31 грудня, 2024

Сучасні підходи до ідентифікації та менеджменту генетичного ризику раку яєчників

Огляд гайдлайну NICE 2024

У 2024 р. Національний інститут охорони здоров’я і досконалості медичної допомоги Сполученого Королівства Великої Британії та Північної Ірландії (NICE) випустив оновлений гайдлайн стосовно ідентифікації та менеджменту генетичного ризику раку яєчників (РЯ). Документ надає детальні рекомендації для медичних працівників щодо виявлення пацієнтів із патогенетичним варіантом гена (ПВГ), асоційованого з РЯ, їхнього генетичного тестування та подальшого ведення. Особлива увага приділяється інформуванню пацієнтів про ризики, варіанти профілактичного лікування та психологічну підтримку. Гайдлайн також включає чіткі критерії для проведення превентивних оперативних втручань та рекомендації щодо замісної гормональної терапії. Цей документ є важливим інструментом для покращення ранньої діагностики та профілактики РЯ у пацієнтів із генетичною схильністю до цього захворювання.

Гайдлайн NICE присвячений актуальній проблемі сімейного та генетичного ризику носійства ПВГ, асоційованого з РЯ (рис.). Документ визначає групи ризику: жінки та трансгендерні чоловіки з жіночою репродуктивною системою (яєчники, маткові труби, матка) як потенційні носії ПВГ. Варто зазначити, що у чоловіків і трансгендерних жінок із чоловічою статевою системою РЯ не розвивається, проте носійство ПВГ створює ризик генетичної передачі схильності до РЯ потомству та підвищує ймовірність розвитку інших злоякісних новоутворень.

ПВГ включає мутації в генах BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2, MLH1, MSH2 та MSH6. Показово, що у більшості носіїв ПВГ відсутній сімейний анамнез захворювання, який би підтверджував генетичний ризик. Лише 3% носіїв обізнані про свій статус. Важливо наголосити, що у більшості жінок та осіб, народжених із жіночою репродуктивною системою, які є носіями ПВГ, РЯ не розвинеться.

Розроблено комплексну стратегію інформування та ведення пацієнтів із ПВГ, асоційованого з РЯ. Документ визначає головні напрямки менеджменту для мультидисциплінарної команди, що включає лікарів первинної ланки, генетиків, гінекологів та онкологів (панель).

Панель

Основні аспекти інформування пацієнтів

Генетичні та популяційні ризики:

оцінка ризику РЯ на основі сімейного анамнезу;
підвищений ризик у специфічних етнічних групах (євреї-ашкеназі, сефарди, жителі Гренландії);

особливості носійства ПВГ у чоловіків та трансгендерних жінок із чоловічою репродуктивною системою.

Клінічні аспекти:

взаємозв’язок між сімейними випадками РЯ та особистим ризиком;
значення змін у сімейному анамнезі;
тривожні симптоми РЯ (абдомінальний дискомфорт, розлади травлення, тазовий біль, урологічні симптоми);
фактори ризику РЯ (епідеміологічні показники, вплив гормональної терапії, репродуктивний анамнез, спосіб життя).

Діагностично-лікувальна тактика:

показання до генетичного консультування та тестування;
методологія оцінювання ризику та стратегії менеджменту;
необхідність міждисциплінарних консультацій.

Психосоціальна підтримка:

психологічний супровід, особливо щодо тривожних розладів;
доступ до ресурсів підтримки (державні програми, пацієнтські організації, спеціалізована допомога).

В оновленому документі запропоновано структурований підхід до оцінювання генетичного ризику та тестування пацієнтів на носійство ПВГ, асоційованого з РЯ. Детально окреслено алгоритм інформування та консультування пацієнтів включно з оцінюванням сімейного анамнезу до 3-го покоління, визначенням членів родини у групі ризику та організацією каскадного тестування. Особливу увагу приділено менеджменту пацієнтів із підтвердженим сімейним варіантом захворювання, зокрема питанням репродуктивного планування та ризик-редукуючих оперативних втручань. Чітко визначені критерії скерування на генетичне тестування забезпечують системний підхід до виявлення носіїв ПВГ та їхнього подальшого спостереження.

Оцінювання ризику носійства ПВГ

Коли лікарі первинної і вторинної ланки повинні скеровувати пацієнтів на генетичні тестування і консультування:

якщо родичі першого порядку мають РЯ;
у разі наявності родичів по материнській або батьківській лінії другого порядку з РЯ;
якщо пацієнти відповідають критеріям генетичного тестування;
якщо пацієнти належать до групи підвищеного ризику;
якщо такі пацієнти були ідентифіковані через каскадне тестування;
якщо пацієнтам із діагнозом РЯ не виконували генетичне тестування.

Критерії для генетичного тестування та консультування

Сімейний варіант РЯ

Кому рекомендоване генетичне тестування:

тим, хто не має РЯ, але має підвищений ризик носійства ПВГ із підтвердженим сімейним анамнезом (табл. 1);
тим, хто має родичів із підтвердженим раком грудної залози або РЯ, яким генетичне тестування не проводилося (або відсутня згода пацієнта).

Таблиця 1. Показники ризику ПВГ після проведення генетичного тестування
Вік пацієнта	Жінки, трансгендерні чоловіки, небінарні особи із жіночою репродуктивною системою	Чоловіки, трансгендерні жінки, небінарні особи із чоловічою репродуктивною системою
30-39 років	≥2%	≥6%
40-49 років	≥2%	≥9%
50-59 років	≥3%	≥10%
60-69 років	≥6%	≥10%
70-79 років	≥10%	≥10%

Відповідно до гайдлайну, специфічні популяційні групи демонструють підвищений ризик носійства ПВГ, асоційованого з РЯ. До них належать євреї-ашкеназі та сефарди, а також жителі Гренландії. Важливо зазначити, що скринінг рекомендований також у разі наявності родича другого порядку із зазначених вище груп.

Показання до проведення генетичного дослідження та консультування щодо спадкових мутацій за таких гістологічних типів пухлин яєчників:

інвазивний епітеліальний РЯ;
пухлина з клітин Сертолі – Лейдіга;
дрібноклітинна карцинома гіперкальціємічного типу;
пухлина із клітин статевого тяжа яєчника з кільцеподібними канальцями;
ембріональна рабдоміосаркома;
андробластома.

Оновлений гайдлайн пропонує комплексний підхід до превентивних заходів щодо РЯ включно з медикаментозними та хірургічними стратегіями. У документі чітко зазначено, що застосування ацетилсаліцилової кислоти як профілактичного засобу не рекомендоване.

Щодо гормональної профілактики, експерти рекомендують розглянути застосування комбінованих оральних контрацептивів за умови дотримання двох ключових критеріїв:

співвідношення «користь/ризик» має бути в бік зниження ризику РЯ порівняно з потенційним ризиком розвитку раку грудної залози;
рішення має ухвалюватися з урахуванням можливості проведення ризик-редукуючих оперативних втручань згідно із встановленими термінами.

Хірургічна профілактика рекомендована за таких умов:

відсутність репродуктивних планів або намірів природного запліднення;
загальний ризик виживаності при РЯ ≥5% (підтверджене носійство ПВГ або спадкова схильність до раку).

Слід наголосити, що рішення щодо ризик-редукуючих оперативних втручань ухвалюється на індивідуальній основі з урахуванням таких факторів:

вік пацієнта;
тип ПВГ (табл. 2);
сімейний анамнез;
висновки мультидисциплінарної команди, що спеціалізується на веденні пацієнтів із РЯ.

Таблиця 2. Час і види оперативних втручань, що зменшують ризик РЯ в осіб із ПВГ
ПВГ	Оперативне втручання	Вік пацієнта
BRCA1	Білатеральна сальпінгоофоректомія	Не раніше ніж >35 років
BRCA2	Білатеральна сальпінгоофоректомія	Не раніше ніж >40 років
RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2 ПВГ із ризиком розвитку РЯ 5%	Білатеральна сальпінгоофоректомія	Не раніше ніж >45 років
MLH1, MSH2, MSH6	Гістеректомія з білатеральною сальпінгоофоректомією (для одночасного зниження ризику раку ендометрія та РЯ)	Не раніше ніж >35 років

Тотальна гістеректомія як профілактичне втручання при ризику раку ендометрія показана пацієнтам віком ≥45 років із гетерозиготним PMS2 ПВГ за відсутності сімейного анамнезу РЯ. У пацієнтів молодшого віку рішення про ризик-редукуючі втручання ухвалюється індивідуально, на основі комплексної оцінки ризиків та інформованої згоди.

Важливо підкреслити, що тотальна гістеректомія не рекомендована носіям інших ПВГ, окрім MLH1, MSH2, MSH6 і PMS2, за відсутності високого індивідуального ризику раку ендометрія.

Передопераційне обстеження включає:

інтравагінальне УЗД;
визначення онкомаркера Ca 125;
біопсію ендометрія перед гістеректомією.

Інтраопераційний протокол передбачає обов’язкове виконання перитонеальних змивів із подальшим цитологічним дослідженням для виключення дисемінації пухлинного процесу.

Післяопераційний менеджмент включає призначення ЗГТ до середнього віку менопаузи (близько 51 року) пацієнтам після білатеральної сальпінгоофоректомії за відсутності раку грудної залози.

Диференційований підхід до ЗГТ передбачає:

комбіновану терапію при збереженій матці;
монотерапію естрогенами після гістеректомії;
ранню післяопераційну ініціацію;
можливість інтраопераційного встановлення левоноргестрел-вмісної внутрішньоматкової системи;
індивідуальне оцінювання співвідношення «ризик/користь» у разі продовження ЗГТ після середнього віку менопаузи.

Отже, оновлений гайдлайн NICE 2024 – це комплексний, персоналізований підхід до менеджменту генетичного ризику РЯ. Документ пропонує чіткі критерії для ідентифікації груп ризику та алгоритми генетичного тестування, що особливо актуально з огляду на те, що лише 3% носіїв ПВГ, асоційованого з РЯ, обізнані про свій статус. Запропоновані рекомендації є важливим кроком у напрямку персоналізованої медицини й можуть слугувати основою для розроблення локальних протоколів з урахуванням специфіки національних систем охорони здоров’я.

Реферативний огляд підготувала Оксана Кравчук

За матеріалами: https://www.nice.org.uk/guidance/ng241

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (92) 2024 р.

Номер: Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (92) 2024 р.