30 травня, 2021
Ефективність палбоциклібу у комбінації з летрозолом порівняно з монотерапією летрозолом як першої лінії лікування HR+/HER2- метастатичного раку молочної залози у клінічній практиці в США
За оцінками, у 13% жінок протягом життя буде діагностовано інвазивний рак молочної залози (РМЗ), а 3% помруть від цієї хвороби [1]. Метастатичний РМЗ (МРМЗ) є невиліковною хворобою, за якої 5-річна виживаність у жінок становить 28,1% [2]. Для лікування пацієнток з гормон-рецепторпозитивним (HR+) та негативним за експресією рецепторів людського епідермального фактора росту 2 типу (HER2-) МРМЗ сучасні настанови рекомендують комбінувати інгібітор циклінзалежної кінази 4/6 (CDK4/6) з ендокринною терапією. Така рекомендація ґрунтується на результатах численних проспективних рандомізованих досліджень III фази, у яких цей підхід застосовували у першій та другій лініях терапії [3-5].
Палбоцикліб – перший у своєму класі інгібітор CDK4/6. Він схвалений для лікування HR+/HER2- МРМЗ у комбінації з інгібітором ароматази або фулвестрантом [6]. Схвалення палбоциклібу Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів (FDA) США базувалося на результатах 3 опорних клінічних досліджень:
- PALOMA‑1 [7, 8] та PALOMA‑2 [9, 10], у ході яких палбоцикліб оцінювали у комбінації з летрозолом порівняно з монотерапією летрозолом або комбінацією плацебо + летрозол у жінок у постеменопаузі, котрі мали поширений РМЗ;
- PALOMA‑3 [11-15], у якому оцінювали комбіноване лікування палбоциклібом і фулвестрантом порівняно з монотерапією фулвестрантом у жінок у пре- або постменопаузі з прогресуванням захворювання після ендокринної терапії.
Остаточні результати оцінки загальної виживаності (ЗВ) у дослідженні PALOMA‑1 продемонстрували, що лікування палбоциклібом у комбінації з летрозолом характеризувалося більшою медіаною ЗВ, ніж монотерапія летрозолом, хоча це покращення не було статистично значущим (37,5 порівняно з 34,5 міс; відношення ризиків – ВР – 0,90; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,62-1,29; P=0,281) [8]. Аналогічні дані щодо покращення ЗВ (хоча й статистично недостовірні) були отримані у дослідженні PALOMA‑3 (34,9 порівняно з 28,0 міс; ВР 0,81; 95% ДІ 0,64-1,03; P=0,09) [15]. Дані щодо ЗВ у дослідженні PALOMA‑2 поки що недоступні.
Для розуміння безпеки й ефективності нових схем прийому препаратів у клінічній практиці все частіше використовуються отримані у ній дані [16, 17]. Опубліковані дані досліджень, проведених у реальних умовах, демонструють, що ефективність і профіль безпеки палбоциклібу узгоджуються з такими у клінічних дослідженнях; однак ці дослідження були обмежені невеликими розмірами вибірок, відсутністю контрольної групи та/або короткою тривалістю періоду подальшого спостереження [18-20]. Мета нашого дослідження полягала в отриманні реальних доказів ефективності застосування палбоциклібу у комбінації з летрозолом порівняно з монотерапією летрозолом у великій когорті пацієнток у рутинній клінічній практиці у США.
Методи
Дизайн дослідження та джерела даних
Для проведення цього ретроспективного аналізу використовували деідентифіковані дані з лонгітудинальної аналітичної бази даних Flatiron. Вона містить структуровані та неструктуровані електронні медичні карти (ЕМК) з понад 280 онкологічних клінік США та відображає інформацію про 2,4 млн пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, котрі отримували протипухлинне лікування. Пацієнтки, включені до цього аналізу, відповідали таким критеріям: жінки віком ≥18 років з HR+/HER2- МРМЗ, діагностованим перед або до 60 днів після дати підтвердження метастазування; перше призначення (індексна дата) комбінації палбоциклібу з летрозолом або лише летрозолу як першої лінії терапії МРМЗ, починаючи з дати схвалення палбоциклібу FDА (3 лютого 2015 р.) та протягом наступних 4 років (до 28 лютого 2019 р.); тривалість періоду подальшого спостереження ≥3 міс з індексної дати до дати припинення внесення даних дослідження (31 травня 2019 р.).
Кінцеві точки
У пацієнток з МРМЗ, котрі отримували палбоцикліб у комбінації з летрозолом або монотерапію летрозолом у першій лінії, було проведено порівняльний аналіз із метою оцінювання реальної виживаності без прогресування (рВБП, первинна кінцева точка) та ЗВ (вторинна кінцева точка) [21, 22]. Реальна ВБП визначалася як час (у місяцях) від початку лікування комбінацією палбоциклібу та летрозолу або лише летрозолом до настання смерті чи прогресування захворювання. Прогресування захворювання визначали за документально зафіксованою оцінкою лікаря-клініциста, яка була зроблена ним на основі даних клінічного та рентгенологічного обстеження, гістологічного дослідження та лабораторних аналізів. ЗВ визначалася як кількість місяців, що минули від початку лікування палбоциклібом у комбінації з летрозолом або лише летрозолом до настання смерті пацієнтки з будь-якої причини.
У цьому дослідженні порівняльний аналіз виконували за допомогою 3 методів: нескоригованого аналізу даних (без урахування факторів, що потенційно здатні спотворити результати), методу зважування стабілізованої зворотної ймовірності лікування (sIPTW, первинний аналіз, який враховував наявні фактори, здатні спотворити результати) та непараметричного методу відбору подібного за ймовірністю (аналіз чутливості, який оцінював надійність результатів первинного аналізу).
Результати
Пацієнтки
Загалом у базі даних Flatiron були ідентифіковані дані 1430 жінок з HR+/HER2- МРМЗ, які розпочали лікування палбоциклібом у комбінації з летрозолом (n=772) або лише летрозолом (n=658) у першій лінії з 3 лютого 2015 по 28 лютого 2019 р. Більшість пацієнток (94%) лікувалися амбулаторно, 6% – в умовах клініки. Демографічні та клінічні характеристики пацієнток з групи палбоциклібу та летрозолу та з групи монотерапії летрозолом дещо різнилися. Порівняно із групою монотерапії летрозолом, пацієнтки у когорті комбінованого лікування палбоциклібом і летрозолом були молодші та мали кращий функціональний статус, вищу частоту наявності метастазів у внутрішніх органах і більшу кількість ділянок метастазування. Середній вік (стандартне відхилення) складав 66,8 (11,2) року у групі палбоциклібу й летрозолу та 67,1 (11,1) року у групі летрозолу. Приблизно 68% пацієнток у кожній групі були представницями європеоїдної раси. Медіана тривалості періоду подальшого спостереження складала 24,2 міс (міжквартильний діапазон 14,2-34,9) у пацієнток, котрі отримували палбоцикліб у комбінації з летрозолом, та 23,3 міс (міжквартильний діапазон 12,7-34,3) – у пацієнток, яким проводилася монотерапія летрозолом.
Реальна ВБП
При нескоригованому аналізі даних повної когорти (n=1430) медіана рВБП виявилася достовірно довшою у пацієнток групи комбінованого лікування палбоциклібом і летрозолом порівняно з групою, у якій застосовувався лише летрозол (P<0,0001; рис. 1A). Після корекції за sIPTW рВБП склала 20,0 міс (95% ДІ 17,5-21,9) у пацієнток, які отримували лікування палбоциклібом у комбінації з летрозолом (n=839), та 11,9 міс (95% ДІ 10,5-13,7) у пацієнток, яким проводили монотерапію летрозолом (n=698; ВР 0,58; 95% ДІ 0,49-0,69; P<0,0001; рис. 1Б). При проведенні аналізу чутливості з використанням методу відбору подібного за ймовірністю (n=928) медіана рВБП також була достовірно більшою у пацієнток, які отримували палбоцикліб у комбінації з летрозолом, – 20,2 міс (95% ДІ 18,2-23,7) порівняно з 11,9 міс (95% ДІ 10,4-14,5; ВР 0,54; 95% ДІ 0,46-0,65; P<0,0001; рис. 1В).
Рис. 1. Криві Каплана – Меєра, що відображають рВБП при: А – нескоригованому аналізі; Б – sIPTW-скоригованому аналізі; В – аналізі із застосуванням непараметричного методу відбору подібного за ймовірністю
Стабільна перевага щодо ВБП на тлі лікування палбоциклібом у комбінації з летрозолом порівняно із монотерапією летрозолом спостерігалася загалом в усіх оцінених окремих підгрупах пацієнток. Слід зазначити, що при лікуванні комбінацією палбоциклібу та летрозолу порівняно з застосуванням лише летрозолу спостерігалася аналогічна перевага в плані рВБП у молодших пацієнток (18-50 років; n=104) та у групах хворих старшого віку (51-69 років; n=779; ≥70 років; n=654), а також у пацієнток із метастазами у внутрішніх органах та без них або з метастатичним ураженням лише кісток.
Загальна виживаність
При нескоригованому аналізі даних пацієнток, які отримували монотерапію летрозолом, медіана ЗВ склала 40,3 міс (95% ДІ 34,2 – не оцінено); у хворих, які отримували комбінацію палбоциклібу та летрозолу, медіана ЗВ досягнута не була (P<0,0001; рис. 2A). Після скоригованого за sIPTW аналізу у пацієнток, які отримували палбоцикліб у комбінації з летрозолом, медіана ЗВ також не була досягнута (95% ДІ не оцінено), тоді як у групі монотерапії летрозолом вона склала 43,1 міс (95% ДІ 34,3 – не оцінено; ВР 0,66; 95% ДІ 0,53-0,82; P=0,0002; рис. 2Б). У групі монотерапії летрозолом померло більше пацієнток (n=266; 40,4%), ніж у групі комбінованого лікування палбоциклібом і летрозолом (n=210; 27,2%).
При проведенні етапного аналізу через 2 роки подальшого спостереження ЗВ склала 78,3% у пацієнток, котрі отримували палбоцикліб із летрозолом, порівняно з 68,0% у пацієнток, яким проводили монотерапію летрозолом. Через 3 роки подальшого спостереження у групі комбінованого лікування палбоциклібом і летрозолом ЗВ склала 64,8%, а у групі монотерапії летрозолом – 53,2%. При проведенні аналізу чутливості з використанням методу відбору подібного за ймовірністю медіана ЗВ складала 43,1 міс (95% ДІ 34,2 – не оцінено) у групі монотерапії летрозолом, тоді як у групі комбінованого лікування палбоциклібом і летрозолом вона не була досягнута (ВР 0,58; 95% ДІ 0,46-0,73; P<0,0001; рис. 2В).
Рис. 2. Криві Каплана – Меєра, що відображають ЗВ при: А – нескоригованому аналізі; Б – sIPTW-скоригованому аналізі; В – аналізі із застосуванням непараметричного методу відбору подібного за ймовірністю
При проведенні підгрупових аналізів ЗВ перевага комбінованого лікування палбоциклібом та летрозолом порівняно з монотерапією летрозолом загалом спостерігалася в усіх оцінених підгрупах. Як і при оцінюванні результатів рВБП, у плані ЗВ спостерігалася аналогічна перевага комбінованного лікування палбоциклібом і летрозолом над монотерапією летрозолом у підгрупах молодших пацієнток (18‑50 років), пацієнток старшого віку (51‑69 та ≥70 років), а також пацієнток із наявністю метастазів у внутрішніх органах та без них або з метастатичним ураженням лише кісток.
Обговорення
Оскільки лише приблизно 3% пацієнток із РМЗ беруть участь у рандомізованих клінічних дослідженнях [29], отримані в реальних умовах докази є важливими для оцінювання можливості узагальнення результатів клінічних досліджень у гетерогенній популяції хворих та тих осіб, які не відповідають критеріям включення до клінічних досліджень [16]. Проаналізувавши дані ЕМК, які зберігаються у великій багатоцентровій аналітичній базі даних Flatiron, ми виявили, що комбіноване застосування палбоциклібу та летрозолу у першій лінії було асоційоване з достовірним збільшенням рВБП та ЗВ порівняно з монотерапією летрозолом. Етапний аналіз ЗВ, проведений через 2 та 3 роки подальшого спостереження, продемонстрував достовірно вищу ЗВ у групі комбінованого лікування із застосуванням палбоциклібу.
Ці дані, отримані у великій когорті пацієнток в умовах клінічної практики, доповнюють результати оцінювання клінічної ефективності палбоциклібу у поєднанні з ендокринною терапією, отримані у рандомізованих контрольованих дослідженнях [7, 10, 12]. Перевага комбінованого лікування палбоциклібом і летрозолом порівняно з монотерапією летрозолом (ВР 0,58; 95% ДІ 0,49-0,69; P<0,0001) у плані рВБП, яка була виявлена у нашому дослідженні, узгоджується з результатами оцінювання ВБП у дослідженні PALOMA‑2 (ВР 0,56; 95% ДІ 0,46-0,69; P<0,0001) [9, 10]. Поточний аналіз реальних даних також демонструє достовірну перевагу комбінації палбоциклібу та летрозолу порівняно з монотерапією летрозолом (ВР 0,66; 95% ДІ 0,53-0,82) в плані ЗВ. Перевага в плані ЗВ загалом виявилася стабільною у більшості підгруп пацієнток. Однак поки що не відомо, чи будуть ці реальні дані щодо переваги у ЗВ узгоджуватися з результатами її оцінювання у дослідженні PALOMA‑2, оскільки наразі вони не доступні.
Висновки
Отримані у клінічній практиці докази надають лікарям подальшу підтримку в процесі прийняття клінічних рішень щодо ведення пацієнток із МРМЗ у своїй практиці [16, 32]. У цьому порівняльному аналізі застосування комбінації палбоциклібу та летрозолу у першій лінії було асоційоване з досягненням вищих рВБП і ЗВ у гетерогенній популяції та у різних підгрупах пацієнток з МРМЗ, ніж на тлі монотерапії летрозолом. Хоча дані про ЗВ в учасниць рандомізованого контрольованого дослідження PALOMA‑2 поки що недоступні, вже отримані в умовах клінічної практики результати використання палбоциклібу у комбінації з інгібітором ароматази летрозолом надають додаткові докази ефективності застосування цього режиму у першій лінії терапії у пацієнток з HR+/HER2- МРМЗ.
A. DeMichele et al. Comparative effectiveness of first-line palbociclib plus letrozole versus letrozole alone for HR+/HER2- metastatic breast cancer in US real-world clinical practice. Breast Cancer Research. 2021; 23: 37. https://doi.org/10.1186/s13058-021-01409-8.
Стаття друкується у скороченні.
Список літератури знаходиться в редакції.
Переклала з англ. Вікторія Новікова
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 2 (69) 2021 р.
