24 серпня, 2022
Нове в терапії раку молочної залози: підсумки 2021 року в Україні
15 грудня 2021 р. відбулася Всеукраїнська конференція з міжнародною участю «Нове в терапії раку молочної залози: підсумки 2021 року в Україні», в рамках якої було розглянуто доступні в нашій країні варіанти сучасної терапії раку молочної залози (РМЗ), що ґрунтуються на міжнародних рекомендаціях.
Із доповіддю «Кіскалі. Від теорії до практики» виступила клінічний онколог, хіміотерапевт, доцент кафедри променевої діагностики, терапії та онкології Одеського національного медичного університету, кандидат медичних наук Ольга Володимирівна Кузнецова.
– Запровадження таргетного підходу, який полягає у прицільному фармакологічному впливі на біологічну мішень пухлинних клітин, стало переломним моментом у лікуванні багатьох онкологічних захворювань. Одним із найуспішніших прикладів таргетної терапії є застосування інгібіторів циклінзалежних кіназ (CDK) 4 і 6. Відомо, що циклінзалежні кінази активуються при утворенні комплексу з цикліном D і відіграють основну роль у сигнальних шляхах, які регулюють клітинний цикл та проліферацію клітин. Рибоцикліб (Кіскалі, Novartis) – селективний інгібітор CDK4/6, ефективність якого доведено in vitro та in vivo. Рибоцикліб був схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (березень 2017 р.) та Європейським агентством із лікарських засобів (серпень 2017 р.) до застосування як початкова ендокринна терапія для жінок у пост-/пременопаузі у комбінації з інгібіторами ароматази/фулвестрантом при місцево-поширеному або метастатичному гормон-рецепторпозитивному (HR+) РМЗ, негативному за експресією рецептора людського епідермального фактора росту 2 (HER2-). Порівняно з іншим інгібітором CDK4/6 – палбоциклібом – рибоцикліб інгібує меншу кількість нецільових кіназ, завдяки чому має кращий профіль селективності і відповідно викликає менше нецільових (off target) ефектів.
Інгібітори CDK4/6 продемонстрували статистично значущу перевагу у подовженні виживаності без прогресування (ВБП) у різних дослідженнях із майже однаковим відношенням ризиків (ВР). Слід зауважити, що враховуючи фактори, які впливають на виживаність після прогресування, статистично значуще покращення ВБП не завжди супроводжується статистично значущим покращенням загальної виживаності (ЗВ).
Рибоцикліб (Кіскалі) – єдиний представник інгібіторів CDK4/6, який забезпечує доведене статистично значуще подовження ЗВ. Це продемонстровано у двох дослідженнях ІІІ фази із включенням пацієнтів різних популяцій та застосуванням рибоциклібу у комбінаціях з різними препаратами (S.A. Im et al., 2019; D.J. Slamon et al., 2019).
На сьогодні MONALEESA-2 та MONALEESA-3 є наймасштабнішими дослідженнями ефективності рибоциклібу у першій лінії терапії HR+/HER- РМЗ у жінок у постменопаузі у комбінації з інгібіторами ароматази та фулвестрантом відповідно. Згідно з отриманими результатами, додавання рибоциклібу дозволило збільшити ВБП до 25,3 міс, тоді як у контрольній групі цей показник дорівнював 16,0 міс (G.N. Hortobagyi et al., 2018). Застосування рибоциклібу з фулвестрантом подовжувало ЗВ пацієнтів, про що свідчило зниження ризику смерті на 28% (ВР 0,72; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,57-0,92; p=0,00455) порівняно з контрольною групою (D.J. Slamon et al., 2019). Підгруповий аналіз показав, що комбінація рибоциклібу з інгібіторами ароматази ефективна і у пацієнток з наявністю вісцеральних метастазів (D.A. Yardley et al., 2018).
При аналізі даних дослідження MONALEESA-3 (D.J. Slamon et al., 2020) ЗВ при 42-місячному спостереженні становила 57,8% у пацієнток, які отримували рибоцикліб, та 45,9% – плацебо (ВР 0,72; 95% ДІ 0,57-0,92; р=0,00455). Застосування рибоциклібу сприяло збільшенню ВБП у більше ніж 1,5 разу: медіана ВБП склала 20,5 та 12,8 міс у групах рибоциклібу з фулвестрантом і плацебо з фулвестрантом відповідно (ВР 0,593; 95% ДІ 0,480-0,732; p<0,001). Особливістю рибоциклібу є швидка реалізація протипухлинної дії (в перші 8 тижнів терапії).
Результати дослідження MONALEESA-7 стали підґрунтям для затвердження рибоциклібу у першій або другій лінії терапії поширеного HR+/HER2- РМЗ у комбінації з інгібіторами ароматази й аналогами гонадотропін-рилізинг-гормону для жінок у пре-/перименопаузі. За результатами дослідження MONALEESA-7, медіана ВБП у групі плацебо + інгібітор ароматази становила 13,8 міс, тоді як при застосуванні рибоциклібу у комбінації з інгібіторами ароматази зростала до 27,5 міс (ВР 0,57; 95% ДІ 0,44-0,74; D. Tripathy et al., 2018). 42-місячна ЗВ становила 70,2% у групі рибоциклібу проти 46,0% у групі плацебо (ВР 0,71; 95% ДІ 0,54-0,95; р=0,00973). При цьому в групі рибоциклібу медіана ЗВ не була досягнута, тоді як у групі плацебо становила 40,9 міс (Seock-Ah Im et al., 2019).
Важливою перевагою рибоциклібу є його здатність відтермінувати наступний цикл хіміотерапії, що має неабияке значення в умовах епідемій. Так, медіана часу до призначення хіміотерапії становила 50,9 міс для пацієнтів групи рибоциклібу й ендокринної терапії проти 36,8 міс у групі плацебо та ендокринної терапії (D. Tripathy et al., 2020). При підгруповому аналізі було продемонстровано, що рибоцикліб покращує ЗВ незалежно від віку пацієнтів. Так, при медіані спостереження 53,5 міс медіана ЗВ склала 51,3 та 58,8 міс у групах хворих віком <40 років та ≥40 років відповідно (Y.S. Lu et al., 2021).
Профілі небажаних подій, пов’язаних із введенням рибоциклібу, у всіх трьох дослідженнях були зіставними. Найчастішими побічними реакціями 3-4 ступеня при застосуванні рибоциклібу були нейтропенія та гепатотоксичність. Рекомендується ретельний моніторинг і, за необхідності, модифікація дози рибоциклібу у пацієнтів із високим ризиком подовження інтервалу QT (W. Janni et al., 2018).
Таким чином, Кіскалі (рибоцикліб) – єдиний інгібітор CDK4/6, застосування якого забезпечує доведене збільшення тривалості життя пацієнток із ER+/HER2- метастатичним РМЗ. Препарат Кіскалі продемонстрував добру переносимість та забезпечував задовільну якість життя у пацієнток, у тому числі і за наявності вісцеральних метастазів. На підставі отриманих обнадійливих результатів клінічних досліджень MONALEESA рибоцикліб включено до рекомендацій Національної онкологічної мережі США (NCCN) та Європейського товариства медичної онкології (ESMO) щодо лікування HR+/HER2- поширеного РМЗ (як у першій лінії терапії, так в і наступних) для жінок у пре-/постменопаузі (з додатковою оваріальною абляцією чи супресією).
Про практичний досвід застосування рибоциклібу розповів доцент кафедри онкології та медичної радіології Дніпровського державного медичного університету, кандидат медичних наук Віктор Федорович Завізіон, який розпочав свою доповідь із представлення клінічного випадку.
Клінічний випадок
Пацієнтка, 1953 р.н.
У 2010 р. проведено радикальну мастектомію з приводу раку лівої молочної залози T2N2 (4/8) M0G3.
Імуногістохімічний висновок: ER+ (Н=166), PR+ (H=98), HER2/neu1+, Kі-67 – 18%.
Після оперативного лікування було проведено 6 курсів хіміотерапії доксорубіцином з доцетакселом, променеву терапію та призначено тамоксифен, який пацієнтка отримувала впродовж 5 років.
Супутня патологія: метаболічний синдром, гіпертонічна хвороба й артроз колінних суглобів.
За даними комп’ютерної томографії (КТ) від 09.04.2020, в паренхімі обох легень – множинні вогнища 2-14 мм, потовщення міжчасточкових перегородок у нижній частці правої легені. У коренях легень збільшені лімфатичні вузли праворуч 21×19 мм, ліворуч до 16 мм. Множинні збільшені медіастинальні лімфатичні вузли: верхній паратрахеальний 23×18 мм, парааортальний 11×9 мм, нижній паратрахеальний 30×18 мм, біфуркаційний 26×16 мм.
У проєкції видаленої залози звапнене за контуром вогнище 14×10 мм. У тілі Th8 – остеосклеротичне вогнище діаметром 17 мм. У S3-4 печінки – субкапсулярне вогнище 32×17мм. У тілі L4, правій клубовій кістці, боковій масі крижової кістки – остеосклеротичні вогнища 32×18; 17×16 та 25×22 мм.
До січня 2021 р. (впродовж 9 міс) пацієнтка отримувала лікування антиестрогеновими засобами та золедроновою кислотою. Кращий ефект – часткова відповідь.
КТ від 12.01.2021: у паренхімі легень – множинні вогнища, розміри яких дещо зменшилися. У коренях легень лімфатичні вузли не візуалізуються. Медіастинальні лімфатичні вузли зменшилися, максимальний біфуркаційний 12×7 мм. У задньому відрізку V ребра праворуч – остеосклеротичне вогнище 20×11 мм, в Th8, дужках Th4, Th6 – остеосклеротичні вогнища 22×25; 24×28 та 27×10 мм. Подібні вогнища у V ребрі ліворуч 8,5 та 15×7 мм, у IV ребрі праворуч 13×8 мм. У печінці S3-4 субкапсулярне вогнище 32×17мм. У тілі L4, правій клубовій кістці, боковій масі крижової кістки ліворуч зберігаються остеосклеротичні вогнища 38×23 та 26×23 мм, у дужці L2 22×17 мм, в крилі правої клубової кістки 22×11 мм, у боковій масі крижової кістки ліворуч 8×6 мм, у правій сідничній кістці 20×12 мм. У кістках черепа – множинні остеосклеротичні вогнища 7-6 мм у діаметрі. З січня до серпня пацієнтка отримувала інгібітор ароматази й ібандронову кислоту. Краща відповідь – стабілізація стану.
КТ від 19.08.2021: у паренхімі легень з’явилося багато вогнищевих утворень округлої форми 4-12 мм, а також окремі в S10 праворуч 13×8 мм, в S10 ліворуч 15×13 мм, в S3 12×7 мм. У печінці множинні гіподенсивні вогнища до 11 мм. На межі S8-S7 30×27 мм, S7 17×15 мм, S6 13×12 мм. У кістках скелета множинні звапнені вогнищеві утворення, нових утворень не виявлено.
Клінічно: сильний кашель, загальна слабкість.
Аускультативно: в легенях жорстке везикулярне дихання.
Лабораторно: без особливостей.
Електрокардіографія: ознаки гіпертрофії лівого шлуночка.
Головним завданням третьої лінії лікування у цьому випадку є забезпечення тривалого виживання та збереження якості життя.
Враховуючи фінансову токсичність лікування РМЗ, пацієнтку було включено у клінічне дослідження, де вона отримувала триплетну терапію (ендокринна терапія + інгібітори mTOR + CDK4/6).
З 31 серпня 2021 р. пацієнтка розпочала прийом рибоциклібу (Кіскалі) у дозі 600 мг/добу впродовж 3 тижнів у поєднанні з екземестаном у дозі 20 м/добу постійно.
Серед побічних явищ відмічалися посилення кашлю, загальної слабкості, поява гіркоти у роті, біль у попереку та погіршення настрою.
Лабораторно: наприкінці першого курсу терапії було виявлено тромбоцитопенію 24×109 кл/л та нейтропенію 0,36×109 кл/л, які коригувались введенням рекомбінантного людського гранулоцитарного фактора.
З 8 жовтня продовжено лікування препаратом Кіскалі у дозі 400 мг/добу. Екземестан пацієнтка приймала безперервно впродовж лікування нейтропенії та тромбоцитопенії.
Контрольна КТ від 03.12.2021 засвідчила стабілізацію стану: кількість множинних утворень у легенях зменшилась, максимальний розмір становив до 10 мм, вогнища в S10 праворуч, в S3 парааортально, у печінці та кістках без динаміки, вогнища в S10 ліворуч 14×12 мм.
РМЗ є однією з найактуальніших проблем сучасної онкології, оскільки, за даними ВООЗ, у 2019 р. це захворювання посіло перше місце серед всіх злоякісних хвороб у світі. РМЗ займає перше місце в структурі захворюваності на рак і є другою за частотою причиною смерті від онкологічної патології серед жіночого населення України. Слід зауважити, що у 9-10% випадків РМЗ виявляють на IV стадії, а ще 15-16% – на ІІІ.
Головним завданням терапії метастатичного РМЗ є досягнення тривалої виживаності та збереження якості життя. Як відомо, на вибір тактики лікування впливають біологія пухлини, у тому числі експресія гормональних рецепторів і статус HER2. Відповідно до 5th ESO-ESMO International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC5; 2020), рекомендується досліджувати пухлинну тканину на наявність мутацій РІКЗСА і кров на наявність мутацій зародкової BRCA. Проте ці дослідження слід виконувати лише у тому випадку, якщо відповідні цільові агенти доступні та якщо тест має терапевтичні наслідки.
Що стосується діагностики вісцерального кризу, то згідно з консенсусом ABC5, наявності вісцеральних метастазів недостатньо для встановлення вісцерального кризу. Натомість про вісцеральний криз печінки свідчить дуже швидке підвищення рівня білірубіну (у понад 1,5 разу вище за верхню межу норми) за відсутності синдрому Жильбера або обструкції жовчних шляхів. Вісцеральний криз легень можна припустити при швидкому наростанні задишки у спокої, яка не купірується шляхом дренажу плеври.
Сьогодні розроблено багато можливих варіантів послідовності ендокринної терапії, які, зокрема, залежать від попереднього лікування та відповіді на нього, тяжкості пухлини та вибору пацієнта. Комбінація інгібіторів CDK4/6 з інгібіторами ароматази або конкурентними інгібіторами естрогенових рецепторів розглядається як альтернатива ендокринній монотерапії для лікування після другої лінії.
Ефективність рибоциклібу в лікуванні хворих з HR+/HER2- поширеним РМЗ була продемонстрована у дослідженні MONALEESA-2. У ньому порівнювали застосування комбінації рибоциклібу у дозі 600 мг/добу та летрозолу у дозі 2,5 мг/добу із монотерапією летрозолом 2,5 мг/добу (летрозол + плацебо). Згідно з отриманими результатами, додавання рибоциклібу дозволило збільшити ВБП до 25,3 міс, тоді як у контрольній групі цей показник дорівнював 16,0 міс (G.N. Hortobagyi et al., 2018). Медіана ЗВ сягала 33 міс у групі плацебо + летрозол, а у групі рибоциклібу досягнута не була. Варто зауважити, що ефективність рибоциклібу не залежала від локалізації метастазів і віку хворих (G.S. Sonke et al., 2018). Терапія препаратом Кіскалі (рибоциклібом) характеризувалася хорошою переносимістю, а також сприяла покращенню або збереженню якості життя пацієнтів (D.J. Slamon et al., 2019).
Таким чином, рибоцикліб характеризується прийнятним профілем безпеки, а більшість небажаних явищ виникають наприкінці лікування і легко піддаються корекції. Додавання рибоциклібу до інших стандартних терапевтичних засобів стало важливим варіантом подовження ВБП, ЗВ, покращення якості життя пацієнтів і подолання резистентності до ендокринної терапії.
Підготувала Ольга Нестеровська
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (76) 2022 р.
