збереженні кращої переносимості пацієнтами з поширеними стадіями ЛХ.
Таким чином, застосування БВ+AVD супроводжувалося вищою ЗВ та меншою кількістю вторинних злоякісних новоутворень порівняно з ABVD. Отже, режим БВ+AVD варто вважати оптимальним варіантом 1-ї лінії терапії у пацієнтів із вперше встановленою ЛХ IV стадії. Принагідно слід зазначити, що за ініціативи компанії Takeda сьогодні є можливість безкоштовного призначення 6 циклів БВ+AVD хворим з уперше виявленою ЛХ IV стадії.
.jpg)
Про ведення пацієнтів з р/рЛХ розповіла провідний науковий співробітник науково-дослідного відділення хіміотерапії гемобластозів Національного інституту раку (м. Київ), кандидат медичних наук Ірина Борисівна Титоренко.
– За даними Національного канцер-реєстру, щороку в Україні виявляють близько 900 хворих з уперше встановленим діагнозом ЛХ. Приблизно у 30% пацієнтів виникає рефрактерність до 1-ї лінії терапії, з них у близько 50% – рефрактерність до 2-ї лінії лікування. При підозрі на р/рЛХ слід проводити біопсію лімфатичних вузлів з метою верифікації діагнозу, стадіювання за допомогою позитронно-емісійної комп’ютерної томографії (ПЕТ-КТ) або комп’ютерної томографії (КТ) та подальші обстеження для визначення, чи хворий є кандидатом на аутоТГСК з попередньою високодозовою хіміотерапією (ВДХТ), яка є найефективнішою стратегією лікування пацієнтів з р/рЛХ. Критеріями прийнятності для проведення ВДХТ та аутоТГСК є вік до 65 років, функціональний статус 0-2 бали за шкалою ECOG, наявність хіміочутливого рецидиву, підписана інформована згода, можливість пацієнта виконувати всі процедури та провести адекватну колекцію стовбурових клітин периферичної крові (>2×106 CD34+/кг). Проте відсутність будь-якого критерію прийнятності не є абсолютним протипоказанням до ВДХТ з подальшою аутоТГСК.
Головними завданнями терапії у пацієнтів, які не є кандидатами на аутоТГСК, є досягнення та підтримка контролю захворювання та збереження якості життя. Можливими опціями лікування цієї групи хворих є таргетна терапія, імунотерапія, сальвадж-хіміотерапія чи сальвадж-ПТ в окремих осіб. B. Boell та співавт. (2013) наводять дані про несприятливий прогноз у пацієнтів літнього віку, яким не може бути проведена аутоТГСК. Сьогодні очікуються результати дослідження A. Sureda та співавт. (2020), в якому вивчається ефективність схеми БВ+ESHAP (етопозид + метилпреднізолон + високі дози цитарабіну + цисплатин) порівняно з ESHAP із подальшою терапією консолідації БВ до 16 циклів у хворих на р/рЛХ. Цей режим може стати новою опцією у лікуванні пацієнтів, які не є кандидатами на аутоТГСК.
Перед проведенням аутоТГСК варто враховувати наявність передтрансплантаційних факторів ризику, що можуть збільшити ймовірність раннього післятрансплантаційного прогресування або смерті. До них належать наявність в анамнезі більше ніж 1 рецидиву; попереднє отримання декількох схем хіміотерапії чи р/р після 1-ї лінії терапії; наявність більше ніж 1 вогнища екстранодального ураження, яке виникло під час рецидиву перед аутоТГСК; поширена (III-IV) стадія або масивне ураження під час рецидиву; хіміорезистентність до сальвадж-терапії; ПЕТ-позитивний статус чи анемія перед аутоТГСК, а також наявність B-симптомів на момент встановлення діагнозу та при рецидиві (A. Josting et al., 2010; A. Sureda et al., 2005; C.H. Moskowitz et al., 2001). Наявність трьох і більше факторів ризику негативно впливає на ВБП і ЗВ у пацієнтів з р/рЛХ (C.H. Moskowitz et al., 2001). Основним фактором ризику та ймовірною причиною рецидиву є наявність залишкових пухлинних клітин, для ліквідації яких можна використовувати консолідаційну терапію.
У рандомізованому сліпому плацебо-контрольованому дослідженні III фази AETHERA вивчали ефективність застосування БВ у дозі 1,8 мг/кг 1 раз на тиждень протягом 16 циклів після аутоТГСК у пацієнтів з р/рЛХ. У цьому дослідженні взяли участь пацієнти, які мали 1 та більше факторів високого ризику, таких як рефрактерність (нездатність досягти повної відповіді (ПВ) на терапію), рецидив протягом <12 місяців після 1-ї лінії терапії чи наявність вогнищ екстранодального ураження на початку сальвадж-терапії перед аутоТГСК. Було встановлено, що при застосуванні БВ після аутоТГСК спостерігалося збільшення ВБП та зниження ризику рецидиву або прогресування на 43% порівняно з плацебо. При цьому вища ефективність препарату спостерігалася у хворих із наявністю двох і більше факторів ризику. Через 5 років було виявлено стійку перевагу щодо ВБП при застосуванні БВ, що складала 59% (95% ДІ 51-66), порівняно з групою плацебо, в якій цей показник становив 41% (95% ДІ 33-49). Тобто у багатьох випадках консолідуюча терапія БВ підвищує імовірність одужання і допомагає уникнути призначення наступних ліній терапії.
У групі БВ найпоширенішими ПЯ, пов’язаними з лікуванням, були периферична нейропатія та нейтропенія. Однак через 5 років спостереження 90% хворих повідомили про зникнення або зменшення вираженості ознак периферичної нейропатії (C.H. Moskowitz et al., 2015).
За даними NCCN (Guidelines Version 2.2022), хворим групи високого ризику з наявністю 2 та більше факторів ризику (тривалість ремісії <1 року, наявність вогнищ екстранодального ураження, B-симптомів, ПЕТ-позитивного статусу перед трансплантацією чи отримання більше ніж 1 сальвадж-режиму терапії) рекомендовано призначати БВ після проведення ВДХТ та аутоТГСК.
Ефективність БВ також вивчали у міжнародному одногруповому дослідженні II фази SG035-003 за участю хворих на р/рЛХ після аутоТГСК. Частота об’єктивної відповіді на лікування складала 75%. При цьому 38% пацієнтів, які досягли ПВ після 16 циклів БВ, мали тривалу ремісію протягом більше ніж 5 років (R. Chen et al., 2016).
Отже, однією з ефективних опцій лікування пацієнтів з р/рЛХ групи високого ризику є призначення консолідаційної терапії БВ після ВДХТ та аутоТГСК, що продемонстровано у серії клінічних досліджень.
Завідувачка відділення трансплантації кісткового мозку та інтенсивної терапії для дорослих та дітей КНП «Київський центр трансплантації кісткового мозку» Ірина Степанівна Коренькова висвітлила тему сучасних підходів до сальвадж-терапії р/рЛХ при плануванні аутоТГСК, розпочавши доповідь з цікавого клінічного випадку.
Клінічний випадок
Жінка, 35 років, звернулася до КНП «Київський центр трансплантації кісткового мозку» з встановленим діагнозом: класична ЛХ, нодулярний склероз, IIB з ураженням правих надключичних лімфатичних вузлів і середостіння.
У травні-вересні 2019 року хвора отримала 7 циклів терапії за схемою BEACOPPesc, у листопаді-грудні 2019 року – ПТ на ділянку надключичних лімфатичних вузлів і середостіння та у січні-лютому 2020 року – ПТ на ділянку заочеревинних лімфовузлів.
У квітні 2020 року при виконанні ПЕТ було встановлено ПЕТ-позитивний статус уражених ділянок, який зберігався при проведенні повторної ПЕТ у липні 2020 року. Хворій призначили курс DHAP (дексаметазон + цисплатин + високі дози цитарабіну), після якого у грудні 2020 року відмічена негативна динаміка за даними КТ.
У березні-серпні 2021 року пацієнтка отримала монотерапію препаратом Адцетрис® (6 введень). Наприкінці серпня 2021 року проведено ПЕТ-КТ, виявлено ПЕТ-позитивні метаболічно активні лімфатичні вузли в правій надключичній ділянці, середостінні та воротах печінки (4 бали за шкалою Deauville). У вересні-листопаді 2021 року хворій було призначено бендамустин у поєднанні з препаратом Адцетрис®. Після цього у лютому 2022 року за даними ПЕТ-КТ було отримано ПЕТ-негативну відповідь (3 бали за шкалою Deauville). У березні-серпні 2022 року хвора продовжила прийом препарату Адцетрис® (7 введень). У вересні 2022 року за даними ПЕТ-КТ відмічалася поява метаболічно активних субкарінальних лімфатичних вузлів (4 бали за шкалою Deauville). Пацієнтці було встановлено діагноз: класична ЛХ, первинно-рефрактерний перебіг; рецидив.
Цей клінічний випадок підтверджує загальновідомий факт, що призначення адекватної початкової терапії є основою подальшого ведення хворих, тоді як неадекватна терапія може стати причиною прогресування захворювання.
Цікавими є дані систематичного огляду та метааналізу 32 обсерваційних досліджень, у яких вивчали ефективність монотерапії БВ при р/рЛХ. Було показано, що загальна відповідь на лікування склала 62,6%, ПВ – 32,9%, а 5-річна ВБП коливалася у межах від 31,9 до 33,0% (W.J. Plattel et al., 2021). Отримані дані не є обнадійливими, тому сьогодні стандартом лікування пацієнтів з р/рЛХ є проведення аутоТГСК. Підвищити ефективність останньої можна шляхом оптимізації терапії (призначення сальвадж-терапії) до трансплантації та консолідуючої терапії (зокрема, БВ), проведення тандемної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, призначення ПТ та експериментальних варіантів консолідації після аутоТГСК.
Передтрансплантаційна стратегія підвищення ефективності аутоТГСК полягає у застосуванні сальвадж-терапії на основі хіміотерапії, яка була більш ефективною у пацієнтів з хіміочутливим захворюванням. При цьому у близько 50% пацієнтів відповідь на лікування не спостерігалася, що свідчить про потребу вдосконалення його стандартних схем (C.H. Moskowitz et al., 2004). Одними із можливих варіантів підвищення ефективності передтрансплантаційної стратегії покращення результатів аутоТГСК є включення БВ у терапію порятунку, комбінація БВ з ніволумабом і поєднання пембролізумабу з хіміотерапією, які сьогодні не затверджені. Схваленою стратегією є застосування монотерапії БВ після неадекватної відповіді на терапію порятунку, тобто у разі рефрактерності до хіміотерапії. При порівнянні серії досліджень відмічається, що включення БВ у схеми хіміотерапії супроводжувалося вищими ЗВ і ПВ, ніж застосування БВ у монорежимі після неадекватної відповіді на сальвадж-терапію (A.J. Moskowitz et al., 2016; R. Chen et al., 2015; M. Onishi et al., 2015; S. Sasse et al., 2013). За даними дослідження AETHERA, консолідація БВ після трансплантації забезпечила тривалу ВБП у пацієнтів з високим ризиком при збереженні прийнятного профілю безпеки (C.H. Moskowitz et al., 2015). Перспективними опціями лікування після аутоТГСК є застосування комбінації БВ з ніволумабом, монотерапія ніволумабом чи пембролізумабом. Деякі дослідники також відзначають ефективність консолідації БВ та одночасної ПТ після аутоТГСК у пацієнтів з р/рЛХ (M. Belia et al., 2021). Перспективним є також дослідження A. Sureda та співавт. (2021), в якому вивчається ефективність БВ+ESHAP як сальвадж-терапії порівняно з монотерапією ESHAP з подальшою консолідацією БВ (замість аутоТГСК) у пацієнтів з р/рЛХ, які досягли повної метаболічної відповіді після сальвадж-терапії, що може бути альтернативою аутоТГСК.
Як бачимо, сьогодні активно розробляються стратегії підвищення ефективності аутоТГСК, що надалі може призвести до нових змін у рекомендаціях та покращити виживаність пацієнтів з р/рЛХ.
Таким чином, ЛХ у більшості випадків є виліковним захворюванням, однак неправильний вибір 1-ї лінії терапії може призвести до розвитку рецидиву чи рефрактерності, що ускладнює тактику ведення пацієнтів і погіршує прогноз та якість їхнього життя.
Підготувала Ірина Пікалюк
C-APROM/UA/ADCE/0059
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (78) 2022 р.
