14 грудня, 2021
Найважливіше з конгресу ESMO-2021
Уже вдруге щорічний конгрес Європейського товариства медичної онкології (ESMO) відбувається у віртуальному просторі (формальним його господарем 21-25 вересня був Париж). Звичайно ж, через такий формат ці дуже важливі зустрічі онкологів багато втрачають, але всупереч складним умовам на конгресі ESMO-2021 оприлюднено результати низки важливих досліджень, які невдовзі змінять стандарти лікування. Традиційно про найголовніші досягнення повідомляється на президентських симпозіумах (їх було кілька). Особливо виділимо три повідомлення: про роль імунотерапії при занедбаному раку шийки матки, а також при ранній стадії меланоми і недрібноклітинного раку легені (НДРЛ).
Досі стандартним лікуванням при занедбаному раку шийки матки була хіміотерапія (ХТ) на основі препаратів платини. За результатами ключового дослідження GOG-240 використання комбінації препарату платини, паклітакселу та бевацизумабу дало можливість досягти медіани загальної виживаності (ЗВ) 17,5 міс. Крім того, застосування інгібітору білка програмованої клітинної смерті 1 (PD-1) пембролізумабу у дослідженні II фази KEYNOTE-158 дало змогу досягти ефекту у 14,3% хворих, які раніше отримали не менше одного курсу ХТ при підтвердженні позитивної експресії рецепторів PD-L1.
Онкологи з нетерпінням очікували результатів дослідження KEYNOTE-826, в якому аналізувалося додавання інгібітору PD-1 (пембролізумаб у дозі 200 мг проти плацебо, обидва через кожні 3 тижні до 35 циклів) до ХТ (цисплатин 50 мг/м2 площі поверхні тіла або карбоплатин у дозі, що відповідає AUC=5, у комбінації з паклітакселом 175 мг/м2 через кожні 3 тижні до 6 циклів ± бевацизумаб 15 мг/кг маси тіла через кожні 3 тижні). Рандомізовано 637 пацієнток із рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, які раніше не отримували системної ХТ і не були кандидатами на радикальне лікування, наприклад хірургічне втручання та/або променеву терапію. Повідомлено про статистично значуще (на 33%) підвищення ЗВ у разі використання комбінованої терапії першої лінії з пембролізумабом проти плацебо (24,4 проти 16,5 міс відповідно; відносний ризик – ВР – 0,67; рис. 1, 2). Комбінація з пембролізумабом також забезпечувала значно довшу виживаність без прогресування (ВБП) – 10,4 проти 8,2 міс відповідно (ВР 0,65; N. Colombo et al. Abstract LBA2_PR).
Рис. 1. Результати дослідження KEYNOTE-826: ЗВ у пацієнток з експресією PD-L1 CPS ≥1
Рис. 2. Результати дослідження KEYNOTE-826: виживаність без прогресування у пацієнток з експресією PD-L1 CPS ≥1
Професор Isabelle Ray-Coquard, коментуючи результати KEYNOTE-826, зазначила, що ці дані змінять медичну практику. І справді, вже 13 жовтня цього року Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) схвалило пембролізумаб у поєднанні з ХТ (з бевацизумабом або без нього) для пацієнток із персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки та експресією PD-L1 (CPS ≥1). Нез’ясованими залишаються роль бевацизумабу (чи впливає він на ефективність), а також доцільність застосування пембролізумабу за відсутності експресії PD-L1 (CPS 0). Постало питання щодо значення імунопрепаратів у радикальній (ад’ювантній чи неоад’ювантній) терапії, а також застосування пембролізумабу у монорежимі при відносно високій експресії PD-L1 (наприклад, CPS ≥10).
Відомо, що пацієнти з меланомою IIB та IIC стадій мають високий ризик рецидиву захворювання і при його розвитку виживаність подібна до такої при меланомі IIIA та IIIB стадій. Раніше доведено (дослідження KEYNOTE-054), що ад’ювантне застосування пембролізумабу подовжує безрецидивну виживаність і виживаність без віддалених метастазів порівняно з плацебо після радикальної операції з приводу ІІІ стадії меланоми (видалення первинної пухлини й уражених регіонарних лімфатичних вузлів). Зокрема, при 3-річному спостереженні частка хворих без рецидивів у групі пембролізумабу склала 63,7 проти 44,1% у групі плацебо. Це стало підставою того, що ще 15 лютого 2019 р. FDA схвалило пембролізумаб для ад’ювантного лікування пацієнтів з меланомою та ураженням лімфатичних вузлів після радикальної операції.
KEYNOTE-716 – рандомізоване подвійне сліпе дослідження III фази, подібне за дизайном до KEYNOTE-054, але із залученням хворих із IIB та IIC стадіями після радикальної операції. На президентському симпозіумі ESMO-2021 повідомлено про перший проміжний аналіз результатів цього дослідження. Рандомізовано 976 хворих, причому двоє у віці 12-18 років. Лікування складалося з 17 циклів пембролізумабу у стандартних дозах через кожні 3 тижні. При розвитку рецидиву передбачено застосування пембролізумабу (повторно у групі імунотерапії або первинно у групі плацебо). З’ясувалося, що пембролізумаб в ад’ювантному режимі значно знижував ризик рецидиву захворювання – на 35% порівняно з плацебо (ВР 0,65) при медіані спостереження 14,4 міс (рис. 3). За такий короткий період медіана часу до рецидиву ще не досягнута в жодній із груп. Введення пембролізумабу сприяло зниженню частоти рецидивів порівняно з плацебо (11,1 проти 16,8%) і зменшенню майже вдвічі абсолютної кількості віддалених рецидивів (23 проти 38). Через 1 рік після операції частота безрецидивної виживаності становила 90,5% у разі використання імунотерапії та 83,1% – плацебо. Таким чином, KEYNOTE-716 є першим сліпим дослідженням III фази, яке показало ефективність ад’ювантної терапії після радикальної резекції меланоми II стадії з високим ризиком (J.J. Luke et al. Abstract LBA3).
Рис. 3. Результати дослідження KEYNOTE-716: безрецидивна виживаність (БРВ; первинна кінцева точка)
Відомо, що у майже 60% пацієнтів з НДРЛ I-III стадій після радикальної операції (і ад’ювантної ХТ, яка лише на 5% поліпшує ЗВ) розвивається рецидив захворювання. IMpower010 є першим дослідженням III фази, яке продемонструвало поліпшення виживаності без ознак хвороби при додаванні до стандартного лікування імунотерапії. На цьогорічному конгресі Американського товариства клінічної онкології повідомлено проміжні результати: частота рецидивів особливо знижувалася при експресії PD-L1 TC ≥1% у II-IIIA стадіях і склала 29% у групі атезолізумабу проти 45% в контрольній групі (ВР 0,66). 15 жовтня цього року FDA затвердило ад’ювантне застосування атезолізумабу саме у цій групі пацієнтів. На конгресі ESMO-2021 дослідники повідомили про переважні місця рецидиву захворювання та лікування після рецидиву (серед співавторів доповіді – Ігор Бондаренко з Дніпра та Григорій Урсол з Кропивницького, чим відзначено активну участь України у IMpower010). Не спостерігалося чіткої різниці щодо локалізації рецидиву при використанні атезолізумабу і тактики спостереження: місцеві рецидиви виявляли у 48 та 41% пацієнтів відповідно, а віддалені – у 38 та 39%. Крім того, застосування імунотерапії після рецидиву було більш ніж у 3 рази частішим у групі спостереження (35%) порівняно з групою, яка отримувала атезолізумаб (11%), а використання іншого лікування після рецидиву в обох групах було подібним (E. Felip et al. Abstract LBA9).
Ще кілька важливих для щоденної клінічної практики повідомлень можуть найближчим часом змінити підходи до лікування (розглянемо засоби, зареєстровані в Україні). Упродовж останніх років у кількох дослідженнях задокументовано переваги додавання інгібіторів циклінзалежної кінази (CDK) 4/6 (зокрема палбоциклібу та рибоциклібу) до гормонотерапії при гормон-рецепторпозитивному/HER2-негативному поширеному раку грудної залози. Їхня ефективність та загальна хороша переносимість призвели до зміни терапевтичного алгоритму та затвердження цих засобів як золотого стандарту для будь-якого пацієнта (у тому числі чоловіків) з метастатичним захворюванням, за винятком пацієнтів із вісцеральним кризом. В умовах першої лінії всі три інгібітори CDK4/6 у комбінації з інгібіторами ароматази забезпечували значні та статистично значущі переваги щодо ВБП незалежно від менопаузального статусу та в усіх підгрупах пацієнтів. Онкологи з нетерпінням чекали дані щодо ЗВ з більшості досліджень, які оцінювали застосування інгібіторів CDK4/6 у поєднанні з інгібіторами ароматази у першій лінії. Справді, у цих дослідженнях було констатовано істотне абсолютне збільшення ВБП, але не було відомо, чи ця перевага сприятиме подовженню ЗВ, зокрема, враховуючи тривалий період ЗВ після прогресування, який очікується в цій популяції.
На конгресі ESMO-2021 були представлені дані щодо ЗВ у дослідженні MONALEESA-2. Комбінація рибоциклібу з летрозолом забезпечувала значну перевагу щодо ЗВ порівняно з плацебо + летрозол (медіана 63,9 проти 51,4 міс відповідно; ВР 0,76). Це перше дослідження при гормон-рецепторпозитивному/HER2-негативному занедбаному РГЗ, яке продемонструвало вражаючу медіану ЗВ – понад 5 років. Приблизна 6-річна ЗВ становить 44,2% для рибоциклібу проти 32,0% для плацебо (G.N. Hortobagyi et al. Abstract LBA17_PR).
Важливі дані щодо ЗВ при метастатичному потрійному негативному РГЗ (ПНРГЗ) отримано у дослідженні KEYNOTE-355 (у ньому брали участь 16 українських клінік). Результати щодо ЗВ у дослідженні KEYNOTE-355 підтвердили ефективність інгібіторів імунних контрольних точок у комбінації з ХТ у першій лінії для пацієнток із PD-L1-позитивним (CPS ≥10) метастатичним ПНРГЗ. Медіана ЗВ при застосуванні комбінації пембролізумабу з ХТ була довшою порівняно з такою плацебо та ХТ (23,0 проти 16,1 міс відповідно) при медіані тривалості спостереження 44,1 міс. Комбінація пембролізумабу та ХТ знижувала ризик смерті на 27% (ВР 0,73). Але не виявлено переваг комбінації пембролізумабу з ХТ порівняно з такою ХТ при виділенні групи CPS ≥1 (J. Cortes et al. Abstract LBA16).
Таким чином, підтверджено попередні висновки дослідження KEYNOTE-355 (пембролізумаб плюс ХТ значно подовжували ВБП порівняно з ХТ), що сприяло прискореному схваленню цього режиму FDA минулого року. Доктор Maria Vittoria Dieci, коментуючи результати, представлені на ESMO-2021, зазначила: «Ці останні висновки є справді значущими для захворювання, при якому ЗВ залишалася незмінно низькою протягом багатьох років. Через механізм дії імунотерапії збільшення ЗВ часто може перевищувати подовження ВБП, і це те, що ми побачили в KEYNOTE-355, – з перевагами пембролізумабу над ХТ 4 міс та 7 міс для ВБП та ЗВ відповідно». За її словами, клінічні дослідження тепер мають зосередитися на кращому відборі пацієнтів та оптимізації тестування на PD-L1, що має важливе значення для використання імунотерапії в цій ситуації. «Поки чекаємо на узгодження, ми повинні переконатися, що патологоанатоми та онкологи знають, який аналіз для якого препарату необхідний. Нам також потрібно повідомити онкологів: динамічна природа PD-L1 означає, що вона може змінюватися з еволюцією пухлини та локалізацією метастатичного захворювання, тому ретельний вибір місця біопсії є важливим для визначення придатності пацієнта до імунотерапії», – зазначила Maria Vittoria Dieci.
З’ясування користі від імунотерапії при метастатичному ПНРГЗ (на основі результатів аналізованого вище дослідження KEYNOTE-355, а також IMpassion130, де застосовувався атезолізумаб) стало біологічною основою вивчення потенціалу цієї групи протипухлинних засобів в неоад’ювантному режимі. При ПНРГЗ зазвичай виявляють високу активність імунної системи з інфільтрацією пухлини лімфоцитами (TIL). Однак інтенсивність імунних реакцій зменшується при прогресуванні раку. Тому було б логічним використовувати інгібітори контрольних точок на ранній стадії захворювання, коли імунна система більш реактивна і менш сприйнятлива до імунних механізмів виходу пухлини з-під контролю. Дослідження із застосуванням імунотерапії при ПНРГЗ у ад’ювантному режимі тривають (зокрема ALEXANDRA/IMpassion030, де очікується включення понад 2300 хворих, у тому числі з 18 українських центрів). Але поки ми чекаємо результатів, варто зазначити, що дані кількох доклінічних і клінічних досліджень свідчать про вищу ефективність імунотерапії при застосуванні у неоад’ювантному, а не ад’ювантному режимі.
26 липня цього року FDA США схвалило перший імунотерапевтичний засіб – пембролізумаб – для використання в комбінації з ХТ для неоад’ювантного лікування ПНРГЗ у ранній стадії з високим ризиком рецидиву. Це схвалення було зроблено на основі результатів дослідження KEYNOTE-522. Зауважимо кілька важливих для клініцистів особливостей цього великого дослідження (рандомізовано 1174 пацієнтки у співвідношенні 2:1). ХТ складалася з карбоплатину та паклітакселу (щотижнево 12 циклів), після чого призначали ще 4 цикли антрациклінів з циклофосфамідом (через кожні 3 тижні). Вибір такого режиму ґрунтувався на спостереженнях, що антрацикліни та сполуки платини чинять істотний імуногенний вплив на пухлину. Пембролізумаб або плацебо комбінували з ХТ в неоад’ювантному режимі, а після операції проводили ще 9 ад’ювантних циклів імунотерапії.
На конгресі ESMO-2021 повідомили пізніші результати дослідження KEYNOTE-522. Після спостереження з медіаною 39 міс у групі пембролізумабу з’ясовано зменшення кількості випадків виживаності без подій на 37% (ВР 0,63). Трирічна виживаність без подій становила 84,5% при застосуванні пембролізумабу + ХТ, тільки ХТ – 76,8%. Крім того, ризик віддаленого рецидиву знизився на 39%, що зумовило тенденцію до збільшення ЗВ (ВР 0,72; але результати ще незрілі). Половина випадків прогресування – це розвиток віддалених метастазів. Їх підтверджено у 12,8% учасниць групи пембролізумабу проти 20,3% групи плацебо (абсолютна різниця 7,5%). Дуже важливими з клінічної точки зору є дані щодо покращення при додаванні пембролізумабу до ХТ повної патологічної відповіді (pCR; визначалася як ypT0/Tis ypN0), яка склала 64,8 проти 51,2% при застосуванні плацебо (p<0,001). При цьому виживаність без подій при досягненні pCR була дещо вищою у групі пембролізумабу – 94,2 проти 92,5% (ВР 0,73, але формальної статистичної достовірності не досягнуто). У хворих, у яких не досягнуто pCR, віддалені результати очікувано істотно гірші, проте у групі пембролізумабу вони кращі порівняно з плацебо (ВР 0,70; P. Schmid et al. Abstract VP7).
На конгресі ESMO-2021 проведено спеціальну сесію контраверсій «Чи готові ми розглядати хіміотерапію + інгібітор контрольних точок як кращий варіант неоад’ювантної терапії?». Giampaolo Bianchini зазначив, що з дослідження KEYNOTE-522 відомі позитивні результати при застосуванні лише ХТ, тому терміново потрібні біомаркери, щоб визначити, які пацієнти матимуть користь від додавання імунотерапії, а в яких можна отримати дуже хорошу відповідь без неї. Припускають, що використання оцінки TIL для уточнення прогнозу у пацієнтів з обмеженою клінічною стадією, наприклад cT2N0, може бути корисним для визначення підгрупи пацієнтів з достатньо низьким ризиком рецидиву, яким пембролізумаб додатково можна не призначати. Christos Sotirou підкреслив, що наявність великої кількості молекулярних профілів пухлин при ПНРГЗ свідчить про реальну нагальну потребу у визначенні прогностичних біомаркерів відповіді на імунотерапію. У цьому стосунку потрібно вийти за межі базової експресії PD-L1, яка важлива і необхідна при метастатичному ПНРГЗ.
У дослідженні KEYNOTE-522 повідомлялося про pCR у пацієнтів з/без експресії PD-L1 в обох групах лікування. Це свідчить про те, що експресія PD-L1 не є прогностичним біомаркером відповіді на імунотерапію в неоад’ювантному режимі. Враховуючи важливість мікросередовища пухлини для відповіді на лікування та її здатність змінюватися під час лікування, можливо, також потрібно включити динамічні біомаркери для точнішого визначення тих, хто реагує на імунотерапію, а не тих, хто не відповідає. Дискутабельним залишається питання доцільності ад’ювантної імунотерапії при досягненні pCR (тобто деескалації терапії), а також застосування цитостатиків (зокрема капецитабіну) чи таргетних засобів (олапариб за наявності мутацій BRCA1/2) разом з ад’ювантною терапією пембролізумабом у хворих без pCR (тобто ескалація терапії).
Все більше і більше пацієнток з епітеліальним раком яєчника отримують інгібітори PARP у складі першої лінії після позитивних результатів досліджень SOLO-1, PAOLA-1 і PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012, у яких застосування олапарибу подовжувало тривалість безрецидивного періоду при мутації BRCA1/2, а використання нірапарибу – тривалість ВБП незалежно від статусу гомологічної рекомбінації. Однак збереження чутливості до препаратів платини у пацієнток із прогресуванням захворювання на тлі підтримуючої терапії інгібіторами PARP або після неї залишається не вирішеним питанням.
У дослідженні OReO/ENGOT Ov-38 пацієнтки з чутливим до платини немуцинозним епітеліальним раком яєчника, котрі попередньо отримали одну лінію підтримуючої терапії інгібіторами PARP та реагували на останню лінію ХТ на основі платини, були рандомізовані у співвідношенні 2:1 у групи олапарибу (300 мг 2 рази на добу або 250 мг 2 рази на добу, якщо 300 мг раніше не переносилися) або плацебо до прогресування захворювання. Із 220 зареєстрованих пацієнток 112 мали мутацію BRCA1/2, а у 108 такої мутації не було. Пацієнтки попередньо отримували інтенсивне лікування, при чому більшість із них як із мутацією BRCA1/2 (93%), так і без такої мутації (86%) пройшли ≥3 попередніх ліній ХТ. Середня тривалість попередньої терапії інгібіторами PARP була довшою для пацієнток із мутацією BRCA1/2 (18,3-21,2 міс), ніж без неї (12,4-12,6 міс).
За результатами дослідження OReO/ENGOT Ov-38 повторне лікування олапарибом значно подовжувало ВБП порівняно з плацебо у разі мутації BRCA1/2 (4,3 проти 2,8 міс; ВР 0,57) та без мутації (5,3 проти 2,8 міс відповідно; ВР 0,43). У хворих на рак яєчника з мутацією BRCA1/2 6-місячна ВБП становила 35% при застосуванні олапарибу та 13% – плацебо, тоді як через 12 міс відповідні показники дорівнювали 19 і 0% (рис. 4). У когорті без мутації BRCA1/2 відповідні показники ВБП при застосуванні олапарибу та плацебо становили 30 і 7% через 6 міс та 14 і 0% через 12 міс. Таким чином, олапариб забезпечив значну перевагу щодо ВБП порівняно з плацебо в когортах з мутаціями BRCA1/2 і без них, а також у різних підгрупах, включаючи попереднє лікування бевацизумабом, тривалість попереднього лікування інгібіторами PARP, кількість попередніх схем ХТ і повного проти часткового регресування при останній оцінці ефекту (E. Pujade-Lauraine et al. Abstract LBA33). OReO/ENGOT Ov-38 є першим дослідженням III фази для оцінювання повторного лікування (так званий речелендж) інгібіторами PARP при платиночутливому раку яєчника, і результати, безсумнівно, допоможуть визначити його найкращу стратегію.
Рис. 4. Результати дослідження OReO/ENGOT Ov-38: ВБП у пацієнток із BRCAm (А) та без BRCAm (Б)
Стандартні варіанти лікування пацієнтів із метастатичним гормоночутливим раком передміхурової залози (мГРПЗ) включають додавання інгібіторів андрогенного шляху (серед яких зареєстровані в Україні абіратерон та ензалутамід) або доцетакселу до андрогендеприваційної терапії (АДТ). Для первинних пацієнтів із захворюванням de novo, але з малим об’ємом пухлини рекомендується променева терапія на ділянку первинної пухлини. Ензалутамід + АДТ схвалено для лікування мГРПЗ на основі клінічної користі, продемонстрованої у дослідженні III фази ARCHES. Під час первинного аналізу його результатів виявлено, що ензалутамід + АДТ значно знижували ризик радіологічного прогресування захворювання – на 61% (p<0,001) і покращували ключові вторинні кінцеві точки (час до прогресування за рівнем простатичного специфічного антигену, час до початку нової протипухлинної терапії, час до першої симптомної скелетної події, час до розвитку кастраційної резистентності та зниження ризику прогресування болю), сприяючи збереженню високої якості життя порівняно з плацебо + АДТ у чоловіків з мГРПЗ. Проте дані щодо ЗВ були незрілими.
На конгресі ESMO-2021 представлено дані остаточного попередньо визначеного аналізу ЗВ та часу до подальшої протипухлинної терапії разом із оновленим аналізом безпеки. Пацієнти з de novo мГРПЗ або рецидивом (n=1150) були рандомізовані у співвідношенні 1:1 у групи ензалутаміду (160 мг/добу) + АДТ або плацебо + АДТ. Середня тривалість лікування становила 40,2 міс при застосуванні ензалутаміду, 13,8 міс – плацебо і 23,9 міс у разі перехресного лікування. Медіана часу до наступного протипухлинного лікування у групі ензалутаміду не досягнута, а в групі плацебо склала 40,5 міс. Медіана ЗВ не досягнута в обох групах, але, наприклад, 4-річна ЗВ склала 70,61% у групі ензалутаміду проти 57,01% у групі плацебо. Зазначимо, що абсолютна різниця показників ЗВ підвищувалося з часом (рис. 5). Загалом застосування ензалутаміду + АДТ зумовлювало значне подовження ЗВ порівняно з плацебо + АДТ – на 34% (A.J. Armstrong et al. Abstract LBA25).
Рис. 5. Результати дослідження ARCHES: ЗВ в ITT-популяції
У дослідженні PEACE-1 (рандомізовано 1173 пацієнти) встановлено, що додавання абіратерону до АДТ + доцетаксел значно покращує радіологічну ВБП на 2,5 року (медіана 4,4 проти 2,0 року; ВР 0,50) у чоловіків із de novo мГРПЗ. Ця перевага означає, що середнє подовження життя становить понад 1,5 року для пацієнтів із великими метастазами (5,1 проти 3,5 року). Дані щодо ЗВ у хворих із невеликим об’ємом пухлини можуть бути незрілими.
Таким чином, за результатами великих рандомізованих досліджень можна зробити висновки про таку медіану ЗВ залежно від способу лікування мГРПЗ: лише АДТ – 33-35 міс, АДТ + доцетаксел – 40-48 міс, АДТ + абіратерон – 50-56 міс, АДТ + доцетаксел + абіратерон – 61 міс (K. Fizazi et al. Abstract LBA5_PR).
Здавалось би, що у лікуванні семіноми IIA та IIB стадій вже не можна очікувати на якісь істотні для щоденної клінічної практики результати. Стандартні варіанти терапії на сьогодні включають або поширену парааортальну/тазову променеву терапію (так звану dogleg) або інтенсивну ХТ (4 цикли етопозиду та цисплатину або 3 цикли блеоміцину, етопозиду та цисплатину). Хоча обидва методи лікування характеризуються дуже високою ефективністю, наявний високий рівень короткочасної та тривалої токсичності, включаючи ризик розвитку повторного раку.
У дослідженні II фази SAKK 01/10 вивчали ефективність і безпеку стратегії деескалації, що включає один цикл карбоплатину у дозі, яка відповідає AUC=7, із подальшою променевою терапією на ділянку ураженого вузла (30 Гр при стадії IIA та 36 Гр при стадії IIB) у 116 пацієнтів із семіномою IIA/B стадії (de novo або рецидив у період активного спостереження). Протягом медіани спостереження тривалістю 4,5 року частота досягнення первинної кінцевої точки 3-річної ВБП становила 93,7% (95,2% у пацієнтів із ІІА стадією та 92,6% із ІІВ стадією). У одного пацієнта зі стадією IIA та 6 пацієнтів зі стадією IIB розвинулися рецидиви, усі – поза межами зони опромінення. У всіх випадках застосовано ефективну ХТ. Автори дослідження описали рівень небажаних явищ як дуже низький. Таким чином, згідно з результатами дослідження SAKK 01/10, короткий режим ХТ карбоплатином і зменшений цільовий обсяг опромінення є ефективним підходом до лікування семіноми, особливо у IIA стадії, що зумовлює зниження несприятливого впливу на якість життя та мінімізацію токсичності лікування (A. Papachristofilu et al. Abstract LBA30).
Дані дослідження II фази SECOMBIT дають корисну інформацію щодо оптимальної послідовності терапії метастатичної меланоми інгібіторами імунних контрольних точок і комбінацій таргетних препаратів для пацієнтів з мутацією BRAF. (Хоча в дослідженні SECOMBIT застосовували не зареєстровані в Україні іпілімумаб + ніволумаб (імунотерапія) та енкорафеніб + бініметиніб (таргетна терапія).) У дослідженні розглядаються три різні послідовні підходи: таргетна терапія, потім імунотерапія (група A), ті самі види терапії у зворотному порядку (група B) і сендвіч-стратегія, яка включає таргетну терапію протягом 8 тижнів, потім перехід на імунотерапію і повернення до таргетної терапії під час прогресування захворювання (група C). У 206 пацієнтів із нелікованою метастатичною меланомою та мутацією BRAF, які отримували принаймні одну дозу досліджуваного препарату, середня тривалість спостереження становила 32,2 міс. Дво- і 3-річна виживаність показали тенденцію до більш сприятливих при застосуванні спочатку імунотерапії (група B: 73 і 62% відповідно) і сендвіч-стратегії (група C: 69 і 60% відповідно) порівняно з початковою таргетною, а потім імунотерапією (група А: 65 і 54% відповідно). Подібні ефекти спостерігалися при 2- та 3-річній ВБП (група B: 65 і 53%; група C: 57 і 54%; група A: 46 і 41% відповідно). Тенденція до більш сприятливої виживаності через 2 та 3 роки була очевидною для груп B і C порівняно з групою A (P.A. Ascierto et al. Abstract LBA40). Дані про виживаність продовжують збирати, і результати паралельного аналізу біомаркерів щодо механізмів резистентності допоможуть запропонувати подальші ідеї.
Серед доповідей щодо лікування раку органів шлунково-кишкового тракту відзначимо повідомлення оновлених результатів дослідження III фази PRODIGE 24/CCTG PA6, у якому порівнювали модифіковану схему лікування FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) з гемцитабіном як ад’ювантну терапію у пацієнтів з раком підшлункової залози після резекції. П’ятирічна виживаність без ознак хвороби становила 26,1% для mFOLFIRINOX проти 19,0% для гемцитабіну (ВР 0,66), тоді як медіана ЗВ дорівнювала 53,5 міс у групі mFOLFIRINOX проти 35,5 міс у групі гемцитабіну (ВР 0,68). Тобто 5-річні дані свідчать про покращення не лише тривалості безрецидивної виживаності, а і ЗВ, з клінічно значущими відмінностями на користь mFOLFIRINOX (T. Conroy el al. Abstract LBA57). Коментуючи результати цього дослідження, доктор Angela Lamarca відзначила, що у багатофакторному аналізі важливим фактором для виживаності, крім режиму ХТ, ступеня злоякісності пухлини, її стадії та віку пацієнта, є досвід закладу, в якому відбувається лікування. Операція з приводу раку підшлункової залози не є операцією, яку можна зробити в будь-якому центрі, – потрібен великий досвід виконання цього типу резекції. Вона зауважила, що необхідні подальші дослідження з визначення біомаркерів для відбору пацієнтів, у яких ад’ювантна терапія на основі 5-фторурацилу (порівняно з гемцитабіном) буде найбільш ефективною, особливо для пацієнтів, загальний стан яких може бути незадовільним для триплетної ХТ.
Рак і COVID-19
Кілька важливих повідомлень стосувалося COVID-19 в онкологічних хворих. Результати трьох міжнародних реєстрів доводять, що старший вік, супутні захворювання, активна фаза злоякісного захворювання, прогресування хвороби та імуносупресивна ХТ пов’язані з вищим ризиком тяжкого перебігу COVID-19. Рак є незалежним фактором ризику смерті від COVID-19, що підтверджують дані британських онкологів з групи (CCP)-CANCER-UK. Це найбільша в Європі база даних про госпіталізованих з COVID-19, яка включає понад 20 000 пацієнтів зі злоякісними пухлинами. Серед госпіталізованих пацієнтів з раком і COVID-19 молодші пацієнти (<50 років), які отримували активне лікування з приводу раку, мали в 5 разів вищий ризик смерті, ніж особи без раку того самого віку (ВР 5,22; C. Palmieri et al. Abstract LBA60). За даними, отриманими до серпня 2021 р., протягом пандемії не спостерігалося тенденції до зниження смертності серед хворих на рак, тоді як у загальній популяції частота летальних випадків знизилася. Дослідження, проведене швейцарським національним реєстром, дало змогу виявити, що рівень смертності хворих на рак у 12 разів перевищує такий у загальній популяції: 21,5% серед 455 хворих на рак і 1,7% у загальній популяції (M. Joerger et al. Abstract 1570P).
Є свідчення, що протягом пандемії відбулося залежне від часу зниження рівня смертності від COVID-19. За даними для 2634 хворих на рак із Європейського реєстру OnCovid, смертність за 14 днів знизилася з лютого-березня 2020 р. до січня-лютого 2021 р. (29,8 проти 14,5% відповідно; p<0,0001). Різниця, ймовірно, зумовлена покращенням тестування та ресурсів охорони здоров’я, а також тимчасовими змінами в передачі COVID-19 у популяції (D. Pinato et al. Abstract 1565MO).
За даними реєстру ESMO-CoCare, що включає інформацію з 20 країн для понад 1600 пацієнтів із будь-яким солідним або гематологічним злоякісним новоутворенням, у яких був діагностований COVID-19, встановлено, що більшість (64%) учасників цієї бази даних мали тяжкий перебіг COVID-19 і потребували госпіталізації, 31% згодом померли, а 11% потребували інтенсивної терапії. І навпаки, 97% пацієнтів із нетяжкою формою COVID-19 одужали, при цьому рак I-II стадії пов’язаний із вищою ймовірністю одужання від COVID-19, ніж рак IV стадії (ВР 3,11). Тяжка форма COVID-19 була пов’язана з порушенням статусу за ECOG (ВР 3,18 при статусі ≥2 проти 0-1), гематологічними злоякісними новоутвореннями (ВР 0,51 для солідних проти гематологічних процесів) та активним/прогресуючим раком (ВР 1,89 проти відсутності доказів захворювання). Хоча чоловіча стать, старший вік, належність до не білої раси, низький індекс маси тіла та наявність супутніх захворювань також були пов’язані з тяжким перебігом COVID-19, слід бути обережним при інтерпретації результатів через потенційну упередженість відбору (E. Romano et al. Abstract 1567MO).
Головуючий на сесії, присвяченій COVID-19, Luis Castelo-Branco зазначив: «Як медичні працівники ми повинні розуміти, що це дуже динамічна ситуація. У міру зростання рівня вакцинації світ буде рухатися від глобальної пандемії до кращого контролю в одних регіонах, але поганого контролю в інших. Ми повинні використовувати найкращі наявні докази, щоб вибрати найвідповідніші варіанти лікування для пацієнтів, у тому числі хворих на COVID-19, і продовжувати обговорювати з пацієнтами їхні плани вакцинації проти COVID-19. Слід продовжувати інвестувати та співпрацювати в процесі дослідження; досі залишається багато невідомого, включаючи довгострокові наслідки COVID-19 та довгострокову ефективність вакцини у пацієнтів з раком. Нарешті, враховуючи те, що під час пандемії рівень вигорання у медичних працівників зріс, зараз, як ніколи, важливо піклуватися про себе та своїх колег».
Слід зазначити, що велика частина представленої інформації була зібрана до того, як вакцини проти COVID-19 стали широко доступними. Зараз картина може бути значно іншою для хворих на рак, які були повністю вакциновані, і дослідження, що оцінюють вплив вакцин конкретно на цю більш уразливу групу населення, додадуть важливі дані про тяжкість і наслідки COVID-19 в онкологічних хворих.
Повідомлено результати, які дають уявлення про вплив ХТ та імунотерапії на імуногенність і безпеку вакцинації проти SARS-CoV-2. У проспективному дослідженні порівнювали імунну відповідь і безпеку в чотирьох когортах: осіб без злоякісних пухлин і пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували імунотерапію, ХТ або хіміоімунотерапію. Загалом 743 із 791 зареєстрованого учасника на початковому етапі мали негативний результат дослідження на антитіла. Всі отримали дві дози вакцини mRNA-1273 (виробництва компанії «Модерна») з інтервалом 28 днів і завершили оцінку на 28-й день після другого щеплення. Після першої вакцинації адекватну відповідь (за граничним рівнем на основі нейтралізуючої здатності антитіл, викликаних вакциною) досягли 66,0% осіб без раку, 37,1% хворих, які отримували імунотерапію, 32,5% – ХТ та 33,3% – хіміоімунотерапію. Через 28 днів після другої вакцинації частка осіб з адекватною відповіддю зросла до 99,6% серед пацієнтів без раку, 93,1% – хворих, що отримували імунотерапію, 83,8% – ХТ і 88,8% – хіміоімунотерапію. Автори дійшли висновку, що, оскільки значна меншість онкологічних пацієнтів (приблизно до 16%) не мала адекватної відповіді, їм може знадобитися додаткова бустерна доза вакцини. Жодних нових сигналів щодо безпеки вакцинації не помічено. Проаналізовано ефект щеплення залежно від часу між ХТ і вакцинацією та не виявлено чіткого сигналу про різницю у відповіді (це зіставне з попередніми даними щодо відсутності зв’язку між днем введення цитостатиків і вакцинації від грипу; S. Oosting et al. Abstract LBA8).
Результати ще п’яти досліджень, представлені на конгресі ESMO-2021, допомагають припинити дебати про безпеку й ефективність вакцин від COVID-19 в онкологічних хворих і підтвердити рекомендації ESMO щодо ранньої вакцинації цієї високопріоритетної групи населення. Пацієнти з раком або онкологічними захворюваннями в анамнезі були недостатньо представлені в початкових ключових випробуваннях вакцин, незважаючи на те, що смертність від COVID-19 у цій групі вища порівняно із загальною популяцією. Пацієнти з раком, здається, краще реагують на другу дозу вакцини та якщо у них був попередній діагноз COVID-19.
Вакцини проти COVID мають високу ефективність у хворих на рак. У III фазі випробування вакцини BNT162b2 (виробництва «Пфайзер»/«Біонтех») у підгрупі 3813 пацієнтів, які мали злоякісні новоутворення в анамнезі або активні пухлини (включаючи доброякісні), ефективність вакцини становила 92,9% у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями (S.J. Thomas et al. Abstract 1558O). Цей результат був зіставний з таким дослідження ефективності вакцини, яке охоплювало 43 331 учасника загальної популяції, – 91,1%. Висновки щодо безпеки були подібними для пацієнтів із раком та для загальної популяції дослідження як за частотою, так і за типом поширених побічних явищ. Про випадки смерті, пов’язані з вакцинацією, не повідомлялося.
У деяких дослідженнях виявлено відстрочену відповідь антитіл на вакцинацію, яка була посилена внаслідок попереднього впливу вірусу SARS-CoV-2 у пацієнтів з раком. Перші результати нерандомізованого проспективного дослідження IV фази CoVigi у пацієнтів, які отримували протипухлинну терапію, показали, що пік відповіді анти-S антитіл після вакцинації (≥98% пацієнтів отримали вакцину «Пфайзер»/«Біонтех») припав приблизно на 2 міс після введення першої дози вакцини. Хоча у деяких пацієнтів було виявлено порушення відповіді антитіл, через 3 міс у всіх вакцинованих зафіксовані достатні рівні анти-S антитіл (R. Obermannova et al. Abstract 1563MO). Після введення першої дози вакцини як у хворих на рак, так і у здорових добровольців, що одужали від попереднього зараження вірусом, спостерігалася посилена відповідь анти-S антитіл. Після введення другої дози вакцини рівні анти-S антитіл у хворих на рак, які раніше перенесли інфекцію COVID-19, були порівнянними з такими у здорових добровольців, тоді як у пацієнтів, котрі раніше не хворіли на COVID-19, вони були значно нижчими.
В іншому проспективному дослідженні так само спостерігалася затримка вироблення антитіл у 232 пацієнтів із солідними пухлинами, які отримували активну ХТ, імунотерапію або біологічну терапію, порівняно з особами без раку (I. Waldhorn et al. Abstract 1559O). Після введення першої дози вакцини «Пфайзер»/«Біонтех» сероконверсія відбулася у 29% хворих на рак (84% у контрольній групі відповідного віку), але зросла до 86% після введення другої дози. ХТ була пов’язана зі зниженням імуногенності (ВР 0,41).
Відстрочена або недостатня реакція антитіл також була описана в іншому дослідженні у 81 пацієнта, який проходив лікування від поширеного раку сечостатевої системи, з негативними титрами антитіл, зареєстрованими у 6 (7,4%) з 81 пацієнта, які отримували інгібітори імунних контрольних точок, і 12 (14,8%) з 81 пацієнта, котрі не отримували імунотерапії (S.K. Salgia et al. Abstract 1564MO). Ці результати були зафіксовані в середньому через 13,5 і 18,0 дня відповідно після застосування першої дози вакцини, але 4 пацієнти продовжували мати негативні титри через 2 міс після вакцинації.
Проміжні результати поточного проспективного поздовжнього дослідження CAPTURE, яке було розпочато для характеристики функціональної імунної відповіді на нативну інфекцію та вакцинацію проти COVID-19 у онкохворих, показали, що наявність та активність нейтралізуючих антитіл залежать від типу раку та штаму вірусу (S.T. Shepherd et al. Abstract 1557O). У когорті зі 118 пацієнтів з перенесеною інфекцією COVID-19 виявлено стійкі реакції нейтралізуючих антитіл, але вони були знижені у пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями. На нейтралізуючу реакцію не вплинули супутні захворювання, вік, стать чи тяжкість COVID-19. Загалом протипухлинна терапія не вплинула на гуморальну (нейтралізуючі антитіла) або клітинну (активація CD4+ і CD8+ Т-клітин) відповідь на інфекцію COVID-19, хоча гуморальна відповідь була знижена під час терапії анти-CD20 препаратами (найтиповіший представник цієї групи – ритуксимаб), а клітинна – при терапії інгібіторами контрольних точок. У когорті 585 вакцинованих пацієнтів, які отримували вакцини «АстраЗенека» (74%), «Пфайзер»/«Біонтех» (26%) або іншого (<0,5%) типу, 78% пацієнтів, які раніше не хворіли на COVID-19, мали сероконверсію (анти-S IgG антитіла) після введення їх другої дози. Однак активність щодо деяких несприятливих штамів була знижена. Нейтралізуюча активність, особливо щодо певних штамів вірусу, була значно знижена у пацієнтів із гематологічними злоякісними новоутвореннями, але протипухлинне лікування на неї не впливало.
Головуюча на сесії доктор Marina Chiara Garassino зробила висновок, що зібрані на сьогодні дані свідчать: вакцинація захищає велику кількість пацієнтів після введення другої дози, хоча захист від деяких штамів вірусу може бути знижений. Наразі не зрозумілі результати щодо рівня захисту, який надають вакцини при гематологічних злоякісних пухлинах і в пацієнтів, які отримують ХТ. Однак слід зазначити, що профіль безпеки є сприятливим. Необхідно продовжувати навчання щодо вакцинації онкологічних пацієнтів та осіб, які доглядають за ними, разом із заходами самозахисту.
Незважаючи на складні умови, світова онкологічна спільнота зробила ще один крок уперед, вдосконалюючи методи лікування злоякісних новоутворень. Тішить те, що частина цих успіхів досягнута за активної участі українських онкологів (дослідження IMpower010, KEYNOTE-355). Сподіваємося на ширше залучення нашої країни до розроблення інноваційних методів лікування раку.
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 5 (72) 2021 р.
