31 жовтня, 2025
IDH-мутації як терапевтична мішень у нейроонкології: від прогностичних біомаркерів до таргетної терапії
За матеріалами VIII з’їзду Української асоціації нейрохірургів
Дифузні гліоми становлять значну частку первинних пухлин головного мозку у дорослих, переважно вражаючи молодих пацієнтів працездатного віку. Тривалий час лікування цих новоутворень базувалося виключно на гістологічних характеристиках, що не завжди відображало біологічну поведінку пухлини і прогноз захворювання. Відкриття молекулярних маркерів, зокрема мутацій в генах ізоцитратдегідрогенази (IDH), кардинально змінило підходи до діагностики та класифікації гліом, давши змогу перейти від морфологічної до молекулярно орієнтованої медицини.
Особливу актуальність проблема набуває у контексті розроблення таргетних препаратів. Донедавна лікування дифузних гліом обмежувалося хірургією, променевою терапією і традиційною хімієтерапією з їхніми потенційними довгостроковими побічними ефектами. Поява першого таргетного препарату ворасиденіб, спрямованого проти IDH-мутацій, надає нові можливості персоналізованого лікування та покращення якості життя пацієнтів.
У межах VIII з’їзду Української асоціації нейрохірургів, що відбувся 9-12 вересня, професор Філіпп Шухт (Philippe Schucht), завідувач відділення нейроонкологічної та педіатричної хірургії, керівник Центру нейроонкології відділення нейрохірургії, Інзельшпиталь, Університетська лікарня Берна, Швейцарія (Inselspital, University Hospital of Bern, Switzerland), презентував доповідь про значення молекулярних маркерів у лікуванні дифузних гліом, зосередившись на IDH-мутаціях як діагностичному інструменті та мішені для таргетної терапії препаратом ворасиденіб.
IDH є мітохондріальним ферментом циклу Кребса, що в нормі перетворює ізоцитрат на α-кетоглутарат. У певної частини гліом виявляються мутації генів IDH1 (частіше) або IDH2, які змінюють функцію ферменту. Мутантні форми IDH1/IDH2 набувають нової патологічної функції – вони починають продукувати 2-гідроксиглутарат (2-HG), речовину, що практично відсутня у здорових тканинах. Цей онкометаболіт накопичується в пухлинних клітинах і порушує нормальні клітинні процеси, зокрема епігенетичну регуляцію, що сприяє розвитку і прогресуванню гліоми.
Прогностичне значення IDH-мутацій було встановлено у 2008-2010 рр. завдяки дослідженням групи французьких науковців під керівництвом Marc Sanson. Аналіз виживаності продемонстрував кардинальні відмінності між підгрупами пацієнтів: гліобластоми з «диким» типом IDH (IDH-wild-type) характеризуються агресивним перебігом та несприятливим прогнозом, тоді як пухлини з IDH-мутаціями (IDH-mutant) асоціюються зі значно тривалішою загальною виживаністю (ЗВ) та кращою відповіддю на терапію.
IDH-мутація є ініціальною подією в онкогенезі цих пухлин (Cohen A.L., 2013; Wakimoto H., 2014). Подальший розвиток IDH-мутованих гліом відбувається двома основними молекулярними шляхами: за наявності коделеції 1p/19q формуються олігодендрогліоми, тоді як втрата функції гену ATRX призводить до розвитку астроцитом. Ця молекулярна класифікація має фундаментальне значення для розуміння біології пухлини і вибору оптимальної терапевтичної тактики.
IDH-мутовані гліоми зберігають свій мутаційний статус протягом усього процесу пухлинної прогресії. Незважаючи на накопичення додаткових генетичних альтерацій та можливу трансформацію у більш високі ступені злоякісності, ці новоутворення демонструють значно кращий клінічний перебіг і прогноз порівняно із первинними IDH-wild-type гліобластомами. Така стабільність прогностичних характеристик підтверджує фундаментальну роль IDH-мутації як визначального біомаркера, який зберігає своє клінічне значення навіть за малігнізації пухлини.
Хірургічні підходи та сучасна стратегія лікування
Першочерговим терапевтичним підходом для пацієнтів із IDH-мутованими гліомами є максимально можлива циторедуктивна резекція, а не обмежена стереотаксична біопсія. Норвезьке дослідження Jakola A.S. et al. (2012) продемонструвало кореляцію між об’ємом хірургічної резекції та клінічними результатами. Агресивна хірургічна тактика із максимальним видаленням пухлинної тканини асоціюється із покращеними показниками виживаності порівняно з обмеженими втручаннями або біопсією. Ключовим механізмом цього ефекту є зменшення об’єму резидуальної пухлинної тканини, що корелює зі зниженим ризиком малігнізації.
Поточний алгоритм лікування IDH-мутованих гліом базується на принципах персоналізованої медицини (Weller M., 2021). Первинне лікування полягає у проведенні максимально безпечної хірургічної резекції з використанням інтраопераційного нейромоніторингу та картування функціонально значущих зон. При досягненні тотальної резекції гліоми 2-го ступеня без візуалізованих залишків, за даними МРТ, застосовується стратегія активного спостереження (watch and wait).
Моніторинг пацієнтів включає проведення МРТ-контролю із поступовим збільшенням інтервалів до 6 місяців при стабільному перебігу захворювання. У разі виявлення прогресування першочерговим підходом залишається повторна хірургічна резекція за технічної можливості. Променева терапія та хімієтерапія застосовуються згідно з рекомендаціями NCCN при гліомах 3-4-го ступеня, а також при прогресуванні гліом 2-го ступеня до вищого ступеня злоякісності.
Така персоналізована тактика дає змогу уникнути надлишкового лікування і мінімізувати ятрогенні ускладнення у пацієнтів з індолентним перебігом захворювання, забезпечуючи оптимальний баланс між ефективністю лікування та якістю життя.
Ворасиденіб як перша таргетна терапія для IDH-мутованих гліом
Розуміння ключової ролі IDH-мутації в патогенезі дифузних гліом логічно привело до концепції таргетної терапії. Оскільки ця мутація є характерною особливістю всіх пухлинних клітин і не трапляється в здорових тканинах організму, вона являє ідеальну мішень для селективного впливу. Саме цю ідею втілив препарат ворасиденіб – високоспецифічний засіб, розроблений спеціально для інгібування IDH-мутації.
Попередні дослідження І фази (Mellinghoff I.K. et al. (2021)) продемонстрували терапевтичний потенціал препарату зі сприятливими результатами щодо контролю росту пухлини в окремих пацієнтів включно з випадками часткової регресії новоутворення.
Наступним етапом стало масштабне міжнародне рандомізоване, подвійне сліпе плацебоконтрольоване дослідження ІІІ фази INDIGO, яке включало 331 пацієнта з IDH-мутованими гліомами WHO 2-го ступеня у 77 центрах 10 країн (Van Den Bent M.J., 2024). Критерії включення охоплювали пацієнтів із попередньою хірургічною резекцією без ад’ювантної променевої або хімієтерапії, наявністю вимірюваної резидуальної пухлинної тканини та повільним характером росту, що не потребував негайного втручання.
Первинною кінцевою точкою була виживаність без прогресування (ВБП) за критеріями BIRC (Blinded Independent Review Committee). Результати показали статистично значуще подовження медіани ВБП у групі ворасиденібу порівняно з плацебо. Дворічна ВБП становила 58,8% у групі ворасиденібу проти 26,2% у групі плацебо (рис. 1).
Рис. 1. Первинна кінцева точка: ВБП за оцінкою BIRC (Mellinghoff І.К. et al., 2024)
Важливою вторинною кінцевою точкою був час до наступного втручання (TTNI), який демонстрував ще більш вражаючі результати. Через 24 місяці 80,3% пацієнтів у групі ворасиденібу не потребували додаткового лікування порівняно з лише 41,4% у групі плацебо. Медіана TTNI для ворасиденібу не була досягнута, тоді як для плацебо становила 20,1 місяця, що підтверджує тривалий клінічний контроль захворювання (рис. 2).
Рис. 2. Ключова вторинна кінцева точка: TTNI (Mellinghoff І.К. et al., 2024)
Додаткові вторинні кінцеві точки включали швидкість росту пухлини, яка становила -1,3% у групі ворасиденібу проти 14,4% у групі плацебо. Додатковим клінічно значущим ефектом був знижений ризик епілептичних нападів у пацієнтів, які отримували ворасиденіб (рис. 3).
Рис. 3. Ключова вторинна кінцева точка: швидкість росту пухлини за об'ємом
Оцінка профілю безпеки показала, що ворасиденіб демонструє прийнятний профіль переносимості. Побічними ефектами ≥ 3 ступеня найчастіше були підвищення рівня аланінамінотрансферази (9,6%) та аспартатамінотрансферази (4,2%). Частота припинення лікування через небажані явища була низькою (3,6% проти 1,2% у групі плацебо), що свідчить про сприятливу переносимість препарату.
Сучасні клінічні рекомендації
Результати дослідження INDIGO змінили підходи до лікування IDH-мутованих гліом 2-го ступеня. Тепер вибір терапевтичної тактики ґрунтується на ретельному оцінюванні індивідуальних характеристик пацієнта та особливостей захворювання (рис. 4).
Рис. 4. Роль ворасиденібу у лікуванні IDH-мутованих гліом (de la Fuente J. et al., 2024)
WHO – Всесвітня організація охорони здоров'я; ПТ/ХТ – променева терапія/хімієтерапія; PCV – прокарбазин, ломустин (CCNU), вінкристин; TMZ – темозоломід.
В тих рідкісних випадках, коли хірургам вдається досягти повної резекції пухлини без залишкових вогнищ на МРТ, найкращою стратегією залишається активне спостереження. У таких випадках ад’ювантна терапія не показана, оскільки ризик раннього рецидиву мінімальний.
Складнішими є випадки з невеликим об’ємом залишкової тканини або рецидивної хвороби. Саме тут ворасиденіб знайшов своє місце як терапія першої лінії. Особливо це стосується молодих пацієнтів із повільно прогресуючими пухлинами, коли головна мета – якомога довше відтермінувати променеву та хімієтерапію з її потенційними довгостроковими наслідками.
Водночас пацієнти високого ризику потребують більш агресивного підходу. Коли є ознаки можливої трансформації до вищого ступеня злоякісності, значний об’єм залишкової пухлини або швидке прогресування, стандартна комбінація променевої терапії з хімієтерапією залишається оптимальним вибором.
Поява ворасиденібу знаменує собою нову віху в лікуванні дифузних гліом з IDH-мутаціями, відкриваючи принципово нові терапевтичні можливості. Вперше клініцисти отримали ефективний таргетний препарат, який дає змогу тривало контролювати захворювання при оптимальній переносимості, істотно покращуючи якість життя пацієнтів.
Отже, IDH-мутації відіграють фундаментальну роль в онкогенезі та прогресуванні дифузних гліом, визначаючи окрему біологічну підгрупу пухлин. Розуміння патогенетичних механізмів IDH-мутованих гліом відкрило нові терапевтичні можливості в нейроонкології.
Результати дослідження INDIGO демонструють клінічну ефективність ворасиденібу у дорослих та педіатричних пацієнтів ≥ 12 років з астроцитомою або олігодендрогліомою 2-го ступеня з мутацією IDH1 чи IDH2 після хірургічного втручання, зокрема проведення біопсії, субтотальної або тотальної резекції. Препарат значно знижує швидкість росту пухлини та істотно подовжує ВБП. Важливо зазначити, що тривале лікування ворасиденібом не впливає на якість життя, що підтверджує безпечність препарату для довгострокової терапії.
Додатковою перевагою ворасиденібу є покращення контролю епілептичних нападів і відтермінування потреби в променевій терапії і цитотоксичній хімієтерапії, що особливо важливо для молодих пацієнтів з огляду на потенційні довгострокові побічні ефекти цих втручань.
Впровадження ворасиденібу в клінічну практику знаменує початок ери персоналізованої таргетної терапії IDH-мутованих гліом, забезпечуючи новий стандарт лікування для цієї специфічної підгрупи пацієнтів з оптимальним балансом ефективності та переносимості.
Підготувала Олена Речмедіна
Підготовлено на замовлення ТОВ «Серв’є Україна».
OncoST-NonP-С1-2 (2025-2027, 2 years)-43
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хімієтерапія» № 5 (98) 2025 р.
