14 січня, 2023
Недрібноклітинний рак легені: сучасні аспекти імунотерапії
24-25 листопада в комбінованому форматі відбувся 3-й онкологічний конгрес UpToDate 3.0, на якому провідні експерти галузі ділилися власним досвідом ведення пацієнтів з онкологічними захворюваннями. У рамках конгресу пройшла секція «Торакальна онкологія», ключовою темою якої цьогоріч було обрано рак легені. Основний гістологічний тип раку легені – недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), що складає 85% всіх випадків захворювання.
Завідувач відділення хіміотерапії КНП ЛОР «Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр», кандидат медичних наук, доцент Ярослав Васильович Шпарик свою доповідь присвятив питанню ефективності імунотерапії НДРЛ.
– Протягом тривалого часу терапія НДРЛ була малоефективною. З початку 1990-х років при НДРЛ почали використовувати хіміотерапію (ХТ), зокрема режим на основі цисплатину, що незначно покращило результати лікування. За даними метааналізу P.J. Souquet та співавт. (1995), медіана виживаності хворих цієї групи складала 4-6 міс, тоді як 1-річна виживаність – 15-25% [1]. Наступні спроби лікування НДРЛ включали дублети, зокрема, комбіноване лікування цисплатином з паклітакселом/гемцитабіном/доцетакселом, що також лише незначно покращувало виживаність пацієнтів. J.H. Schiller та співавт. (2002) визначили, що на фоні дублетної терапії загальна виживаність (ЗВ) становила 7,9 міс, тоді як виживаність без прогресування (ВБП) була ще меншою – 3,6 міс [2]. Найкращу ЗВ хворих на НДРЛ було продемонстровано у дослідженні A. Sandler та співавт. (2006), в якому оцінювали ефективність ХТ з бевацизумабом [3]. Загалом до дослідження було включено 878 хворих на НДРЛ, яких рандомізували у дві групи. Перша група отримувала бевацизумаб у дозі 15 мг/кг маси тіла з карбоплатином та паклітакселом (n=434). Друга група – контрольна (n=444). За результатами цього дослідження комбінована терапія з бевацизумабом у дозі 15 мг/кг забезпечувала ЗВ 12,3 міс, що вперше перевищило 1-річну позначку.
Останні роки ознаменувалися дослідженнями в напрямі імунотерапії НДРЛ. Одним з найвідоміших досліджень є KEYNOTE-001, в якому оцінювалася ЗВ хворих при занедбаному НДРЛ на фоні імунотерапії пембролізумабом [4]. Згідно з отриманими даними, медіана ЗВ склала майже 2 роки для первинних хворих із занедбаним НДРЛ. На основі цих результатів були заплановані й інші дослідження. Так, у дослідженні KEYNOTE-024 оцінювалася ефективність монотерапії пембролізумабом проти платинових дублетів у першій лінії лікування занедбаного НДРЛ [5]. Загалом до аналізу було включено 305 хворих на НДРЛ, які мали експресію PD-L1 ≥50%. Згідно з отриманими результатами, монотерапія пембролізумабом у дозі 200 мг асоціювалася з вищою ЗВ: 31,9 проти 16,3% [6]. У 2022 р. були представлені результати дослідження KEYNOTE-042, в якому оцінювали 5-річну ЗВ пацієнтів з НДРЛ при монотерапії пембролізумабом [7]. Так, 5-річна ЗВ на фоні монотерапії пембролізумабом склала 16,6%, тоді як на фоні ХТ – не досягала і 8,0%.
Результати іншого міжнародного рандомізованого подвійного сліпого дослідження ІІІ фази KEYNOTE-189, в якому вивчали ефективність пембролізумабу з ХТ у першій лінії, продемонстрували, що у хворих з IV стадією неплоскоклітинного НДРЛ застосування пембролізумабу покращувало безпосередній ефект лікування [8]. За отриманими даними, 5-річна ЗВ хворих з групи пембролізумабу та ХТ склала 19,4%, тоді як у контрольній групі – 11,3%. У дослідженні KEYNOTE-407 оцінювалася ефективність застосування пембролізумабу з карбоплатином + паклітакселом або наб-паклітакселом у пацієнтів із занедбаним плоскоклітинним НДРЛ [9]. Загалом до аналізу було включено 559 хворих, яких рандомізували у дві групи. Перша група отримувала пембролізумаб + карбоплатин + паклітаксел або наб-паклітаксел (n=278), друга – плацебо + карбоплатин + паклітаксел або наб-паклітаксел (n=281). 5-річна ЗВ у групі пембролізумабу склала 18,4%, тоді як у контрольній групі цей же показник не досяг 10,0%.
На конференції Міжнародної асоціації з дослідження раку легені (IASLC), яка відбулася 6-9 серпня 2022 р. у Відні, було представлено результати дослідження D. Rodriguez-Abreu та співавт. (2022) щодо ефективності другого курсу пембролізумабу після 35 циклів первинної терапії [10]. До аналізу було включено дві когорти хворих: перша – особи, які отримували монотерапію пембролізумабом (n=1160), друга – комбіновану терапію пембролізумабом з ХТ (n=763). Отримані результати продемонстрували, що другий курс пембролізумабу не поступається за своєю ефективністю: у першій когорті 6-місячна ВБП склала 60,8%, ЗВ – 85,1%. Зіставні результати були отримані і в другій когорті: 6-місячна ВБП – 54,5%, ЗВ – 85,1%. На підставі отриманих даних можна зробити висновок, що повторне застосування пембролізумабу після 35 циклів його введення у першій лінії терапії асоціюється з високими показниками виживаності хворих.
Таким чином, враховуючи наявні дані щодо ефективності та безпеки пембролізумабу, препарат можна призначати як у першій, так і в другій лінії терапії НДРЛ. Ця рекомендація була підтримана і Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США [11].
Завідувач відділення пухлин легень та середостіння Національного інституту раку (м. Київ), кандидат медичних наук Богдан Онуфрійович Борисюк сфокусував увагу слухачів на проблемі лікування НДРЛ з точки зору торакального хірурга.
– Сучасні дані свідчать, що виживаність пацієнтів з НДРЛ прямо залежить від стадії захворювання. За даними P. Goldstraw та співавт. (2016), 5-річна ЗВ хворих на НДРЛ І стадії складає від 68 до 92%, ІІ стадії – 53-60%, для ІІІ стадії характерні ще нижчі показники – 13-36%, а при IV стадії ЗВ найнижча – 0-10% [12]. Безумовно, НДРЛ І стадії був і залишається виключно «хірургічним». Результати рандомізованого дослідження H. Asamura та співавт. (2021), в якому оцінювалася радикальна сегментектомія з лобектомією при периферичному НДРЛ малого розміру, продемонстрували, що 5-річна ЗВ хворих в обох групах практично не відрізнялася і становила 94,3% у групі лобектомії та 91,1% у групі сегментектомії [13]. Зіставні дані були отримані й стосовно ВБП – 88,0 проти 87,9%. Що стосується рецидивів НДРЛ, згідно з результатами цього дослідження, їх частота значно відрізнялася між групами: 5,4% у групі лобектомії та 10,4% – сегментектомії. Звичайно, на ЗВ хворих на НДРЛ, окрім стадії захворювання, також впливає і розмір пухлини. Так, P. Goldstraw та співавт. (2016) визначили, що при розмірі пухлини ≤2 см 5-річна ЗВ складає 92%, тоді як при розмірі пухлини ≥4 см – 68%.
У 2015 р. було оприлюднено дані дослідження ІІІ фази W.E. Eberhardt та співавт. (2015), в якому порівнювали результати хірургічного лікування з дефінітивною хіміопроменевою терапією у пацієнтів з резектабельним НДРЛ ІІІА стадії [14, 15]. Результати цього дослідження викликали чимало питань в онкологічній спільноті, зокрема, чи доцільним є хірургічне лікування НДРЛ ІІІ стадії. За міжнародними настановами, при розмірі лімфатичних вузлів ≥3 см хірургічне лікування не рекомендоване. У дослідженні W.E. Eberhardt також було визначено, що 5-річна ЗВ хворих на НДРЛ ІІІ стадії після хірургічного лікування та хіміопроменевої терапії практично однакові. Враховуючи ці дані, підхід до хірургічного лікування повинен бути зваженим, його слід застосовувати у тих випадках, коли це дійсно необхідно.
Що стосується ефективності ад’ювантної ХТ при N2 НДРЛ, дані сучасних досліджень не є достатньо переконливими, щоб рекомендувати цей метод лікування після радикального хірургічного втручання. Ефективність неоад’ювантної ХТ у пацієнтів цієї ж групи є вищою та становить від 26 до 40% [16-19]. У 2012 р. були оприлюднені результати метааналізу A. Asad та співавт., в якому порівнювали ефективність комбінації неоад’ювантної ХТ, променевої терапії та хірургічного лікування з комбінацією ХТ та хірургічного лікування у хворих на НДРЛ ІІІА стадії. За отриманими даними, самостійна неоад’ювантна ХТ забезпечує еквівалентну виживаність пацієнтів з НДРЛ ІІІА стадії із меншою частотою ускладнень. Визначено також, що неоад’ювантна ХТ без променевої терапії асоціюється з меншою частотою ускладнень та загалом не відрізняється за ефективністю від комбінованої ХТ з подальшим хірургічним лікуванням. Y. Zhao та співавт. (2019), проаналізувавши результати 18 досліджень, продемонстрували, що комбінована терапія, яка включала неоад’ювантну ХТ, хірургічне втручання та ад’ювантну ХТ, давала змогу досягти найкращої ЗВ у хворих на НДРЛ ІІІА стадії [20]. Зокрема, у пацієнтів цієї групи ризик смерті складав 33%, тоді як у групі хірургічного лікування – 62%.
У 2020 р. оприлюднено результати дослідження KEYNOTE-671, ключовою метою якого було оцінити ефективність неоад’ювантної імунотерапії пембролізумабом у пацієнтів з резектабельним НДРЛ ІВ-ІІІА стадії [21]. Всі пацієнти отримали 2 цикли пембролізумабу у дозі 200 мг на доопераційному етапі, далі їм було проведено оперативне втручання та призначена ад’ювантна ХТ та/або променева терапія, а також 4 цикли пембролізумабу. Загалом у дослідженні було прооперовано 25 пацієнтів з ІВ-ІІІА стадією НДРЛ. Патогістологічна відповідь на лікування складала 80%, а значна патогістологічна відповідь – 28%. Наразі дослідження триває, його остаточні результати будуть опубліковані у 2026 р.
Стосовно лікування аденокарциноми легень оприлюднено 5-річне оновлення результатів дослідження KEYNOTE-189. У ньому оцінювали ефективність у першій лінії терапії пембролізумабу + пеметрекседу та препаратів платини порівняно з плацебо + пеметрекседом та препаратами платини у хворих на аденокарциному легень. Виявлено, що 5-річна ЗВ у групі пембролізумабу склала 19,4 проти 11,3% у контрольній групі, незалежно від рівня експресії PD-L1 [22]. Різниця 5-річної ВБП в обох групах також була істотною: у групі пембролізумабу становила 7,5%, у контрольній групі – 0,6%. Результати цього дослідження підтверджують ефективність застосування комбінованої терапії, яка включає пембролізумаб + пеметрексед + препарати платини у першій лінії, як стандартного лікування у пацієнтів з метастатичним НДРЛ.
Зіставну ефективність терапії пембролізумабом було продемонстровано у дослідженні KEYNOTE-407, в якому пацієнти з плоскоклітинним НДРЛ отримували пембролізумаб у комбінації з ХТ [23]. За оновленими даними 5-річного спостереження, ЗВ у загальній популяції хворих з групи пембролізумабу склала 18,4%, у контрольній групі, яка отримувала лише ХТ, – 9,7%. 5-річна ВБП в обох групах також значно відрізнялася: 18,8% у групі пембролізумабу та 3,5% у контрольній групі.
Згідно з сучасними рекомендаціями, лікувальний алгоритм торакального хірурга після отримання результатів гістологічного дослідження має включати проведення геномного тестування з вивченням експресії PD-L1. Саме наявність/відсутність геномних мутацій визначає подальший алгоритм ведення хворого. Так, наявність геномних мутацій потребує призначення таргетних препаратів. При відсутності таких мутацій та рівні експресії PD-L1 ≥50% пацієнти можуть отримувати імунотерапію, зокрема, монотерапію пембролізумабом або ж комбіноване лікування, яке включає імунотерапію + ХТ. Схема імунотерапія + ХТ показана усім хворим, незалежно від рівня експресії PD-L1, за відсутності геномних мутацій [24]. Імунотерапія також може бути застосована у комбінації з хірургічним лікуванням. Зокрема, останні результати досліджень свідчать на користь використання неоад’ювантної імунотерапії при N2 НДРЛ ІВ-ІІІА стадії. Що стосується більш пізніх стадій НДРЛ, то сучасна доказова база підтверджує користь застосування імунохіміотерапії як першої або моно-/комбінованої остаточної терапії.
Список літератури знаходиться в редакції.
Підготувала Анна Хиць
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (78) 2022 р.
