24 серпня, 2022
Найкраще з ASCO-2022
3-7 червня
Після дворічного віртуального формату традиційна конференція Американського товариства клінічної онкології (American Society of Clinical Oncology, ASCO), яка вважається найважливішою щорічною подією в галузі онкології, відбулася врешті у змішаному форматі. Понад 30 тисяч учасників зібралися у залах величезного конгресового центру в Чикаго, а ще 11,5 тисячі зареєструвалися для віртуальної участі (зазначимо, що участь офлайн «стимулювали» меншим внеском). Президенти ASCO переобираються щороку. Актуальний президент товариства Everett Vokes у своєму зверненні закликав онкологів усього світу підтримати колег із України та їхніх пацієнтів, проілюструвавши свої слова фотографіями з Національного інституту раку під час атак агресора на Київ.
Для конференцій ASCO, які проводяться з 1964 р., визначилася своєрідна ієрархія доповідей, яку надають авторитетні експерти. Найвизначніші, за їх оцінкою, досягнення презентуються на Президентському симпозіумі (цього року таких доповідей було 4). Про суттєві кроки повідомляють у формі усних презентацій на пленарних засіданнях за основними типами злоякісних пухлин та їх лікуванням, причому чим менший номер презентацій, тим суттєвіші результати. Умовою є повідомлення лише нових даних, які не повинні бути оприлюднені до конференції. У цій статті зупинимося головним чином на тих доповідях, де аналізувалися вже зареєстровані в Україні препарати. Крім того, деякі фундаментальні і дуже перспективні вже у найближчому майбутньому речі проілюстровані дослідженнями препаратів, які сьогодні ще не зареєстровані в Україні.
Метастатичний колоректальний рак
Лікування неоперабельного метастатичного колоректального раку (мКРР) – це комплексна стратегія, що включає кілька ліній терапії, підтримувальну, рятувальну операцію та періоди без лікування.
Президентський симпозіум відкривався доповіддю про результати рандомізованого дослідження PARADIGM, в якому при мКРР із диким типом генів RAS (WT RAS) порівнювали хіміотерапію (ХТ) режимом mFOLFOX6 у комбінації з різними типами таргетної терапії – анти-EGFR (панітумумаб) порівняно з анти-VEGF (бевацизумаб). Раніше з’ясовано, що додавання анти-EGFR або анти-VEGF-антитіл до ХТ 1-ї лінії подовжує загальну виживаність (ЗВ) пацієнтів із мКРР. У двох дослідженнях ретроспективний аналіз при мКРР без мутацій генів RAS показав непереконливі результати порівняння ефективності антитіл проти EGFR (зокрема цетуксимабу) і VEGF: в американському дослідженні CALGB/SWOG 80405 ЗВ була схожа у цетуксимабу і бевацизумабу, тоді як в європейському FIRE-3 ЗВ при застосуванні цетуксимабу була кращою, ніж у бевацизумабу. Крім того, раніше встановили, що користь від додавання до ХТ антитіла проти EGFR більша у пацієнтів із WT RAS та первинною пухлиною, що виникає з лівої частини товстої (у тому числі прямої) кишки. PARADIGM – це перше дослідження фази III, де порівнювали панітумумаб із бевацизумабом + ХТ у 1-й лінії в пацієнтів із WT RAS та лівобічним мКРР.
Випробування досягло своєї основної кінцевої точки – доведено, що додавання панітумумабу проти бевацизумабу до mFOLFOX6 у 1-й лінії терапії мКРР продемонструвало кращу ЗВ – 37,9 проти 34,3 міс (відношення ризиків – ВР – 0,82). Відзначимо цікавий феномен у цьому дослідженні – виживаність без прогресування (ВБП) була однаковою в групах панітумумабу та бевацизумабу (+ mFOLFOX6) – 13,7 проти 13,2 міс. Це пояснюють тим, що панітумумаб (як цетуксимаб у дослідженні FIRE-3) дає більшу глибину регресії пухлинного процесу – медіана 59,4 проти 43,6%. Як наслідок, пухлинні процеси з більшою регресією тривають довше до критичного обсягу (тобто до смерті пацієнта). Дослідники дійшли висновку, що для пацієнтів із WT RAS та лівобічним мКРР анти-EGFR (панітумумаб) + mFOLFOX6 є оптимальним варіантом
На цьогорічній конференції ASCO було ще кілька доповідей, присвячених лікуванню мКРР із WT RAS. У дослідженні фази ІІ IMPROVE ставили питання доцільності «канікул» при анти-EGFR-терапії вже під час 1-ї лінії терапії. Виходили з того, що спричинена лікуванням токсичність і розвиток резистентності обмежують доцільність безперервного застосування анти-EGFR (зокрема панітумумабу). При застосуванні комбінації FOLFIRI + анти-EGFR препарату максимальна глибина ефекту спостерігається через 4 міс, подальше лікування ефекту не додає, а лише підвищує токсичність. Разом з тим експериментально встановлено, що резистентні до анти-EGFR клони динамічно адаптуються до лікування, зростаючи під час анти-EGFR-терапії, а при її припиненні кількість резистентних клонів зменшується. Отримано багато даних про можливість повторного застосування (так званий rechallenge) анти-EGFR-препаратів у пізніх лініях лікування. У дослідженні IMPROVE порівнювали класичний режим – FOLFIRI + панітумумаб до прогресування хвороби і експериментальний – 8 інфузій FOLFIRI + панітумумаб, а потім перерва до прогресування (обстеження кожні 8 тижнів) і відновлення попереднього лікування – знову 8 інфузій (або до прогресування). Первинна кінцева точка дослідження була досягнута за допомогою переривчастої стратегії FOLFIRI + панітумумаб, що призвела до тривалішої ВБП (17,1 проти 13,2 міс при класичному безперервному режимі) зі зниженою шкірною токсичністю. Ці дані заслуговують на подальше вивчення у дослідженні фази II. Дані щодо ЗВ поки що незрілі. Автори вважають, що додаткова цінність такої переривчастої тактики під час пандемії COVID-19 у тому, що це зменшує частоту відвідування клініки (Antonio Avallone та ін. Abstr. 3503). В Україні ж це важливо з огляду на реалії російсько-української війни.
Інше питання задали у дослідженні FIRE-4. Чи має переваги перехід на підтримувальну терапію з цетуксимабу на бевацизумаб (знову 1-ша лінія лікування мКРР із WT RAS)? З’ясували, що перехід з FOLFIRI + цетуксимаб на підтримувальну терапію 5-FU + бевацизумаб не покращив показники ВБП (11,3 проти 10,7 міс), об’єктивну відповідь, ЗВ (31,1 проти 32,5 міс) порівняно з продовженням застосування цетуксимабу. Результати свідчать про те, що підтримка раннього переходу з цетуксимабу на бевацизумаб неефективна для відтермінування прогресування захворювання під час таргетної терапії. FIRE-4 підтверджує ефективність комбінації FOLFIRI + цетуксимаб як терапії 1-ї лінії у хворих на мКРР без мутацій RAS (Sebastian Stintzing та ін. Abstr. 3519).
При мКРР із RAS і BRAF дикого типу у 1-й лінії терапії типово застосовують дублети ХТ (FOLFOX, FOLFIRI) з анти-EGFR моноклональними антитілами (цетуксимаб, панітумумаб). Раніше в кількох дослідженнях оцінювали інтенсивнішу триплетну ХТ у режимі FOLFOXIRI + анти-EGFR. Повідомлялося про високі показники відповіді та перехід до резектабельності, але токсичність щодо шлунково-кишкового тракту була поширеною, що часто вимагало зміни доз FOLFOXIRI. У дослідженні TRIPLETE з’ясовували, чи доцільно інтенсифіковувати ХТ при мКРР без мутацій RAS та BRAF. Первинної кінцевої точки не досягнуто: інтенсифікація ХТ 1-ї лінії за допомогою режиму mFOLFOXIRI не покращувала ефективності порівняно з mFOLFOX6, коли обидва застосовувалися в комбінації з панітумумабом (рис. 1). Загальний ефект становив 73 проти 76% (p=0,526). Крім того, не було відмінностей між групами для раннього зменшення розмірів пухлини, глибини відповіді, частоти резекції R0 та ВБП. Дані ЗВ поки що незрілі. При застосуванні mFOLFOXIRI показники частоти виникнення будь-яких побічних явищ 3/4 ступеня були вищими, особливо діареї та нейтропенії. Загальний ефект у контрольній групі вищий, ніж очікувалося, виходячи з нульової гіпотези (76 проти 60%), можливо, через відбір пацієнтів відповідно до первинної локалізації пухлини та високої поширеності лівобічних пухлин (88%). Дослідники вважають, що mFOLFOXIRI + панітумумаб не слід рекомендувати як терапію 1-ї лінії при мКРР без мутацій RAS та BRAF (Chiara Cremolini та ін. Abstr. LBA3505).
У дослідженні STRATEGIC-1 визначали оптимальну послідовність режимів терапії при мКРР без мутацій KRAS/NRAS/BRAF. Зауважимо, що це перше рандомізоване дослідження фази III з такою метою. У групі А застосовували FOLFIRI + цетуксимаб, а потім mFOLFOX6 + бевацизумаб, у групі В – mFOLFOX7 (OPTIMOX) + бевацизумаб, потім FOLFIRI + бевацизумаб, а згодом анти-EGFR ± іринотекан. Метою було довести, що застосована у групі В стратегія є кращою щодо тривалості контролю над хворобою (DDC) порівняно зі стратегією групи А. Після медіанного спостереження тривалістю 51,2 міс медіана ВБП після терапії 1-ї лінії склала 11,7 проти 11,9 міс, після 2-ї лінії – 7,3 проти 6,2 міс, а медіана ЗВ – 37,8 проти 34,4 міс (ВР 1,26). Таким чином, стратегія лікування, починаючи з FOLFIRI + цетуксимаб, а потім з mFOLFOX6 + бевацизумаб, призвела до вищих показників відповіді та тенденції до кращої медіани ЗВ, що перевищує 3 роки. На думку дослідників, ці висновки можуть доповнити наше розуміння послідовності лікування при мКРР (Benoist Chibaudel та ін. Abstr. 3504).
Ранні стадії колоректального раку
Відомо, що стандартним хірургічним лікуванням раку прямої кишки (РПК) вище T1 є тотальне мезоректальне висічення (TME), але воно пов’язане із хірургічними ускладненнями та порушенням якості життя. Крім того, при застосуванні ТМЕ при ранніх стадіях РПК (T2, T3, N0, M0) спостерігається відносно висока частота місцевих рецидивів. Початкові повідомлення про передопераційну хіміопроменеву терапію (ХПТ) разом із трансанальною ендоскопічною мікрохірургією (ТЕМ) показали зменшення частоти локальних рецидивів. У дослідженні TAU-TEM застосування ХПТ, а потім TEM дає високі показники повної патологічної відповіді (45,3%) із низькою кількістю ускладнень. Післяопераційні ускладнення та госпіталізація значно нижчі в групі ХПТ + TEM. Чекаємо подальших онкологічних результатів (виживаність) цього рандомізованого дослідження (Xavier Serra-Aracil та ін. Abstr. 3501).
Подібна стратегія порівнювалася у дослідженні фази ІІ STAR-TREC, яке проводилося в трьох країнах (Великобританія, Нідерланди і Данія). Рандомізовано 120 хворих із T1-T3bN0 РПК за 2 роки. Органозберігаюча операція проведена 60% пацієнтів експериментальної групи (у 47,5% не було потреби в операції, у 12,5% проведено локальне втручання). Стома у 12,5% при органозберігаючій тактиці і 27,5% після TME. Виживаність без ознак хвороби (DFS) через 24 міс – 75,1% при органозберігаючій тактиці і 91,2% після TME. Автори роблять висновок, що доцільні рандомізовані дослідження (Simon Parkinson Bach та ін. Abstr. 3502).
Ад’ювантна ХТ є рекомендованим стандартним лікуванням після резекції при III стадії та при II стадії з факторами високого ризику, але рецидив захворювання залишається поширеним. Періопераційна ХТ виявилася ефективною при деяких пухлинах, але дотепер не при раку товстої кишки. У дослідженні OPTICAL (проводилося тільки в Китаї) вивчалася доцільність неоад’ювантної терапії при Т3-Т4 раку товстої кишки. У пацієнтів із місцево-поширеним раком товстої кишки періопераційна ХТ mFOLFOX6 або CAPOX збільшувала ймовірність зниження стадії Т (у тому числі pCR=7%), але не покращувала ЗВ без захворювання порівняно зі стандартним лікуванням. У жінок результати були кращими (Huabin Hu та ін. Abstr. 3500).
У дослідженні CAIRO5 з’ясовували, чи інтенсифікація передопераційної ХТ поліпшує резектабельність при метастазах колоректального раку у печінці. Це було перше проспективне дослідження, яке оцінювало режими системної індукції у пацієнтів із первинно неоперабельними (за оцінкою експертної групи) метастазами лише в печінці і правобічними та/або RAS/BRAFV600E-мутованими первинними пухлинами. З’ясувалося, що триплетна ХТ + бевацизумаб пов’язана з покращенням ефективності порівняно з ХТ дублетом + бевацизумаб (у тому числі щодо ВБП, загального ефекту та частоти резекції R0/1 з або без абляції). Триплетна ХТ + бевацизумаб була пов’язана з підвищеною, але контрольованою токсичністю. Це дослідження продемонструвало доцільність використання експертної групи з оцінки операбельності печінкових метастазів, що збільшило кількість пацієнтів, які мають право на місцеве, потенційно курабельне лікування (Cornelis J.A. Punt та ін. Abstr. LBA3506).
У дослідженні SYNCHRONOUS з’ясовували, чи первинна резекція пухлини поліпшує виживаність при мКРР. Відомо, що системна ХТ покращує виживання пацієнтів із мКРР, які не є кандидатами на радикальну терапію. Однак залишається нез’ясованим, чи первинна резекція пухлини перед паліативною ХТ поліпшує виживаність цих пацієнтів. Резекція первинної пухлини перед ХТ у цьому дослідженні не подовжувала ЗВ у пацієнтів із вперше діагностованим мКРР та синхронними неоперабельними метастазами (Nuh N. Rahbari та ін. Abstr. LBA3507).
Одне з найголовніших, на думку експертів ASCO, повідомлень на цьогорічній конференції стосувалося застосування ІТ фактично в якості радикального лікування при РПК. Неоад’ювантна ХТ та опромінення з подальшою хірургічною резекцією прямої кишки є стандартним методом лікування місцево поширеного раку цього органа. Приблизно 5-10% РПК характеризуються мікросателітною нестабільністю (MSI). Ці пухлини погано реагують на стандартні схеми ХТ, включаючи неоад’ювантну ХТ при місцево поширеному РПК. Блокада імунних контрольних точок сама по собі є високоефективною у 1-й лінії терапії для хворих на мКРР із MSI з частотою об’єктивної відповіді 33-55%, клінічно значущою тривалістю відповіді і тривалою ЗВ. Виходячи з переваг, які спостерігаються в контексті метастатичного захворювання, припустили, що блокада PD-1 може бути корисною при локально поширеному РПК із MSI. У дослідженні фази II оцінювали ефект неоад’ювантного лікування достарлімабом (моноклональне антитіло проти PD-1). Його призначали кожні 3 тижні протягом 6 міс пацієнтам із РПК II або III стадії з MSI. Після цього у разі потребі проводилася стандартна ХПТ та хірургічне втручання. Пацієнти, в яких була клінічна повна відповідь після завершення лікування достарлімабом, обходилися без ХПТ та хірургічного втручання.
Загалом 14 пацієнтів завершили лікування достарлімабом і пройшли принаймні 6 міс спостереження. В усіх (!) випадках доведена повна клінічна відповідь, без ознак пухлини на МРТ, FDG-ПЕТ, при ендоскопічному обстеженні, пальцевому ректальному дослідженні або біопсії. На момент підбиття підсумків у жодного пацієнта не було потреби у ХПТ чи хірургічному втручанні. Не було випадків прогресування або рецидиву під час спостереження (діапазон від 6 до 25 міс). Передбачається, що ці результати можуть кардинально змінити підходи до лікування, уникнення складних наслідків опромінення і/або операції принаймні в невеликої частини хворих на РПК (Andrea Cercek та ін. Abstr. LBA5).
У дискусії, однак, вказувалося на недоліки цього дослідження. Воно проводилося в єдиній установі (хай навіть одному з найкращих онкологічних центрів світу – Memorial Sloan Kettering Cancer Center у Нью-Йорку), тоді як дослідження повинні бути багатоцентровими. Набрали лише 18 хворих за 29 (!) міс. У майбутніх рандомізованих дослідженнях очікують високого рівня відмов від стандартного лікування (і застосування ІТ off-protocol). Залишається багато невідомого: що робити при відновленні росту пухлини, якою повинна бути тривалість ІТ, чи є якісь додаткові (крім MSI) біомаркери, чи можна запобігти розвитку інших пухлин при синдромі Лінча, який часто супроводжується новоутвореннями з MSI і 20% таких хворих мають пухлини інших органів.
Шлунково-кишковий тракт
Комбінація FLOT (флуороурацил + лейковорин + оксаліплатин + доцетаксел – 4 інфузії до операції та 4 після) упродовж останніх років стала загальновизнаним стандартом періопераційного лікування резектабельної аденокарциноми шлунка або шлунково-стравохідного з’єднання. У рандомізованому дослідженні фази IIb DANTE (295 пацієнтів із резектабельною аденокарциномою шлунка та шлунково-стравохідного з’єднання клінічних стадій ≥cT2 та/або N+) оцінювали роль ІТ атезолізумабом у комбінації з FLOT. Передопераційні цикли FLOT були завершені у 93% пацієнтів і післяопераційні цикли – у 43% пацієнтів, без різниці між групами лікування. Додавання атезолізумабу до передопераційної ХТ призвело до підвищення частки хворих із повною патологічною відповіддю, тобто частки хворих із pT0 (23 проти 15%) та pN0 (68 проти 54%). Ймовірність значної регресії була тим вищою, чим вища експресія PD-L1, або при наявності MSI. Тепер чекаємо, чи перетвориться це на кращу безрецидивну виживаність, що і є головною метою цього дослідження (Salah-Eddin Al-Batran та ін. Abstr. 4003).
ХТ є стандартом лікування при неоперабельному місцево-поширеному раку підшлункової залози. У дослідженні CONKO-007 (525 хворих) вивчалася роль ХТ упродовж 3 міс і при відсутності прогресування (це зафіксовано у 336 хворих) проводилася рандомізація – продовження ХТ або проведення ХПТ ще 3 міс. Потім виконувалося оперативне втручання (було можливим у 122 пацієнтів). З’ясувалося, що додавання до ХТ ще й променевої терапії дещо поліпшує хірургічні результати, зокрема, можливість проведення резекції R0, а це робить сприятливішим прогноз щодо ЗВ у таких пацієнтів. Однак в усій когорті цей вплив на резектабельність не призвів до статистично значущої користі щодо ВБП і ЗВ (Rainer Fietkau та ін. Abstr. 4008).
Пацієнти з поширеними нейроендокринними пухлинами (НЕП) підшлункової залози мають мало варіантів лікування, які дають об’єктивну відповідь пухлини. Ретроспективні та невеликі проспективні дослідження свідчать про те, що комбінація капецитабіну та темозоломіду пов’язана з високим рівнем відповіді та відносно довгою ВБП. У рандомізованому дослідженні фази II E2211 порівнювали темозоломід (200 мг/м2 перорально 1 р/добу 1-5 днів) із капецитабіном/темозоломідом (капецитабін 750 мг/м2 перорально 2 р/добу у дні 1-14; темозоломід 200 мг/м2 перорально 1 р/день у дні 10-14) у пацієнтів із поширеними НЕП підшлункової залози. Під час запланованого проміжного аналізу медіана ВБП становила 14,4 міс для темозоломіду проти 22,7 міс для капецитабіну/темозоломіду (ВР 0,58), а медіана ЗВ – 53,8 і 58,7 міс відповідно (ВР 0,82). Таким чином, E2211 є першим проспективним рандомізованим дослідженням капецитабіну/темозоломіду і показує найтривалішу дотепер зареєстровану ВБП та найвищий рівень відповіді при НЕП підшлункової залози. Дефіцит MGMT був пов’язаний із більшими шансами на об’єктивну відповідь (P.L. Kunz та ін. Abstr. 4004).
Прогноз для пацієнтів із прогресією на ХТ при низькодиференційованій позалегеневій нейроендокринній карциномі (PD-EP-NEC) несприятливий. Визнаним лікуванням 1-ї лінії для запущеного захворювання є ХТ на основі етопозиду/платини. Дотепер немає стандартного лікування 2-ї лінії. У дослідженні NET-02 комбінація ліпосомального іринотекану з флуороурацилом (nal-IRI/5-FU), але не доцетаксел, досяг первинної кінцевої точки (перевищує поріг ефективності) з контрольованою токсичністю та вимагає оцінки у дослідженні фази III (Mairead Geraldine McNamara та ін. Abstr. 4005).
Недрібноклітинний рак легені
У кількох великих рандомізованих дослідженнях переконливо встановлено високу ефективність ІТ, зокрема пембролізумабом та атезолізумабом, у 1-й лінії при поширеному недрібноклітинному раку легені (НДРЛ) із високою експресією PD-L1 (≥50%). Але не зрозуміло, чи додавання ХТ поліпшує ефективність у цій популяції пацієнтів. FDA (U.S. Food and Drug Administration) провело об’єднаний аналіз 12 рандомізованих контрольованих досліджень, які аналізували режими анти-PD-(L)1 ± ХТ. Загалом до цього аналізу було включено 3189 хворих на НДРЛ із PD-L1 ≥50%. Медіана ЗВ у групі ХТ-IТ (N=455) і лише ІТ (N=1298) становила 25,0 проти 20,9 міс (ВР 0,80); медіана ВБП – 9,6 проти 7,1 міс відповідно (ВР 0,69). Таким чином, схвалені FDA режими ХТ-ІТ мають ефективність щодо ЗВ та ВБП, які порівнянні або кращі, ніж режими, що застосовують лише ІТ. Пацієнти віком ≥75 років, які отримують ХТ-ІТ, можуть не мати кращих результатів порівняно з IТ. Таким чином, слід урівноважувати потенційні переваги та ризики від додавання ХТ до ІТ на основі факторів пацієнта, які можуть вплинути на переносимість лікування (Oladimeji Akinboro та ін. Abstr. 9000).
ІТ після ХПТ суттєво поліпшує результати лікування неоперабельного НДРЛ ІІІ стадії (за матеріалами дослідження PACIFIC з дурвалумабом медіана ЗВ склала 47,5 проти 29,1 міс у групі без ІТ). У дослідженні KEYNOTE-799 вивчалося одночасне застосування ІТ із променевою терапією та ХТ. Такий підхід дав можливість досягнути довготривалої відповіді при неоперабельному НДРЛ ІІІ стадії: 2-річна ВБП – 55-61%, 2-річна ЗВ – 64-71%. Відносною проблемою є пневмоніти 3-5 ступенів – вони траплялися у приблизно 6% хворих (Martin Reck та ін. Abstr. 8508).
Меланома
Пембролізумаб затверджений FDA для ад’ювантної терапії як при ІІІ, так і при ІІВ-ІІС стадіях. На ASCO-2022 за матеріалами дослідження KEYNOTE-716 повідомили, що триваліше спостереження (медіана 27,4 міс) підтвердило суттєве поліпшення виживаності без віддалених метастазів при застосуванні в ад’ювантному режимі пембролізумабу (упродовж 1 року) порівняно з плацебо при меланомі ІІВ-ІІС стадій – 24-місячна виживаність без віддалених метастазів склала 88,1 проти 82,2% (ВР 0,64; рис. 2). Особливо відчутний вплив зареєстровано щодо метастазів у легені. Загальний відсоток рецидивів також знизився: виживаність без ознак рецидиву склала 81,2 проти 72,8% (Georgina V. Long та ін. Abstr. LBA9500).
Рис. 2. KEYNOTE-716: виживаність без віддалених метастазів при ІІВ-ІІС стадіях меланоми
ІТ підтвердила свою ефективність в ад’ювантному режимі при кількох типах пухлин (крім меланоми, це рак нирки, НДРЛ, стравохіду та шлунково-стравохідного з’єднання, а також уротеліальний рак). Разом з тим, останнім часом все ширшою стає дискусія щодо ролі ІТ в неоад’ювантному режимі. Є вагомі теоретичні передумови такого підходу. Справді, наявність відповідної маси пухлини під час неоад’ювантної терапії інгібіторами контрольних точок дозволяє запускати ширшу відповідь Т-клітин через більший репертуар впливу пухлинного антигену. Після оперативного втручання «навчені» імунні клітини продовжують ефективно розшукувати і знищувати клітини пухлини. Тоді як в ад’ювантному режимі імунним клітинам доводиться «шукати» поодинокі пухлинні клітини, які ймовірно залишилися після операції. На ASCO-2022 було кілька цікавих повідомлень щодо неоад’ювантної ІТ при меланомі.
Десмопластична меланома, яка складає близько 4% від шкірних меланом має певні особливості: чітко пов’язана з ультрафіолетовим опроміненням (виникає на відкритих ділянках шкіри), частіше хворіють особи старшого віку, зазвичай не має чітких меж, часто характеризується глибокою інфільтрацією і нейротропізмом, має високий мітотичний індекс (ТМВ), часто містить мутації гена NF1, рідко BRAF, вищий рівень локальних рецидивів (тому потребує широкого висічення і променевої терапії). У дослідженні SWOG 1512 проведення лише трьох циклів пембролізумабом призвело до повної регресії пухлини у 55% пацієнтів. Знову виникає питання про доцільність оперативного втручання (враховуючи локалізацію пухлин і вік пацієнтів) у таких випадках (Kari Lynn Kendra та ін. Abstr. 9502).
Раніше було доведено, що комбінована терапія проти PD(L)-1 (ІТ) та BRAF/MEK-таргетна терапія (TT) покращує ВБП при меланомі IV стадії порівняно з TT. При меланомі IV стадії останні дані свідчать про те, що з точки зору поліпшення ЗВ у 1-й лінії лікування слід віддати перевагу ІТ, а не BRAF-TT, бо індукційна TT на першому етапі лікування додає незначну користь щодо ЗВ. У дослідженні NeoTrio вивчали оптимальну комбінацію BRAF-TT та анти-PD-1 у пацієнтів із меланомою III стадії (включено 60 пацієнтів із BRAFV600-позитивною меланомою). Їх випадковим чином розділено 1:1:1 до 3 груп по 6 тижнів неоад’ювантної терапії з подальшим радикальним видаленням лімфатичних вузлів: а) лише пембролізумаб (2 стандартних цикли); б) послідовно – ТТ 1 тиждень, а потім 2 стандартних цикли пембролізумабу; в) одночасно ІТ і ТТ (дози як у групі послідовного застосування). Частота морфологічної відповіді і повна патологічна відповідь (pCR) були найвищими в групі послідовного лікування і подібними у двох інших групах. Але і токсичність була найвищою у групі одночасної терапії. Разом з тим, в усіх трьох групах лікування однорічна ЗВ без подій була практично однаковою (79-80%). Таким чином, короткий курс ТТ не покращив ефективності ІТ (Krishnansu Sujata Tewari та ін. Abstr. 5506).
Дискусії щодо раціонального застосування ТТ і ІТ (разом чи окремо, якщо окремо, то що застосувати у 1-й лінії) при метастатичній меланомі тривають. У дослідженні DREAMseq з’ясовано, що ефект ІТ триваліший у 1-й лінії, але вона менш ефективна у 2-й лінії. Кросовер при прогресуванні не завжди можливий через метастазування у ЦНС і погіршення загального стану. Якість життя перших 24 тижні гірша у групі ІТ, але потім стає кращою, ніж при ТТ (Roxanne E. Jensen та ін. Abstr. 9559).
У дослідженні фази 1/2 KEYNOTE-022 доведено, що при BRAFV600-позитивній меланомі комбінація пембролізумабу з ТТ (дабрафеніб + траметиніб) поліпшує ВБП (медіана 17,0 проти 9,9 міс; ВР 0,46), тривалість ефекту, загальну виживаність (медіана 46,3 проти 26,3 міс; ВР 0,60) порівняно з ТТ без ІТ. Хоча зрозуміло, що токсичність комбінації вища (Antoni Ribas та ін. Abstr. 9516).
Рак грудної залози
На думку експертів ASCO, дуже важливими з точки зору можливої зміни практичних підходів до лікування великої когорти пацієнтів були повідомлення, які стосувалися кон’югатів антитіл із цитостатиками (їх об’єднує так званий лінкер). Цей структурний принцип вперше застосовано у добре відомому препараті T-DM1 (Kadcyla), в якому до трастузумабу приєднаний цитостатик емтанзин. Цей препарат з 2011 р. застосовується при HER2+ раку грудної залози (РГЗ). Згодом було запропоновано інший препарат з цієї підгрупи – трастузумаб дерукстекан (T-DXd), який відрізняється від T-DM1 тим, що містить інший (потужніший) цитостатик, причому до кожного антитіла приєднана більша кількість молекул відповідного цитостатика (в середньому 8 проти 3,5 у T-DM1), а також застосовано інший лінкер, який сприяє так званому ефекту свідка (bystander effect). Останній полягає в тому, що після інтерналізації T-DXd у клітину пухлини (цьому сприяє антиген HER2 на її поверхні, який розпізнається трастузумабом) цитостатик діє не лише в цій клітині, але й проникає через мембрану сусідніх клітин – своєрідних «свідків» (вони вже можуть не мати на поверхні антигенів HER2) – і діє там.
У рандомізованому дослідженні фази ІІІ DESTINY-Breast03 T-DXd продемонстрував вищу порівняно з T-DM1 ефективність у пізніх лініях лікування HER2+ РГЗ (12-місячна ВБП – 75,8 проти 34,1%), внаслідок чого препарат зареєстровано FDA для цього показання. На цьогорічній конференції ASCO повідомили оновлені результати, зокрема безпеки (серед іншого не виявлено випадків пневмоніту вище 3 ступеня, але треба зважати на можливість розвитку цього ускладнення), які підтвердили клінічні переваги T-DXd над T-DM1 у пацієнтів із HER2+ РГЗ. Окремо слід зауважити, що низький рівень нейтропенії та діареї при застосуванні T-DXd свідчить про незначне проникнення звільненого цитостатика в кров (E.P. Hamilton та ін. Abstr. 1000).
На Президентському симпозіумі доповідали результати рандомізованого дослідження фази ІІІ DESTINY-Breast04, яке фактично відкриває нову еру в лікуванні великої когорти хворих на запущений РГЗ. Йдеться про хворих із групи HER2-low, у яку включають пацієнтів з імуногістохімічними показниками (IHC) поверхневих антигенів HER2 – IHC 1+ або IHC 2+ (але FISH-негативними). Виявляється, що такі пацієнти складають приблизно половину усієї когорти хворих на РГЗ. Теоретично при плануванні цього дослідження, враховуючи відносно низьку концентрацію антигенів HER2 на поверхні клітин пухлини, розраховували на вказаний нами раніше ефект свідка. За умовами дослідження пацієнти (зараховано 557, більшість з яких – 480 – були гормонопозитивними) повинні були отримати раніше 1-2 лінії ХТ для лікування поширеного захворювання, а більшість гормонопозитивних пацієнтів (70%) отримували ще й CDK4/6-інгібітори (тобто це група з дуже обмеженими дотепер можливостями отримати задовільні результати лікування). Пацієнтів рандомізували 2:1 у групи T-DXd і лікування за вибором лікаря (капецитабін, ерибулін, гемцитабін, паклітаксел або наб-паклітаксел). Медіана ВБП у групі гормонопозитивних пацієнтів (це було основною кінцевою точкою дослідження) при застосуванні T-DXd склала 10,1 проти 5,4 міс у контролі (ВР 0,51), а медіана ЗВ – 23,9 проти 17,5 міс (ВР 0,64). У групі гормононегативних відповідні показники склали: ВБП – 6,6 проти 2,9 міс, а ЗВ – 16,6 проти 10,3 міс. Результати в загальній групі показано на рисунку 3. Профіль безпеки T-DXd задовільний – нейтропенія, пов’язана з прийомом ліків, виникала набагато частіше під час ХТ, ніж у групі T-DXd, причому події принаймні 3 ступеня спостерігалися у 41 проти 14%. Разом з тим, було підкреслено, що «легенева токсичність є важливим побічним ефектом T-DXd і вимагає усвідомлення, пильності та раннього втручання». Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт будь-якого ступеня виникли у 12,1% пацієнтів, які отримували T-DXd (Shanu Modi та ін. Abstr. LBA3).
Рис. 3. DESTINY-Breast04: виживаність без прогресування та ЗВ
Патрисія ЛоРуссо, яка взяла участь у дискусії, вважає, що стандарти лікування пацієнтів із РГЗ із низьким рівнем HER2 мають «абсолютно» змінитися з огляду на дані цього дослідження. На нашу думку, у найближчому майбутньому слід очікувати, що FDA затвердить це показання до застосування T-DXd (Enhertu). Крім того, препарат має великі перспективи у лікуванні РГЗ із HER2-low уже в 1-й лінії (такі дослідження проводяться), а також багатьох інших типів пухлин, які мають незначну експресію антигенів HER2.
На ASCO 2022 повідомили про ще один підхід до застосування кон’югатів антитіла (цього разу проти HER3) із цитостатиком. Відомо, що надмірна експресія HER3 спостерігається у 30-50% пацієнтів із РГЗ і пов’язана з гіршим прогнозом. У дослідженні фази І/ІІ вивчали ефективність патритумабу дерукстекану (HER3-DXd) у HER3+ пацієнтів, які отримували раніше по кілька курсів різної протипухлинної терапії (медіана – 5 різних режимів). Більшість (62%) пацієнтів були гормонопозитивними. У них медіана ВБП склала 7,4 міс, а ЗВ – 14,6 міс. Багатообіцяюча ефективність виявлена і у групі HER2+, а також тричі негативних РГЗ (Ian E. Krop та ін. Abstr. 1002).
Палбоцикліб – перший інгібітор CDK4/6, схвалений FDA для лікування НR+/HER2- поширеного РГЗ у поєднанні з інгібітором ароматази (ІА) як початкова терапія для жінок у постменопаузі або з фулвестрантом після прогресування під час гормонотерапії. Раніше повідомлялося, що за результатами дослідження MONALEESA-2 інший інгібітор CDK4/6 – рибоцикліб – у комбінації з летрозолом суттєво поліпшив показники ЗВ порівняно з лише гормонотерапією (63,9 проти 51,4 міс). Комбінації обох вказаних інгібіторів CDK4/6 демонстрували суттєву перевагу показників ВБП порівняно з лише ІА 24,8 проти 14,5 міс у палбоциклібу, 25,3 проти 16,0 міс у рибоциклібу. Тому онкологи з нетерпінням очікували результатів дослідження PALOMA-2 (у ньому активну участь брали 10 українських клінік) щодо показників ЗВ. На ASCO-2022 повідомили ці результати після медіанного спостереження упродовж 90 міс.
Виявилося, що у 1-й лінії палбоцикліб при додаванні до летрозолу не покращує ЗВ порівняно з летрозолом: медіана ЗВ у групі палбоциклібу становила 53,9 проти 51,2 міс при застосуванні плацебо. Дослідники зауважують, що це може бути наслідком втрати даних про виживаність, бо 13% учасників групи палбоциклібу та 21% учасників групи плацебо не мали даних про виживаність внаслідок відкликання згоди або втрати для подальшого спостереження. Щоб усунути невідповідність, дослідники провели незапланований ретроспективний аналіз, який виключив пацієнтів із відсутніми даними. У цьому аналізі медіана ЗВ становила 51,6 міс для палбоциклібу і 44,6 міс для плацебо (однак і тут різниця не була значущою). Аналіз підгруп показав, що учасники з інтервалом без захворювання (DFI) понад 12 міс до рандомізації отримали більшу користь від палбоциклібу, ніж ті, у кого DFI був коротшим. Для подальшого дослідження об’єднали дані PALOMA-2 з даними із попереднього дослідження PALOMA-1 і виявили, що середня тривалість ЗВ становила 64,0 міс серед пацієнтів із DFI понад 12 міс, які отримували палбоцикліб, і значно коротший – 44,6 міс – серед пацієнтів цієї підгрупи, які отримували плацебо (ВР 0,74; рис. 4; Richard Finn та ін. Abstr. LBA1003). Зауважимо, що в дослідженні PALOMA-2 22% пацієнтів мали DFI <12 міс, тоді як у дослідженні MONALEESA-2 таких був лише 1%, що і є, мабуть, найімовірнішою причиною різниці у результатах указаних досліджень.
Стандартною дозою рибоциклібу є 600 мг щодня упродовж 21 дня у 4-тижневих циклах. У деяких випадках (найчастіше при розвитку побічних ефектів) є потреба у зниженні дози (до 400 або навіть 200 мг) чи у зменшенні її інтенсивності (тобто подовженні перерви між циклами). Чи впливає це на ефективність лікування? Щоб отримати відповідь на це питання, проаналізували дані ЗВ у дослідженні MONALEESA-2. З’ясовано, що медіана ЗВ серед тих, у кого було принаймні 1 зниження протягом 3 міс лікування, становила 63,1 порівняно з 65,7 міс серед тих, у кого не було зниження протягом цього періоду часу (ВР 0,96). Крім того, результати оцінювали на основі відносної інтенсивності дози 2 (RDI2), яка була часом від першого зниження дози або призупинення застосування рибоциклібу до дати останньої дози. Пацієнти були стратифіковані за загальним значенням введеної дози у міліграмах: низька (< 64,27%), середня (64,27-95,86%) та висока (> 95,86%). Медіана ЗВ у цих групах становила 62,6, 63,9 і 65,3 міс. Якщо порівняти низький RDI2 із високим RDI2, то ВР становив 0,99. Тобто різниці не було. Цікаво, що у групі зі зниженням дози лікування тривало довше – медіана тривалості експозиції рибоциклібу становила 19,1 міс серед пацієнтів, які потребували принаймні 1 модифікації, порівняно з 10,8 міс серед пацієнтів, які не потребували модифікації. Таким чином, зниження дози рибоциклібу не мало негативного впливу на показники ЗВ (Lowell Hart та ін. Abstr. 1017).
Що робити після прогресування на інгібіторах CDK4/6? Чи буде ефективною заміна гормонального препарату і продовження прийому інгібітора CDK4/6? Дані спостережень показують, що деякі пацієнти з метастатичним НR+/HER2- РГЗ зберігають клінічну користь від цієї групи таргетних засобів. У рандомізованому дослідженні фази ІІ MAINTAIN після прогресування на інгібіторах CDK4/6 рибоцикліб і заміна гормонотерапії (ІА на фулвестрант або навпаки) покращили ВБП порівняно з плацебо + заміна гормонального засобу. Медіана ВБП склала 5,29 проти 2,76 міс (ВР 0,57), а ВБП через 12 міс – 24,6 проти 7,4% (рис. 5). Зазначено, що 42% хворих, які отримували фулвестрант, мали мутацію ESR1 на момент вступу в дослідження, а аналіз підгруп за статусом мутації ESR1 показав, що переваги рибоциклібу були обмежені пацієнтами, які мали дикий тип ESR1. Зокрема, медіана ВБП становила 8,3 міс у пацієнтів із диким типом ESR1, які отримували рибоцикліб плюс фулвестрант, проти 2,8 міс у пацієнтів, які отримували плацебо плюс фулвестрант (Kevin Kalinsky та ін. Abstr. BA1004).
Деякі проспективні та ретроспективні дослідження пацієнтів із олігометастатичним злоякісним захворюванням підтвердили, що його видалення чи радикальне опромінення на додаток до стандартної системної терапії може покращити ВБП і ЗВ. Однак рандомізованих досліджень для доказів щодо олігометастатичного РГЗ бракує. У рандомізованому дослідженні фази IIR/III NRG-BR002 із ≤4 екстракраніальними метастазами порівнювали стандартне лікування (ХТ, гормонотерапія, анти-HER2-терапія чи їх комбінація) і таке ж лікування разом з «радикальним» впливом на метастази. Медіана ВБП склала 23,0 проти 19,5 міс; 24- та 36-місячна ВБП становила 45,7 і 32,8% порівняно з 46,8 і 38,1% (ВР 0,92), 36-місячна ЗВ – 71,8 проти 68,9%. Таким чином, при олігометастатичному РГЗ додаткове застосування спрямованої на метастази терапії не поліпшує ВБП чи ЗВ, через що, мабуть, недоцільне (Steven J. Chmura та ін. Abstr. 1007).
Кілька важливих повідомлень стосувалися ад’ювантної та неоад’ювантної терапії РГЗ. За результатами дослідження KEYNOTE-522, пембролізумаб у комбінації з ХТ (4 цикли карбоплатин + паклітаксел і ще 4 цикли доксорубіцин + циклофосфамід) затверджено як неоад’ювантна терапія при ІІ-ІІІ стадіях тричі негативного РГЗ, бо суттєво підвищує можливість досягнення найсприятливішого показника pCR (residual cancer burden, RCB-0). На ASCO-2022 повідомили, що пембролізумаб у підгрупах RCB-0, RCB-1 та RCB-2 поліпшує показник EFS (виживаність без подій). Поліпшення найбільш виражене у підгрупі RCB-2. Це, на думку дослідників, обґрунтовує застосування ад’ювантної ІТ при відсутності pCR (Lajos Pusztai та ін. Abstr. 503).
У дослідженні NeoPACT аналізували можливість застосування коротшого (6 циклів) курсу ХТ без антрациклінів (фактично – деескалація терапії) разом з ІТ пембролізумабом. Частота pCR склала 58% (порівняно з 53, 58, 65% у дослідженнях GeparNUEMO, Impassion031, KEYNOTE-522 відповідно). pCR частіша при PD-L1+. Дворічна EFS склала 89%, хоча лише 5% отримували пембролізумаб в ад’ювантному режимі. У групі pCR EFS становила 98%, що ставить під питання доцільність ад’ювантної ІТ у таких хворих (на відміну від тих, у кого не було pCR). Частота pCR у хворих із ER/PgR 1-10% така ж, як при ER/PgR, – менше 1% (Priyanka Sharma та ін. Abstr. 513).
Важливим для рутинної практики є питання щодо доцільності пригнічення функції яєчників на додачу до тамоксифену в молодих жінок із гормоночутливим РГЗ, які залишаються в пременопаузі або в яких відновлюються вагінальні кровотечі після ХТ. За результатами рандомізованого дослідження ASTRRA з Південної Кореї (1298 хворих, медіана спостереження 106,4 міс), показник DFS через 8 років становив 85,4% у групі тамоксифену з пригніченням функції яєчників на 2 роки проти 80,2% у групі, яка отримувала лише тамоксифен (ВР 0,67). Разом з тим, достовірних відмінностей у ЗВ між двома групами не було: 8-річна ЗВ становила 96,5 та 95,3% відповідно (Soo Yeon Baek та ін. Abstr. 506).
Онкоурологія
Для ад’ювантної терапії світлоклітинного нирковоклітинного раку затверджено пембролізумаб, а також таргетна терапія сунітинібом (результати досліджень щодо останнього неоднозначні). У плацебо-контрольованому рандомізованому дослідженні фази ІІІ EVEREST (1545 пацієнтів) оцінювали ад’ювантне лікування інгібітором mTOR еверолімусом на безрецидивну виживаність (RFS) у хворих на неметастатичний радикально оперований рак нирки із проміжним високим (pT1 G3-4 N0 до pT3a G1-2 N0) або дуже високим ризиком (pT3a G3-4 до pT4 G – будь-який або N+). Лікування еверолімусом по 10 мг або плацебо тривало 54 тижні. Середня тривалість спостереження становила 76 міс RFS була вищою в групі еверолімусу: 6-річна RFS склала 64% для еверолімусу проти 61% у групі плацебо. Поліпшення RFS спостерігалося в групі дуже високого ризику (ВР 0,79), але не в групі проміжного високого ризику (ВР 0,99). ЗВ була подібною в різних групах (ВР 0,90). Менша кількість пацієнтів завершила всі 54 тижні досліджуваного лікування в групі еверолімусу (45 проти 69%). У групі еверолімусу 37% відмовилися від участі через побічні ефекти (проти 5% у групі плацебо), але це не завадило отримати поліпшення RFS. Дослідники вважають, що ад’ювантна терапія еверолімусом може бути актуальною у пацієнтів із захворюванням дуже високого ризику (Christopher W. Ryan та ін. Abstr. LBA4500).
У рандомізованому дослідженні ENZAMET (1125 пацієнтів) досліджували роль нового гормонального засобу ензалутаміду порівняно зі звичайним нестероїдним антиандрогеном на додаток до андрогенної депривації при гормоночутливому раку передміхурової залози. Медіана терміну спостереження склала 68 міс. Рівень ризику смерті був на 30% нижчим у тих, хто приймав ензалутамід, порівняно з контролем (p<0,0001) – 5-річна ЗВ склала 67 проти 57% (рис. 6). Перевага спостерігалася в усіх підгрупах незалежно від ступеня метастатичної поширеності, а також попереднього застосування доцетакселу (Ian D. Davis та ін. Abstr. LBA5004).
***
Україна зайняла вагоме місце у міжнародних дослідженнях з пошуку нових ефективних методів лікування злоякісних пухлин. Це певною мірою відобразилося на конференції ASCO. Принаймні у 12 презентаціях чи публікаціях серед співавторів є українські онкологи. Це звіти про дослідження різних фаз: KEYNOTE-426 комбінація пембролізумабу з акситинібом проти сунітинібу при нирковоклітинному раку (Віктор Стусь, Ігор Винниченко, Анна Крижанівська; Abstr. 4513), POSEIDON дурвалумаб ± тремелімумаб при НДРЛ (Дмитро Трухін, Григорій Урсол; Abstr. 9035), HIMALAYA дурвалумаб ± тремелімумаб при гепатоцелюлярному раку (Юрій Остапенко; Abstr. 4074), CK-301-101 косибелімаб (анти-PD-L1 антитіло) при плоскоклітинному раку шкіри (Андрій Курочкін; Abstr. 9537), HLX10-005-SCLC301 cерплулімаб (анти-PD-1 антитіло) при дрібноклітинному раку легені (Максим Вігуро; Abstr. 8505), TACTI-002 ефтилагімод альфа (розчинний білок LAG-3) + пембролізумаб при НДРЛ (Ігор Бондаренко, Григорій Урсол; Abstr. 9003), TACTI-003: ефтилагімод альфа + пембролізумаб при раку голови і шиї (Валерій Чешук; Abstr. TPS6099), IT-MATTERS лейкоцитарний інтерлейкін при раку голови і шиї (Ігор Бондаренко; Abstr. 6032), WO42133 гіредестрант + палбоцикліб у неоад’ювантній терапії при РГЗ (Григорій Адамчук; Abstr. 589), ACE-CL-309 акалабрутиніб при хронічній лімфоцитарній лейкемії (Ірина Крячок; Abstr. 7538), BAT1706 біосиміляр бевацизумабу (Дмитро Трухін, Олексій Колесник, Олександр Іващук, Ігор Бондаренко, Григорій Урсол, Олександр Костюк; Abstr. 9041), TX05 біосиміляр трастузумабу (Дмитро Осинський, Дмитро Трухін, Григорій Бардаков; Abstr. LBA511). Цей перелік підтверджує напрям розвитку сучасної клінічної онкології – це перш за все імунотерапія.
Таким чином, форум ASCO-2022 продемонстрував суттєві досягнення у лікуванні злоякісних пухлин. Поступ триває, незважаючи на труднощі, пов’язані з різними соціальними, політичними та економічними негараздами. Можна з упевненістю сказати, що презентовані на ASCO-2022 підходи до лікування дадуть можливість поліпшити тривалість і якість життя хворих зі злоякісними пухлинами.
Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 3 (76) 2022 р.
