14 грудня, 2021
Досягнення клінічної онкології в 2021 році: прорив у терапії раку яєчника
4 вересня відбулася національна науково-практична конференція з міжнародною участю «Досягнення в клінічній онкології в 2021 році: прорив в терапії раку яєчників». На заході обговорювали сучасні підходи до діагностики раку яєчника (РЯ), застосування патоморфологічного та молекулярно-генетичного досліджень, BRCA-тестування, важливість хірургічного втручання з подальшою хіміотерапією (ХТ), а також необхідність індивідуалізованого підходу до ведення кожної хворої з застосуванням таргетної терапії при поширених формах епітеліального РЯ та його рецидивах.
Одним із запрошених спікерів став керівник кафедри медичної онкології, клінічний директор Единбурзького науково-дослідницького центру раку (Cancer Research UK Edinburgh Centre), директор Центру досліджень раку яєчників Ніколи Мюррея (Nicola Murray Centre for Ovarian Cancer Research), професор Charlie Gourley, який представив доповідь «Еволюція PARP-інгібіторів, сучасна роль та перспективи на майбутнє у лікуванні РЯ».
– Більшість високозлоякісних серозних епітеліальних пухлин яєчника характеризуються наявністю молекулярних аберацій, які призводять до дефекту гомологічної рекомбінації (HRD), що робить їх чутливими до терапії PARP-інгібіторами.
У рандомізованому дослідженні STUDY19 вивчали ефективність застосування олапарибу (Лінпарза) у дозі 400 мг двічі на добу при платиночутливих рецидивах РЯ незалежно від статусу BRCA. Було продемонстровано значне підвищення виживаності без прогресування (ВБП) при застосуванні олапарибу порівняно з плацебо (відносний ризик – ВР – 0,35; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,25-0,49; р<0,001): медіана ВБП склала 8,4 міс у групі олапарибу та 4,8 міс у групі плацебо. Окрім цього, після додаткового розподілу пацієнток залежно від наявності мутації BRCA найбільшу користь спостерігали у хворих із позитивним BRCA-статусом, у яких медіана ВБП склала 11,2 порівняно з 4,3 міс у групі плацебо. Але й у пацієнток без мутації BRCA ризик прогресування захворювання або смерті був нижчим, ніж у групі порівняння (медіана ВБП склала 7,4 проти 5,5 міс; A. Ledermann et al., 2014).
При фінальному аналізі результатів дослідження STUDY19 були виявлені переваги щодо загальної виживаності (ЗВ) у групі олапарибу в загальній популяції попри кросовер (13% пацієнток у групі плацебо надалі отримували PARP-інгібітори). При цьому розбіжність кривих Каплана – Маєра на користь лікування олапарибом стає більш виражена через близько 2,5 року з виходом кривої виживаності в групі хворих, які отримували олапариб, на плато. Дані щодо тривалості виживаності свідчать, що 11% пацієнток відповідають на терапію олапарибом протягом ≥6 років незалежно від BRCA-статусу (C. Gourley et al., 2017).
Результати дослідження STUDY19 були підтверджені у дослідженні ІІІ фази SOLO-2. Дослідження SOLO‑2 включало 295 пацієнток із рецидивуючим серозним або ендометріоїдним РЯ високого ступеня злоякісності, чутливим до препаратів платини, із підтвердженими соматичними або гермінальними мутаціями BRCA 1/2 та із клінічною повною або частковою відповіддю після завершення останнього курсу ХТ на основі препаратів платини (мінімум 4 цикли), статусом за ECOG 0-1. Протягом 8 тижнів після застосування останньої дози хіміопрепарату пацієнток було рандомізовано у співвідношенні 2:1 у групи олапарибу (n=196) 300 мг двічі на добу або плацебо (n=99). Первинною кінцевою точкою була ВБП, вторинними – ВБП після наступної лінії лікування та ЗВ.
Згідно з результатами дослідження SOLO-2, підтримуюча терапія олапарибом значно подовжила ВБП за оцінкою дослідника порівняно з плацебо. Так, медіана ВБП у групі олапарибу склала 19,1 міс, у групі плацебо – 5,5 міс (ВР 0,30; 95% ДІ 0,22-0,41; р<0,0001; E. Pujade-Lauraine et al., 2017). Підтримуюча терапія олапарибом також сприяла клінічно значущому збільшенню ЗВ порівняно з плацебо. Так, на конгресі Американського товариства клінічної онкології (ASCO) у 2020 р. були представлені оновлені дані щодо ЗВ у дослідженні SOLO-2. Зокрема, продемонстровано, що застосування олапарибу у пацієнток із платиночутливим рецидивом збільшило медіану ЗВ на 12,9 міс порівняно з плацебо (A. Poveda et al., 2020). Однак 38% хворих у групі плацебо і 10% – олапарибу отримували PARP-інгібітори у наступній лінії. При виключенні цієї когорти пацієнток медіана ЗВ у групі олапарибу збільшилась на 16,3 міс (A. Poveda et al., 2020).
Нещодавно отримано дані первинної оцінки результатів дослідження IIIb фази OPINION, у якому вивчали підтримуючу монотерапію олапарибом у пацієнток із рецидивуючим серозним або ендометріоїдним РЯ високого ступеня злоякісності, чутливим до препаратів платини, без виявлених гермінальних мутацій BRCA 1/2, котрі отримали ≥2 попередні лінії платиновмісної ХТ та досягли клінічної повної або часткової відповіді після завершення останнього курсу ХТ на основі препаратів платини. Олапариб призначали у дозі 300 мг двічі на добу. Пацієнтки продовжували отримувати олапариб до прогресування захворювання або розвитку непереносної токсичності. На момент оцінки даних 2 жовтня 2020 р. медіана ВБП склала 9,2 міс (95% ДІ 7,6-10,9), а в 65,3; 38,5 та 24,3% хворих не було ознак прогресування через 6; 12 та 18 міс лікування відповідно. Окрім цього, після додаткового розподілу пацієнток залежно від наявності соматичних мутацій BRCA та HRD найбільшу користь спостерігали у хворих із позитивним BRCA-статусом, у яких медіана ВБП склала 16,4 (12,8 – не досягнуто) міс, та у підгрупі з позитивним HRD-статусом, включаючи пацієнток із соматичними мутаціями BRCA (медіана ВБП – 11,1 (9,2‑14,6) міс).
Таким чином, у дослідженні STUDY19 продемонстровано статистично значуще підвищення ВБП при застосуванні олапарибу у пацієнток із платиночутливим рецидивом серозного РЯ високого ступеня злоякісності. Найбільшу користь спостерігали у хворих із позитивним BRCA-статусом, але й у пацієнток без мутації BRCA ризик прогресування захворювання або смерті був нижчим, ніж у групі порівняння. Результати дослідження STUDY19 були підтверджені у дослідженні SOLO-2. В обох дослідженнях були виявлені переваги щодо ЗВ у групі олапарибу в загальній популяції попри кросовер учасниць. Дослідження із найбільшим періодом спостереження STUDY19 демонструє потенціал до тривалої виживаності без ознак захворювання, а можливо й одужання при рецидивуючому платиночутливому раку яєчника, в тому числі у деяких пацієнток із BRCA-негативним статусом.
Ефективність і безпеку олапарибу як підтримуючої терапії у хворих із вперше діагностованим BRCA-асоційованим РЯ вивчали у дослідженні III фази SOLO‑1. У дослідження були включені пацієнтки з уперше діагностованим серозним чи ендометріоїдним РЯ високого ступеня злоякісності (III-IV стадії за FIGO), раком маткових труб або первинним перитонеальним раком, наявністю гермінальної чи соматичної мутації BRCA, яким проводили попередню циторедукцію (первинну або інтервальну), та наявністю повної чи часткової відповіді на платиновмісну ХТ. Пацієнтки були рандомізовані у співвідношенні 2:1 в групи олапарибу у дозі 300 мг 2 р/добу та плацебо, достовірних відмінностей за типом і результатами циторедуктивних операцій та кількістю циклів ХТ між групами не було (K. Moore et al., 2018). Лікування проводили до прогресування захворювання. За відсутності ознак прогресування пацієнтки припиняли лікування через 2 роки, а хворі з частковою відповіддю на терапію могли отримувати лікування більше ніж 2 роки. Згідно з оцінкою дослідника, через 3 роки у 60,4% пацієнток у групі олапарибу прогресування хвороби зафіксовано не було, тоді як у групі плацебо цей показник становив 26,9% (ВР 0,30; 95% ДІ 0,23-0,41; p <0,001). Переваги від прийому олапарибу як підтримуючої терапії порівняно з плацебо відмічали у всіх підгрупах хворих. При оцінюванні часу до другого прогресування (ВБП2; зрілість даних 31%) через 3 роки ознак прогресування не було у 75% пацієнток у групі олапарибу проти 60% у групі плацебо. Медіана ВБП2 склала 41,9 міс у групі плацебо та не була досягнута у групі олапарибу (K. Moore et al., 2018). Згідно з оновленими даними, медіана 5-річної ВБП складала 56,0 міс у групі олапарибу та 13,8 міс у групі плацебо (ВР 0,33; 95% ДІ 0,25-0,43). У 48% пацієнток, що приймали олапариб, та у 21% хворих, яким призначали плацебо, не відмічалося рецидиву захворювання протягом 5 років спостереження (S. Banerjee et al., 2020).
Ще одним дослідженням із вивчення ефективності та безпеки олапарибу як підтримуючої терапії після 1-ї лінії ХТ стало рандомізоване дослідження ІІІ фази PAOLA1. У це дослідження були включені пацієнтки з серозним або ендометріоїдним РЯ високого ступеня злоякісності (III-IV стадії за FIGO), у яких було досягнуто відповідь на 1-шу лінію ХТ з бевацизумабом. 48% жінок мали HRD-позитивний статус, у 29% виявлена мутація BRCA. Пацієнтки були рандомізовані у співвідношенні 2:1 на 2 групи: 1-ша група отримувала олапариб у дозі 300 мг 2 р/добу протягом 24 міс, 2-га група – плацебо. Усі пацієнтки приймали бевацизумаб у дозі 15 мг/кг маси тіла через кожні 3 тижні. Груповий аналіз продемонстрував значну перевагу олапарибу у пацієнток з HRD-позитивним статусом та мутацією BRCA порівняно з плацебо: медіана ВБП становила 37,2 та 17,7 міс відповідно (ВР 0,33; 95% ДІ 0,25-0,45). Статистично значущий, проте менш виражений ефект від додавання олапарибу порівняно з підтримуючою терапією лише бевацизумабом спостерігали у групі хворих із HRD-позитивним статусом: медіана ВБП дорівнювала 28,1 та 16,6 міс відповідно (ВР 0,43; 95% ДІ 0,28-0,66). У пацієнток з HRD-негативним статусом додавання олапарибу на ВБП істотно не вплинуло.
Отже, застосування олапарибу (Лінпарза) як підтримуючої терапії 1-ї лінії у хворих із вперше діагностованим BRCA-асоційованим серозним або ендометріоїдним РЯ високого ступеня злоякісності достовірно покращує ВБП та ВБП2. Безпрецедентні результати 5-річної ВБП були отримані у дослідженні SOLO-1. Відсутність розподілу пацієнток у 1-й лінії згідно з критеріями платиночутливості, вочевидь, не є проблемою. У дослідженні PAOLA1 найкращі результати при застосуванні олапарибу були отримані у пацієнток із мутацією BRCA, проте сьогодні остаточно не зрозуміло, чи комбінація олапарибу з бевацизумабом є ефективнішою за монотерапію олапарибом. Окрім цього, виходячи із результатів дослідження PAOLA1, тестування на виявлення HRD є корисним для відбору пацієнток із «диким» типом гена BRCA, у яких буде отримана найкраща відповідь на додавання олапарибу до бевацизумабу.
Серед побічних ефектів олапарибу переважали шлунково-кишкові розлади, такі як нудота (77,3%) та блювання (40%), загальна слабкість (63,5%) та анемія (38,8%). Побічні прояви ≥3 ступеня зустрічались рідко, а найчастішими серед них були анемія (21,5%) та нейтропенія (8,5%; K. Moore et al., 2018). У 3 (1,2%) пацієнток, включених у дослідження SOLO-1, на фоні прийому олапарибу розвинувся мієлодиспластичний синдром/гострий мієлолейкоз. Проте при спостереженні за пацієнтками впродовж 5 років нових випадків мієлодиспластичного синдрому/гострого мієлолейкозу не виявлено. В 1,9% осіб спостерігали розвиток нових первинних злоякісних пухлин та у такої ж кількості хворих – прояви пневмоніту (K. Moore et al., 2018; S. Banerjee et al., 2020).
То коли призначати олапариб – як підтримуючу терапію 1-ї лінії чи при рецидиві РЯ у платиночуливих пацієнток?
Загалом більша кількість хворих на РЯ зможе отримати підтримуючу терапію в 1-й лінії лікування, ніж при першому рецидиві захворювання, коли у частини пацієнток може розвинутися резистентність або рефрактерність до препаратів платини. У дослідженні STUDY19 найкращі результати терапії олапарибом отримано у тих пацієнток, у яких досягнута повна відповідь на попередню ХТ (p <0,05). Таким чином, найкращим варіантом є призначення олапарибу в 1-й лінії лікування, що підтверджується кращою ВБП у дослідженні SOLO-1, ніж у дослідженні SOLO-2 при їх непрямому порівнянні. Так, у дослідженні SOLO‑1 ВБП у групі олапарибу порівняно із плацебо зросла на 36 міс, а у дослідженні SOLO‑2 – лише на 13,6 міс (K. Moore et al., 2018; E. Pujade-Lauraine et al., 2017).
Ще однією проблемою є можливість розвитку резистентності до PARP-інгібіторів. Потенційні механізми резистентності до PARP-інгібіторів можна розділити на три основні групи (J. Mateo et al., 2019):
- ті, що призводять до відновлення гомологічної рекомбінаційної репарації;
- ті, що призводять до пом’якшення реплікаційного стресу зазвичай разом із уповільненим прогресуванням клітинного циклу;
- інші механізми, що не мають прямого відношення до шляху гомологічної рекомбінації або реплікаційного стресу, але які все ще змінюють відповідь на PARP-інгібітори, такі як мутації в PARP1 або насоси, які сприяють відтоку речовин.
Перспективою найближчого часу є проведення досліджень із вивчення детальніших механізмів резистентності до PARP-інгібіторів і можливих шляхів її подолання.
Наразі тривають дослідження ІІІ фази OReO, у якому оцінюватиметься ефективність і безпека підтримуючої повторної терапії олапарибом у пацієнток із рецидивом епітеліального РЯ та прогресуванням після підтримуючої терапії PARP-інгібітором, у котрих досягнута повна або часткова відповідь на платиновмісну ХТ, та дослідження ICON9, у якому порівнюють ефективність підтримуючої терапії олапарибом і цедиранібом із монотерапією олапарибом у пацієнток із платиночутливим рецидивом РЯ.
Таким чином, підтримуюча терапія PARP-інгібіторами є значним кроком вперед на шляху до збільшення ВБП та відтермінування потреби у подальшій ХТ. Також вона може сприяти підвищенню частоти повного одужання, проте для отримання остаточних даних необхідні подальші дослідження.
Про персоналізований підхід до 1-ї лінії терапії BRCA-асоційованого поширеного РЯ та тривалий контроль захворювання розповіла головний лікар Лікарні ізраїльської онкології LISOD (м. Київ), доктор медичних наук, професор Алла Борисівна Вінницька.
– Згідно з даними Міжнародного агентства з вивчення раку (IACR), за 2018 р. було встановлено понад 300 тис. нових діагнозів РЯ, близько 60% пацієнток із ними мали запущену стадію раку. Незважаючи на мультимодальну терапію, у більшості пацієнток з РЯ стається рецидив. Так, через 3 роки після закінчення 1-ї лінії терапії у 70% жінок виникає рецидив (A. du Bois et al., 2009; J.A. Ledermann et al., 2013). Встановлено, що 5-річна виживаність пацієнток з уперше встановленим діагнозом поширений РЯ складає 30-50% (J.A. Ledermann et al., 2013; K.S. Tewari et al., 2019), що зумовлює необхідність якнайшвидше розпочинати належне лікування.
Сьогодні стандартом 1-ї лінії терапії при РЯ є комбінація карбоплатин + паклітаксел за схемою 1 раз на 3 тижні. В оновленому консенсусі Європейського товариства медичної онкології (ESMO) та Європейського товариства онкогінекологів (ESGO) зазначається, що істотної переваги щотижневої ХТ над стандартним 3-тижневим режимом немає (N. Colombo et al., 2019). Про це свідчить відсутність істотного покращення ВБП та ЗВ при фінальному оцінюванні результатів дослідження ICON8 (A.R. Clamp et al., 2019).
На ефективність наступних ліній ХТ при РЯ впливає тривалість безплатинового періоду. Так, що коротший інтервал між попередньою та наступною лініями терапії, то нижчі рівень загальної відповіді, ВБП і ЗВ (E. Pujade-Lauraine et al., 2010). Внутрішньочеревна ХТ та інтраопераційна гіпертермічна внутрішньочеревна ХТ (HIPEC) не є стандартами 1‑ї лінії лікування, проте можуть застосовуватись в окремих випадках.
Необхідність підтримуючої терапії була доведена у рандомізованому клінічному дослідженні Європейської організації з вивчення і лікування онкологічних захворювань (EORTC), дослідженні Групи онкологічної гінекології (GOG-218) та у дослідженні SOLO-1, у яких медіана ВБП склала 12,0; 10,3 та 13,8 міс відповідно у пацієнтів, у яких застосовували стандартні методи лікування – циторедуктивну операцію та хіміотерапію (I. Vergote et al., 2010; R.A. Burger et al., 2011; K. Moore et al., 2018).
Отже, основним завданням підтримуючої терапії є продовження ремісії за допомогою препаратів, специфічна дія яких спрямована на знищення залишкових пухлинних клітин (V. Gogineni et al., 2021). Адже навіть у 66% пацієнток, у яких відсутні видимі прояви пухлинного процесу після первинної циторедукції, виявляються залишкові пухлинні клітини (K.H. Eng et al., 2015; S. Narod, 2016). Лікування мінімальної резидуальної хвороби дозволить досягти тривалого контролю захворювання, може значно покращити результати та навіть сприяти одужанню.
У дослідженні SOLO-1 первинна циторедукція була проведена у 62% пацієнток у групі олапарибу та майже у 65% хворих у групі плацебо (K. Moore et al., 2018). У 48% пацієнток, котрі приймали олапариб, та у 21% хворих, яким призначали плацебо, не відмічалося рецидивів протягом понад 4,5 року спостереження. При цьому через 1 рік підтримуючої терапії майже у 50% пацієнток у групі плацебо виявлено прогресування хвороби порівняно з 12% у групі олапарибу. Ефективність олапарибу порівняно з плацебо була продемонстрована за всіма вторинними кінцевими точками (медіаною часу до першої подальшої лінії терапії/смерті, медіаною ВБП2, медіаною часу до другої лінії подальшої терапії/смерті; S. Banerjee et al., 2020).
Варто зауважити, що більшість побічних явищ, які виникали при прийомі олапарибу, були керовані шляхом призупинення терапії й модифікації дози без подальшої потреби у повній відміні лікування. Тільки 11,5% хворих у групі олапарибу припинили лікування через побічні явища. Найчастішими побічними явищами, що потребували повної відміни препарату (K. Moore et al., 2018), були нудота (2,3%) й анемія (2,3%). Клінічно значущих відмінностей у якості життя, пов’язаній зі здоров’ям, між групами олапарибу та плацебо не виявлено (N. Colombo et al., 2019).
Таким чином, у дослідженні SOLO-1 терапія олапарибом (Лінпарза) забезпечила статистично значуще подовження ВБП порівняно із плацебо: медіана ВБП у групі олапарибу сягала 56 міс, у 88% пацієнтів у групі олапарибу ознак прогресування захворювання не спостерігали впродовж року, а у 48% – впродовж 5 років. Через 48 міс після рандомізації у 60% пацієнток групи олапарибу не було другого рецидиву (S. Banerjee et al., 2020). Медіана ВБП2 у групі олапарибу досягнута не була, що свідчить на користь застосування олапарибу (Лінпарза) у 1-й лінії (ВР 0,46; 95% ДІ 0,34-0,63; K. Moore et al., 2018).
Із доповіддю «РЯ з мутаціями BRCA: пошук нових терапевтичних можливостей на першому етапі лікування. Клінічний випадок» виступила онкогінеколог медичного центру Mediland (м. Київ) Ліна Миколаївна Гірагосова.
– Основною метою лікування пацієнток із вперше виявленим поширеним РЯ є максимальне подовження періоду ремісії (J.A. Ledermann et al., 2018). Як відомо, після кожного рецидиву медіана ВБП скорочується, а платиночутливі рецидиви змінюються на платинорезистентні. Так, якщо після 1-ї лінії лікування РЯ медіана ВБП складає приблизно 18,2 міс, то після 5-6-ї ліній вона зменшується до 4,4 та 4,1 міс відповідно (L.C. Hanker et al., 2012). Коли розвивається рецидив РЯ, одужання стає неможливим, тому для досягнення найкращого ефекту лікування поширеного РЯ необхідна оптимізація 1-ї лінії терапії.
Ведення пацієнток із поширеним епітеліальним РЯ високого ступеня злоякісності (II-IV стадії) розпочинається зі встановлення діагнозу, визначення стадії захворювання, гістотипу пухлини та проведення тестування на виявлення мутацій BRCA. Стандартом лікування поширеного РЯ є первинна (upfront debulking) чи інтервальна циторедуктивна хірургічна операція. При цьому головною метою хірургічного втручання та найважливішим прогностичним фактором у пацієнток із поширеним РЯ є повна резекція пухлини при первинній циторедукції (ESMO, 2018). Наступним етапом є проведення системної ХТ, загальноприйнятим стандартом якої при РЯ вважається застосування комбінації таксанів і препаратів платини.
Механізм дії платиновмісної ХТ полягає у хімічному пошкодженні ДНК та порушенні її функцій. Так, платинова зшивка блокує розплітання й подвоєння ланцюгів ДНК, що призводить до блокування клітинного циклу та загибелі клітини. Для продовження періоду ремісії чи запобігання та відстрочення розвитку рецидиву РЯ призначають підтримуючу терапію PARP-інгібіторами, зокрема олапарибом, та антиангіогенними препаратами.
Олапариб (Лінпарза) – потужний інгібітор полі- (АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який блокує ефективну репарацію одноланцюгових розривів ДНК і призводить до загибелі клітин пухлини. Поєднання препаратів платини та PARP-інгібіторів зумовлене їх взаємодоповнюючою дією у досягненні головної мети – незворотного порушення структури ДНК та загибелі злоякісної клітини.
Порівняно з плацебо олапариб як підтримуюча терапія подовжує ВБП незалежно від результатів операції, що було продемонстровано у дослідженні SOLO-1 (K. Moore et al., 2018). Так, у групі олапарибу медіана ВБП у пацієнток, яким було проведено повну циторедукцію, досягнута не була, а у хворих, котрі приймали плацебо, складала 15,3 міс (ВР 0,33; 95% ДІ 0,23-0,46), тоді як за наявності залишкової пухлини медіана ВБП в осіб, які приймали олапариб, становила 29,4 міс, а у групі плацебо – 11,3 міс (ВР 0,44; 95% ДІ 0,25-0,77). Медіана ВБП у хворих із ІІІ стадією РЯ, які приймали олапариб після первинної циторедукції без залишкової пухлини, досягнута не була, а у групі плацебо вона склала 21,9 міс (ВР 0,32; 95% ДІ 0,20-0,51; C.A. Mathews et al., 2019; A. Gonzalez-Martin et al., 2017, 2018). Підтримуюча терапія олапарибом у 1-й лінії сприяє 3-разовому збільшенню безрецидивного періоду у пацієнток із вперше діагностованим поширеним РЯ з мутацією BRCA (L.C. Hanker et al., 2012; S. Banerjee et al., 2020).
Яким критеріям повинна відповідати пацієнтка із поширеним РЯ, щоб отримати найбільшу перевагу від терапії олапарибом у 1-й лінії? Перш за все – це наявність серозного епітеліального РЯ високого ступеня злоякісності із підтвердженими соматичними або гермінальними мутаціями BRCA1/2 після виконання повної чи оптимальної циторедукції, із клінічною повною або частковою відповіддю після завершення 1-ї лінії ХТ на основі препаратів платини. У дослідженні SOLO-1 олапариб знижував ризик прогресування чи смерті на 67% порівняно із плацебо (ВР 0,33). Медіана ВБП склала 56,0 міс у групі олапарибу проти 13,8 міс у групі плацебо, а у 48% пацієнток, котрі приймали олапариб, та у 21% хворих, яким призначали плацебо, не відмічалося рецидивів протягом 5 років спостереження (K. Moore et al., 2018; S. Banerjee et al., 2020).
Клінічний випадок
Пацієнтка, 59 років, звернулася до гінеколога 5 березня 2018 р. зі скаргами на біль у гіпогастральній ділянці.
Анамнез: біль у гіпогастральній ділянці вперше виник у грудні 2017 р. Спадковість не обтяжена, онкологічних захворювань у родичів не було.
Результати лабораторних та інструментальних досліджень. Під час проведення ультразвукового дослідження (УЗД) була візуалізована пухлина лівого яєчника. Рівень СА-125 – 1233 ОД/мл. На комп’ютерній томографії (КТ) органів грудної, черевної порожнини і малого таза виявлено ознаки лівобічного ексудативного плевриту, неопластичного процесу в яєчниках, асцит та ознаки канцероматозу. Виконана діагностична лапароскопія із біопсією пухлини та отримано гістологічний висновок: серозна цистаденокарцинома яєчників високого ступеня злоякісності G3. Пацієнтці було проведено тонкоголкову аспіраційну біопсію під контролем УЗД з аспірацією плеврального випоту зліва. При цитологічному дослідженні плеврального випоту були виявлені клітини аденокарциноми. 14 березня 2018 р. під час молекулярного тестування визначено мутацію у гені BRCA1-5382insC.
Діагноз: серозна цистаденокарцинома яєчників високого ступеня злоякісності G3; cTIV N0M1 (mts плеврит зліва), gr4с клінічна група 2.
Лікування. З 15 березня по 20 травня 2018 р. проведено 3 цикли неоад’ювантної поліхіміотерапії за схемою TaxolCarbo, за результатами якої на КТ органів грудної, черевної порожнини і малого таза 10 червня 2018 р. спостерігали ознаки неопластичного процесу в яєчниках з позитивною динамікою, зменшення розмірів первинної пухлини, асциту, плевриту та ознак канцероматозу. Рівень СА-125 становив 12,98 ОД/мл.
14 червня 2018 р. проведено інтервальну оптимальну циторедуктивну гістеректомію 1 типу, оментектомію, перитонеумектомію таза. Гістологічно – серозна цистаденокарцинома яєчників з некрозами, високого ступеня злоякісності, з проростанням у стінку лівої маткової труби, метастазами у чепець та mts вогнищами у черевній порожнині. З 22 червня по 24 серпня 2018 р. проведено 4 цикли ад’ювантної поліхіміотерапії за схемою TaxolCarbo; 13 вересня 2018 р. на КТ ознак пухлинного процесу виявлено не було, а рівень СА-125 становив 13,97 ОД/мл.
Від 5 жовтня 2018 р. пацієнтка отримує підтримуючу терапію олапарибом у капсулах по 400 мг 2 р/добу. Серед побічних ефектів відмічає слабкість 1 ступеня та нудоту 1 cтупеня. Гематологічні показники та рівень СА-125 в межах норми. Під час проведення останньої КТ 26 липня 2021 р. даних, які вказували б на прогресування чи рецидив хвороби, не виявлено. Рівень СА-125 – 4,8 ОД/мл.
Таким чином, згідно з результатами дослідження SOLO-1, перевага від підтримуючої терапії олапарибом зберігалась і після її припинення. ВБП у групі олапарибу складала 56,0 міс, а медіана тривалості лікування – 25 міс. Понад 50% пацієнток, у яких на момент включення не було залишкової пухлини, не мають ознак прогресування впродовж 5 років. Отримані результати надають додаткові докази на користь підтримуючої терапії олапарибом (Лінпарза) у пацієнток із вперше діагностованим BRCA-асоційованим РЯ як стандартної схеми лікування, а також свідчать про можливість тривалої ремісії або навіть одужання в окремих пацієнток.
Чи впливають результати дослідження SOLO-1 на клінічну практику? На це питання дав відповідь завідувач відділення хіміотерапії КНП ЛОР «Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр», кандидат медичних наук Ярослав Васильович Шпарик.
– Як у клінічній практиці можуть застосовуватися результати дослідження SOLO-1? Проілюструємо це за допомогою клінічного випадку.
Клінічний випадок
Пацієнтка, 65 років, звернулася зі скаргами на здуття живота та задишку.
Анамнез: хворіє на гіпертонічну хворобу 10 років.
Клінічний огляд: здуття живота, пухлинне утворення в порожнині малого таза, вузлуватість у прямокишково-матковій заглибині.
Результати лабораторних та інструментальних досліджень. Рівень СА-125 – 4876 ОД/мл. На КТ – гетерогенні білатеральні пухлинні утворення в ділянці придатків матки, асцит і дифузний канцероматоз. Під час молекулярного тестування виявлено гермінальну мутацію BRCA2.
Лікування. Проведено первинну циторедукцію (діаметр залишкової пухлини 2 см). Призначено 6 курсів платиновмісної ХТ (карбоплатин + паклітаксел), отримано повну відповідь.
Після досягнення пацієнткою ремісії або відповіді на платиновмісну ХТ рекомендоване призначення підтримуючої терапії. Із цією метою можна використати інгібітор ангіогенезу бевацизумаб або PARP-інгібітор олапариб. Бевацизумаб – моноклональне антитіло, інгібітор ангіогенезу. Бевацизумаб безпосередньо зв’язується з судинним ендотеліальним фактором росту (VEGF), блокує його зв’язування з рецепторами Flt1 (VEGFR1) і KDR (VEGFR2) на поверхні ендотеліальних клітин судин і таким чином пригнічує неоангіогенез. Олапариб – потужний інгібітор полі(АДФ-рибози)-полімераз людини (PARP-1, PARP-2 і PARP-3), який пригнічує ріст деяких пухлинних клітин in vitro та ріст пухлин in vivo при застосуванні в режимі монотерапії або в комбінації з традиційними хіміопрепаратами. Як відомо, PARP необхідні для ефективної репарації одноланцюгових розривів ДНК.
Залежно від того, чи використовувався агент, що застосовується як підтримуюча терапія, у попередніх схемах ХТ, її можна класифікувати як перехід або продовження. Підтримуюча терапія PARP-інгібітором (Лінпарза) рекомендується як пролонговане лікування, що призначається після досягнення пацієнткою відповіді або ремісії після платиновмісної ХТ, тобто за схемою переходу.
Варто звернути увагу на деякі відмінності щодо підрахунку ВБП у дослідженнях із бевацизумабом та олапарибом як підтримуючою терапією РЯ. Так, у дослідженнях із бевацизумабом рандомізація пацієнток відбувалась перед ХТ, а застосування бевацизумабу починали разом із ХТ. Натомість у дослідженнях із олапарибом рандомізація пацієнток та підрахунок ВБП розпочинались після завершення ХТ.
Застосування бевацизумабу у підтримуючій терапії дозволяє достовірно подовжити медіану ВБП у хворих без мутацій BRCA до 15,7 міс порівняно із 10,6 міс у групі плацебо, що було продемонстровано у рандомізованому дослідженні III фази GOG-0218. Проте у пацієнток із BRCA-позитивним статусом додавання бевацизумабу тільки номінально покращувало ВБП. Так, медіана ВБП у цій групі склала 19,6 міс для бевацизумабу проти 15,4 міс для плацебо (ВР 0,95; 95% ДІ 0,71‑1,26), але результат був статистично недостовірним (B. Norquist et al., 2018).
Результати багатоцентрового рандомізованого дослідження III фази ICON7 показали, що додавання бевацизумабу до ХТ і продовження його прийому в підтримуючому режимі не мають статистично значущого впливу на медіану ВБП і ЗВ у загальній групі пацієнток з поширеним РЯ порівняно лише з ХТ. Проте таке покращення відмічається у групі пацієнток високого ризику (III стадія з субоптимальною циторедукцією (>1 см), неоперабельні пацієнтки з ІІІ або IV стадією), у якій додавання бевацизумабу статистично значуще покращує медіану ВБП на 5,5 міс порівняно лише з ХТ (A.M. Oza et al., 2015).
Найбільш поширеними побічними реакціями на введення бевацизумабу були нейтропенія ≥4 ступеня, що розвивалась у 63,5% пацієнток, біль ≥2 ступеня – у 47% та гіпертензія ≥2 ступеня – у 23% (B. Norquist et al., 2018).
При застосуванні олапарибу найчастіше виникають втома та анемія, невиражена нудота та блювання.
Згідно з рекомендаціями Національної онкологічної мережі США, олапариб у дозі 300 мг (2 таблетки по 150 мг) 2 р/добу можна призначати як підтримуючу терапію пацієнткам з ендометріоїдним чи серозним РЯ II-IV стадії, при наявності гермінальної чи соматичної BRCA-мутації з повною або частковою відповіддю на лікування препаратами платини. Рекомендовано продовжувати терапію протягом 2 років або до прогресування захворювання чи розвитку непереносної токсичності у 1-й лінії лікування.
У настановах ESMO зазначається, що тестування на наявність BRCA-мутацій рекомендоване всім пацієнткам із РЯ високого ступеня злоякісності. Пацієнтки з BRCA-мутацією та повною або частковою відповіддю на платиновмісну ХТ у 1-й лінії повинні отримувати підтримуюче лікування PARP-інгібітором впродовж 2 (олапариб) або 3 (нірапариб) років. Комбінацію олапарибу та бевацизумабу слід використовувати, коли бевацизумаб додається до 1-ї лінії ХТ, хоча не зрозуміло, чи забезпечує це кращі результати порівняно із застосуванням лише плацебо.
Таким чином, визначення гермінальної чи соматичної мутації BRCA у пацієнток з уперше діагностованим поширеним РЯ є критичним, оскільки її наявність змінює підходи до лікування таких хворих. Включення олапарибу (Лінпарза) до схеми лікування значно збільшує ВБП у хворих із вперше діагностованим BRCA-асоційованим поширеним РЯ порівняно із плацебо незалежно від результатів операції, а профіль безпеки та переносимості дозволяє пацієнткам тривалий час продовжувати підтримуючу монотерапію олапарибом (Лінпарза).
Підготувала Ольга Нестеровська
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 5 (72) 2021 р.
