14 січня, 2026
Ризик-адаптована терапія множинної мієломи: від первинного лікування до рецидиву
6-7 листопада 2025 р. в Києві відбулася XVII науково-практична конференція «Сучасні підходи до діагностики та лікування лімфопроліферативних захворювань», організована Асоціацією онкогематологів України спільно з Національним інститутом раку. Захід традиційно об'єднав гематологів, онкологів та суміжних спеціалістів з усієї України, а також міжнародних експертів. Серед ключових тем конференції особливу увагу було приділено сучасним стратегіям лікування множинної мієломи.
Сергій Вікторович Клименко, доктор медичних наук, професор, керівник Центру гематології та трансплантації кісткового мозку клінічної лікарні «Феофанія» Державного управління справами, представив доповідь «Лікування множинної мієломи з урахуванням стратифікації ризиків», у якій висвітлив персоналізовані підходи до терапії залежно від прогностичних факторів.
Множинна мієлома (ММ) залишається одним із пріоритетних напрямків сучасної онкогематології. Активне впровадження інноваційних методів лікування, зокрема CAR T-терапії, суттєво розширює терапевтичні можливості та покращує прогноз захворювання. Водночас оптимізація лікувальної тактики ускладнена через значну кількість новітніх нецитостатичних препаратів та виражену біологічну гетерогенність пухлинного процесу.
Терапія першої лінії є визначальним етапом лікування ММ, оскільки саме тоді формується фундамент для досягнення максимальної терапевтичної відповіді. Диференційований підхід залежно від стратифікації ризиків дає змогу індивідуалізувати терапевтичну стратегію. Аналіз результатів лікування свідчить про суттєву перевагу схеми VRd (бортезоміб + леналідомід + дексаметазон) порівняно зі схемою VAd щодо показників загальної відповіді.
Відповідно до оновлених рекомендацій Європейської асоціації гематологів (ЕНА) та Європейської мережі з вивчення мієломи (EMN), протокол VRd, незважаючи на збереження статусу стандарту першої лінії, розглядається переважно як альтернативний варіант за неможливості застосування квадриплетних режимів [1]. Усвідомлення терапевтичних переваг квадриплетів супроводжується необхідністю врахування їхньої високої вартості, що потребує обґрунтованого підходу до селекції пацієнтів. Після досягнення відповіді за відсутності протипоказань рекомендовано проведення аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин із подальшою консолідацією. Тандемна трансплантація розглядається як опція для пацієнтів групи високого ризику.
Критерії визначення високого ризику: мультипараметричний підхід
Ідентифікація групи високого ризику має принципову вагу для визначення тактики індукційної терапії, консолідації та підтримувального лікування. Ефективність стандартної підтримувальної терапії леналідомідом суттєво відрізняється залежно від біологічних характеристик захворювання. За відсутності несприятливих генетичних аномалій спостерігаються задовільні результати лікування, тоді як пацієнти із множинними цитогенетичними порушеннями отримують обмежений терапевтичний бенефіт і потребують інтенсифікації підтримувальної терапії [2].
Концепція високого ризику при ММ базується на кількох ключових параметрах. Функціональний ризик визначається розвитком рецидиву протягом перших дванадцяти місяців після завершення терапії першої лінії, що асоціюється із несприятливим прогнозом щодо загальної виживаності. Вік пацієнта і коморбідний статус, що обмежують можливість проведення інтенсивної терапії, також корелюють із гіршими показниками загальної виживаності та виживаності без прогресування (ВБП) [3].
Оцінювання пухлинного навантаження через визначення мінімальної залишкової хвороби (MRD) набуває дедалі більшого значення в алгоритмах ухвалення клінічних рішень [4]. Досягнення MRD-негативного статусу демонструє чітку кореляцію із показниками загальної виживаності та може слугувати підставою для модифікації терапевтичної тактики, зокрема відтермінування консолідаційної трансплантації або деескалації терапії.
Генетичне тестування потребує особливої уваги у зв'язку із суттєвим переглядом критеріїв стратифікації. Хромосомні аберації при ММ виникають на різних етапах пухлинної прогресії та характеризуються значною гетерогенністю. Транслокації за участі гену важких ланцюгів імуноглобуліну (IgH) на 14-й хромосомі становлять значну частку цитогенетичних порушень, формуючи групу споріднених транслокацій t(4;14), t(14;16), t(14;20) із різними генами-партнерами та відмінними функціональними наслідками [5].
Транслокація t(14;16), що залучає онкоген c-MAF, традиційно класифікувалася як безумовно несприятлива. Однак оновлені рекомендації визначають цю аномалію як прогностично несприятливу виключно за умови поєднання з іншими цитогенетичними порушеннями [6]. Аналогічний підхід застосовується до транслокації t(14;20) із залученням гену MAFB [7]. Зазначені зміни суттєво модифікують алгоритм клінічного рішення, оскільки раніше наявність ізольованих транслокацій була достатньою підставою для зарахування пацієнта до групи високого ризику. Транслокація t(4;14), незважаючи на доведений вплив на показники виживаності, також потребує комбінації з додатковими аномаліями для класифікації як високоризикова.
Порушення гену-супресора TP53 включають і точкові мутації, і делеції. Делеція короткого плеча 17-ї хромосоми, що містить локус TP53, зберігає своє прогностичне значення в оновленій стратифікаційній системі. Аномалії 1-ї хромосоми, зокрема делеція 1p та ампліфікація 1q, асоціюються із несприятливим прогнозом. Водночас кількість додаткових копій локусу 1q має значення для визначення ступеня ризику. Комбінація двох і більше цитогенетичних маркерів формує категорію ультрависокого ризику і під час первинної діагностики, і при рецидивних та рефрактерних формах захворювання [8, 9].
Молекулярно-генетичне дослідження гену TP53 методом секвенування нового покоління (NGS) має самостійне прогностичне значення, що доповнює результати FISH-аналізу. За даними дослідження PROMIS-II, наявність мутації TP53 асоціюється зі значним погіршенням загальної виживаності, а біалельна інактивація гену характеризується найнесприятливішим прогнозом [10].
Еволюція стратифікаційних систем: від R-ISS до класифікатора IMWG 2024
Система R-ISS стала першою спробою систематизованого врахування цитогенетичних факторів ризику включно із делецією 17p, транслокаціями t(4;14) та t(14;16). Проте актуальність цієї системи знижується у зв’язку з переглядом прогностичного значення ізольованих транслокацій t(4;14) та t(14;16), які більше не розглядаються як самостійні маркери високого ризику. Це порушує питання щодо вибору стратифікаційної системи під час розроблення національних клінічних протоколів і потребує визначення тактики стосовно пацієнтів, яким запланована тандемна трансплантація [11].
Класифікатор IMC-IMWG 2025 р. містить принципові зміни критеріїв високого ризику [12]. Транслокації за участі IgH, зокрема t(4;14), t(14;16), t(14;20), набувають прогностичного значення виключно в комбінації з ампліфікацією 1q або делецією 1p. Ізольовані транслокації виключено із критеріїв високого ризику. Делеція 1p32 в ізольованому варіанті класифікується як несприятлива лише за умови біалельності, тобто при ураженні обох алелей гену. Моноалельна делеція потребує поєднання з ампліфікацією 1q для зарахування до групи високого ризику [12].
Важливим уточненням є встановлення порогового значення для делеції 17p: її слід враховувати як маркер високого ризику за умови виявлення у 20% і більше плазматичних клітин. Пацієнти з нижчим відсотком аномальних клітин демонструють перебіг захворювання, характерний для стандартного ризику. Аналогічно моноалельна делеція 1p за своїм прогностичним значенням наближається до групи без цитогенетичних аномалій, тоді як біалельна делеція має виражений несприятливий вплив на виживаність.
Рівень β2-мікроглобуліну понад 5,5 мг/л зберігає своє значення як доступний прогностичний маркер за умови нормальної функції нирок. При підвищеному рівні креатиніну цей показник втрачає діагностичну надійність.
Досягнення MRD-негативного статусу здатне нівелювати несприятливий вплив біологічних характеристик захворювання. Результати дослідження GEM2012-65 продемонстрували подібні криві виживаності у пацієнтів, які досягли негативного MRD-статусу, незалежно від первинної групи ризику. Це обґрунтовує необхідність інтеграції MRD-моніторингу в терапевтичні алгоритми. Застосування карфілзоміб-вмісних режимів (KRd) асоціюється з вищою частотою досягнення MRD-негативного статусу порівняно зі стандартною схемою VRd, що потенційно модифікує біологічний перебіг захворювання [13, 14].
Перспективи подальшого вдосконалення систем стратифікації пов'язані з інтеграцією радіологічних даних функціональної візуалізації, розширеного генетичного профілювання та кількісної оцінки пухлинного навантаження. Впровадження технологій секвенування нового покоління становить організаційні та фінансові труднощі, проте є необхідною умовою для повноцінної персоналізації терапії [15].
Володимир Львович Матлан, кандидат медичних наук, доцент Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, лікар-гематолог ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини Національної академії медичних наук України» (Львів), у своїй доповіді «Сучасні тренди в стратегії лікування рецидивуючої множинної мієломи» зосередився на актуальних терапевтичних опціях для пацієнтів із рефрактерними формами захворювання.
ММ належить до найбільш поширених гематологічних неоплазій, що переважно маніфестує у пацієнтів старшої вікової групи. Захворювання характеризується гетерогенною клінічною картиною, системним характером ураження і несприятливим прогнозом. Загалом медіана виживаності хворих на ММ у 80-90-х рр. минулого століття не перевищувала трьох років, однак результати численних клінічних досліджень та дані реальної клінічної практики останніх десятиліть свідчать про суттєве покращення показників як загальної виживаності, так і ВБП цієї когорти пацієнтів.
Еволюція терапевтичних підходів до лікування ММ характеризується кількома ключовими етапами. Першим значущим досягненням стало впровадження високодозової хімієтерапії з подальшою автологічною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин [16]. Тоді високу ефективність демонструвала схема VAd, в якій провідна роль належала високим дозам дексаметазону. Подальший прогрес був пов’язаний із появою нових нецитостатичних препаратів – інгібіторів протеасоми та імуномодуляторів, що дало змогу сформувати стандарт індукційної терапії першої лінії як комбінацію VRd із можливою консолідацією автотрансплантацією. Останнє десятиліття ознаменувалося активним впровадженням анти-CD38 моноклональних антитіл не лише в другій чи третій лініях, а й в ініціальній терапії ММ. Крім того, спостерігається стрімкий поступ у впровадженні біспецифічних антитіл та CAR T-клітинної терапії, що створило принципово нові перспективи в лікуванні рефрактерної/рецидивуючої ММ. За даними провідних міжнародних експертів, у когорті пацієнтів стандартного ризику під час застосування сучасних терапевтичних модальностей включно із CAR T-терапією очікувана медіана ВБП може досягати 17 років [16].
Сучасна парадигма терапії ММ у країнах із високим рівнем доходу передбачає максимальну інтенсифікацію першої лінії лікування для досягнення глибокої відповіді та тривалої ремісії. Водночас визначається доцільність проведення автотрансплантації в консолідуючому режимі – і відтермінованої, і ранньої. Актуальною тенденцією є посилення індукційної терапії завдяки застосуванню квадриплетних режимів, особливо у пацієнтів, які є кандидатами на трансплантацію. Очікувана тривалість першої ремісії за такого підходу становить п’ять-сім років. Водночас із кожною наступною лінією терапії ефективність лікування прогресивно знижується, що зумовлено не лише обмеженим арсеналом препаратів, а й розвитком терапевтичного виснаження і погіршенням відповіді організму на протипухлинну терапію [17, 18].
Окрему клінічну проблему становить розвиток потрійної рефрактерності – резистентності до всіх основних класів препаратів для лікування мієломи включно з анти-CD38 моноклональними антитілами [19]. Згідно з результатами одноцентрового ретроспективного аналізу, проведеного протягом шестирічного періоду спостереження, потрійна рефрактерність розвивається приблизно у 14% пацієнтів, причому ризик її виникнення суттєво корелює із цитогенетичним профілем захворювання [20]. За наявності несприятливих хромосомних аберацій імовірність раннього формування множинної рефрактерності значно зростає. Після констатації цього статусу медіана ВБП становить лише чотири місяці, загальної – близько 12 місяців за умови відсутності доступу до CAR T-терапії чи біспецифічних антитіл. Слід зазначити, що приблизно у 70% хворих із потрійною рефрактерністю ідентифікують додаткові несприятливі цитогенетичні аномалії.
Питання клінічної значущості досягнення MRD-негативного статусу при ММ тривалий час залишалося предметом наукової дискусії. Результати масштабного ретроспективного метааналізу, що включав дані 8000 пацієнтів із 40 клінічних досліджень, переконливо продемонстрували, що незалежно від трансплантаційного статусу та лінії терапії досягнення MRD-негативності асоціюється з достовірним покращенням віддалених результатів лікування. Важливим є той факт, що прогноз пацієнтів первинно визначається саме MRD-статусом: навіть хворі з несприятливим цитогенетичним профілем демонструють кращі показники виживаності порівняно з пацієнтами стандартного ризику за умови досягнення MRD-негативного статусу. Сучасні клінічні рекомендації для ММ, як і при багатьох інших онкогематологічних захворюваннях, дедалі більшою мірою орієнтуються на використання MRD-статусу як ключового критерію для визначення терапевтичної стратегії [21, 22].
Принципи ініціації терапії рецидиву
Динамічне спостереження пацієнтів у період ремісії передбачає регулярний лабораторний моніторинг із визначенням рівня парапротеїнів та оцінюванням клінічної симптоматики. При виявленні ізольованої біохімічної прогресії у пацієнтів групи стандартного ризику допустимою є вичікувальна тактика перед ініціацією наступної лінії терапії. Натомість хворі з високим ризиком потребують невідкладного початку лікування навіть за наявності лише лабораторних ознак прогресії. Маніфестація CRAB-симптомів у будь-якій прогностичній групі є абсолютним показанням до негайного початку протирецидивної терапії [23].
Вибір терапевтичної тактики при рецидиві детермінується комплексом факторів: характером прогресії (біохімічна чи клінічна), результатами повторної стратифікації ризику на основі цитогенетичного дослідження, анамнезом попередньої терапії та спектром набутої рефрактерності, статусом щодо високодозової консолідації з автотрансплантацією, віком пацієнта, його преференціями і коморбідним фоном, а також соціально-економічними детермінантами. Особливого значення набуває обов’язкове проведення цитогенетичних досліджень під час кожного рецидиву, оскільки клональна еволюція може суттєво змінювати біологічний профіль захворювання [24].
В умовах лімітованого доступу до анти-CD38 моноклональних антитіл, зокрема даратумумабу, ще більш актуальними залишаються режими на основі карфілзомібу та помалідоміду. Карфілзоміб продемонстрував клінічну ефективність навіть у форматі дуплету з дексаметазоном, забезпечуючи медіану ВБП у діапазоні 15-19 місяців при першому рецидиві, що є високим показником для двокомпонентної схеми. Результати рандомізованого дослідження III фази ENDEAVOR засвідчили, що навіть у когорті пацієнтів із попередньою експозицією до бортезомібу режим на основі карфілзомібу забезпечує статистично значуще покращення ВБП – 18,7 місяця проти 9,4 місяця у групі порівняння. Ці дані надали відповідь на клінічно релевантне питання щодо можливості секвенційного застосування інгібіторів протеасоми різних поколінь [25].
За відсутності рефрактерності до леналідоміду ефективною терапевтичною опцією є триплетний режим карфілзоміб + леналідомід + дексаметазон (KRd) [26]. За документованої резистентності до леналідоміду, що є типовою клінічною ситуацією внаслідок рецидивуючого перебігу захворювання, доцільним може бути застосування комбінації карфілзоміб + циклофосфамід + дексаметазон (KCd). Помалідомід можна включати до комбінованих режимів і з бортезомібом, і з карфілзомібом залежно від попередньої терапії та профілю набутої рефрактерності. Чинні європейські рекомендації визначають як значне місце помалідоміду в алгоритмі лікування рецидивуючої мієломи. При диференційному виборі між помалідомідом і карфілзомібом (в Україні наявний під ТМ Корліса®) слід враховувати, що останній має певні переваги при більш агресивному перебігу рецидиву. Водночас за наявності доступу до обох препаратів оптимальною стратегією є їхнє комбіноване застосування для інтенсифікації терапії.
Сучасні тенденції та перспективи
Фундаментальні принципи терапії раннього рецидиву ґрунтуються на застосуванні оптимальної доступної терапії без її резервування для наступних ліній, з метою досягнення максимально глибокої відповіді. Водночас в умовах обмеженого доступу до сучасних препаратів необхідне ретельне планування послідовності їхнього застосування з урахуванням перспективи подальших рецидивів. Рекомендованим є використання триплетних комбінацій з обов’язковим включенням препаратів з альтернативним механізмом дії. Важливо враховувати можливість проведення високодозової терапії з автотрансплантацією, особливо якщо ця опція не була реалізована раніше або минув значний часовий інтервал після попередньої трансплантації [27].
Сучасні міжнародні тенденції характеризуються переміщенням анти-BCMA терапевтичних стратегій на більш ранні етапи лікування. Актуалізовані рекомендації Американського товариства клінічної онкології (ASCO) 2025 р. презентують оптимізований алгоритм, згідно з яким CAR T-терапія та біспецифічні антитіла застосовуються вже при перших рецидивах, тоді як конвенційні режими з бендамустином чи циклофосфамідом розглядають лише на пізніх лініях терапії. Провідні дослідницькі групи прагнуть якомога раніше вдатися до застосування CAR T-терапії, а біспецифічні антитіла вже проходять клінічну апробацію в першій лінії з амбіційною метою досягнення ВБП тривалістю понад півтора десятків років [28, 29].
Отже, сучасне лікування ММ базується на персоналізованому підході з урахуванням стратифікації ризиків. Оновлена класифікація IMWG 2025 р. суттєво переглядає критерії високого ризику: ізольовані транслокації більше не є самостійними несприятливими маркерами і набувають прогностичного значення лише в комбінації з іншими цитогенетичними аномаліями.
Досягнення MRD-негативного статусу є ключовим прогностичним фактором, здатним нівелювати несприятливий вплив первинних біологічних характеристик. Карфілзоміб демонструє високу ефективність при рецидивах, зберігаючи активність у рефрактерних до бортезомібу пацієнтів та забезпечуючи вищу частоту досягнення MRD-негативного статусу порівняно зі стандартними схемами.
Список літератури – у редакції.
Підготував Максим Голуб
Статтю підготовлено за підтримки компанії «Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я.
Містить інформацію про лікарський засіб, яка наявна також у супутньому інфоблоці.
COR-05-12-2025-ONCO-7.1
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 6 (99) 2025 р.
