2 січня, 2025
Вимір якості життя хворих на шпальтах видань експериментальної і клінічної онкології: виклики та можливості
3 жовтня 2024 р. в онлайн-форматі відбулась науково-практична конференція за міжнародної участі «Quality of LIFE. Вимір якості життя». У межах програми заходу, за спонсорської підтримки фармацевтичної компанії Dr. Reddy’s, було проведено сателітний симпозіум «Версаво® – універсальність заради життя», під час якого провідні українські фахівці-онкологи представили сучасні гайдлайни лікування метастатичного колоректального раку (Ольга Володимирівна Кузнєцова, клінічний онколог, хіміотерапевт, кандидат медичних наук, доцент кафедри онкології Одеського національного медичного університету), дані щодо лікування бевацизумабом, а також підходи до антиангіогенної терапії при нерезектабельному розповсюдженому метастатичному чи рецидивуючому недрібноклітинному раку легень (Ярослав Васильович Шпарик, лікар-онколог, кандидат медичних наук, завідувач відділення хіміотерапії Львівського онкологічного регіонального лікувально-діагностичного центру, доцент кафедри онкології і медичної радіології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького).
«Гелікоптерний» огляд лікування бевацизумабом
Розпочав роботу сателітного симпозіуму Я. Шпарик, який представив ключові питання стосовно застосування бевацизумабу – сучасного якісного препарату, біосиміляри якого зареєстровані в багатьох країнах світу, зокрема і на українському фармацевтичному ринку.
За даними американського цитолога, онколога М.Дж. Фолкмана (M.J. Folkman), ріст солідних пухлин ділиться на дві фази: солідну і судинну. Під час безсудинної фази пухлини залишаються «сплячими» до досягнення діаметра 1-2 мм; подальший ріст можливий лише після того, як пухлину пенетрують кровоносні капіляри. У 1981 р. науковець запропонував ідею, що фундаментальне значення в утворенні і рості пухлини та метастазів має утворення нових кровоносних судин – неоангіогенез. Ключовим медіатором ангіогенезу є фактор росту ендотелію судин (vascular endothelial growth factor – VEGF). VEGF приєднується до рецепторів на клітинах ендотелію і стимулює їхній розвиток. Це забезпечує виживання існуючих ендотеліальних клітин, формування аномальних судин, стимуляцію росту нових судин, підвищення проникності судин – все це, зі свого боку, стимулює розвиток пухлини, її ріст, метастазування. Це ключовий момент прогресування злоякісної пухлини.
Бевацизумаб являє собою гуманізоване антитіло, мішенню для якого є саме VEGF, тобто він запобігає приєднанню VEGF до рецепторів. На відміну від інших моноклональних тіл, що використовують в онкології, імунна терапія діє інакше – вона «вчить» клітини імунної системи боротися проти пухлинних клітин. А от механізм дії бевацизумабу полягає в тому, що антитіло безпосередньо блокує VEGF. В результаті не відбуваються проліферація і метастазування.
Бевацизумаб має тривалий період елімінації (наполовину за приблизно 20 днів), що дає можливість тривалого контролю над ростом пухлини. Важливо зазначити, що бевацизумаб не діє самотужки, йому необхідний «партнер» у вигляді цитостатиків – хіміотерапія. Ефективність такого застосування доведена в доклінічних і клінічних дослідженнях. Доповідач зазначив, що Львівський онкологічний регіональний лікувально-діагностичний центр брав участь принаймні у десяти міжнародних клінічних дослідженнях бевацизумабу – і оригінального препарату, і біосимілярів.
Спікер нагадав, що біосиміляр являє собою версію уже зареєстрованого біологічного лікарського засобу (референтного лікарського засобу) із доведеною на основі всебічного порівняння подібністю фізико-хімічних характеристик, ефективності та безпеки. На відміну від генериків, біосиміляри не є точним віддзеркаленням оригінальних біологічних лікарських засобів, оскільки розмір і складність структури молекули діючої речовини, а також характер виробничого процесу не дають можливості відтворити точну копію, а тільки лікарський засіб, подібний до оригінального.
Версаво® (бевацизумаб) – біосиміляр, який має високу структурну та функціональну подібність до оригінального продукту та розроблений відповідно до глобальних стандартів вироблення біосимілярів. Версаво® відповідає важливим клінічним параметрам оцінки з оригінальним препаратом. Так, дослідження BZ-01-001 встановило еквівалентну фармакокінетику, а також подібний профіль безпеки та імуногенність Версаво® порівняно з оригінальним препаратом.
Основною мішенню для застосування бевацизумабу є метастатичний колоректальний рак (мКРР). Хіміотерапія залишається наріжним каменем лікування цього захворювання і призначається разом з інгібіторами ангіогенезу (бевацизумаб, рамуцирумаб, регорафеніб) або інгібіторами рецепторів епідермального фактора росту (цетуксимаб, панітумумаб). Останнім часом застосовують також імунотерапію (пембролізумаб). Зареєстрований величезний список рекомендованих режимів терапії для застосування в комбінації з бевацизумабом. Дозування бевацизумабу при КРР становить 5 мг/кг кожні два тижні або 7,5 мг/кг кожні три тижні. Переваги та недоліки застосування бевацизумабу представлені в таблиці.
|
Таблиця Переваги та недоліки застосування бевацизумабу |
|
|
Переваги |
Недоліки |
|
В 1й лінії значно підвищує виживаність порівняно з хіміотерапією. Медіана загальної виживаності становить 20,3 проти 15,6 місяця (р<0,0001) |
Немає доказів ефективності застосування у якості монотерапії |
|
В 2й лінії значно підвищує виживаність порівняно з хіміотерапією, особливо при KRAS дикого типу. Медіана загальної виживаності становить 15,4 проти 11,1 місяця (р<0,0052) |
|
|
Підтримувальна терапія бевацизумаб + капецитабін вдвічі збільшила час до прогресування порівняно зі спостереженням: 8,5 проти 4,1 місяця (р<0,0001) |
|
|
Загалом нечасті і керовані побічні явища |
Специфічні побічні явища: артеріальна гіпертензія, кровотеча, тромбоемболія |
|
Не додає непереносимої токсичності до хіміотерапії |
Не можна вводити за 4 тижні до та протягом 4х тижнів після операції (може негативно впливати на процес загоєння ран) |
Я. Шпарик також розглянув тему дуже поширеного різновиду раку – раку грудної залози (РГЗ). Він зазначив, що взагалі при метастатичному раку частіше застосовують монотерапію цитостатиками; комбінації призначають рідко, проте поширеним варіантом лікування є комбінація цитостатика і бевацизумабу. У великому дослідженні Е 2100 порівнювали комбінацію паклітаксел + бевацизумаб із монотерапією паклітакселом у якості 1-ї лінії лікування метастатичного РГЗ (мРГЗ). Режим паклітаксел + бевацизумаб значно подовжував виживаність до прогресування, покращував однорічну виживаність (81,2% проти 73,4%; р=0,01), хоча загальна виживаність була подібною [1]. Щодо побічних ефектів бевацизумабу – слід зазначити про можливість викликати артеріальну гіпертензію.
В іншому дослідженні – AVADO – вивчали комбінацію доцетаксел + бевацизумаб у якості терапії 1-ї лінії лікування мРГЗ. Загальна виживаність була подібною в усіх трьох групах лікування із середніми значеннями приблизно 31 місяць. Однорічна виживаність була чисельно вищою в обох групах бевацизумабу, ніж у групі плацебо, і це збільшення досягло статистичної значущості в групі доданого бевацизумабу (15 мг/кг) 84% проти 76% (р<0,02) [2].
Дослідження RIBBON‑1, в якому брала активну участь Україна, являло собою велике рандомізоване багатоцентрове плацебо-контрольоване дослідження III фази, мета якого – встановити ефективність і безпеку бевацизумабу в поєднанні зі стандартними схемами хіміотерапії для лікування 1-ї лінії пацієнтів із HER2-негативним мРГЗ. У дослідження включали пацієнтів із локальним рецидивом РГЗ або метастазами, які ще не отримували хіміотерапії, лише HER2-негативні, або кандидатів на отримання трастузумабу. Перед рандомізацією обирали режим хіміотерапії: капецитабін, таксани або антрацикліни. Порівнювали ефективність хіміотерапії + бевацизумабу 15 мг/кг внутрішньовенно кожні три тижні та хіміотерапії + плацебо – до прогресування або неприйнятної токсичності. Встановлено, що додавання бевацизумабу до хіміотерапії привело до статистично значущого покращення виживаності без прогресування. Виживаність без прогресування покращувалася при додаванні бевацизумабу в обох когортах хіміотерапії – із капецитабіном або на основі антрациклінів чи таксанів. Водночас не виявлено статистично значущої різниці загальної виживаності або однорічної виживаності між групами лікування [3].
Метааналіз трьох вищезазначених досліджень показав, що додавання бевацизумабу до хіміотерапії 1-ї лінії терапії мРГЗ поліпшує виживання без прогресування, але суттєво не впливає на загальне виживання.
За даними дослідження RIBBON‑2, бевацизумаб + хіміотерапія були суттєво ефективнішими, ніж хіміотерапія + плацебо при лікуванні «тричі негативного» РГЗ [4].
Дослідження MERiDiAN, що визначало прогностичні фактори ефективності лікування, показало, що бевацизумаб поліпшує ефект хіміотерапії [5]. Врешті виявилось, що артеріальний тиск є найкращим предиктивним фактором: у разі його підвищення під час застосування антиангіогенних препаратів – ефект терапії кращий.
Спікер нагадав регуляторну історію застосування бевацизумабу в лікуванні мРГЗ. Так, у 2008 р. Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США (Food and Drug Administration – FDA) слідом за Європейським агентством з лікарських засобів (European Medicines Agency – EMA) надало прискорене схвалення бевацизумабу в комбінації із паклітакселом щотижнево для лікування 1-ї лінії HER2-негативного мРГЗ на підставі результатів пілотного дослідження Е 2100. Згодом, у 2010 р., FDA відкликало схвалення через занепокоєння щодо безпеки за відсутності помітного покращення виживаності пацієнтів, які отримували бевацизумаб, в подальших клінічних дослідженнях (AVADO, RIBBON‑1). В країнах Європи показання до застосування бевацизумабу в комбінації із паклітакселом залишається чинним, що дало змогу отримати його в Україні й для біосиміляра Версаво®. Крім того, за результатами дослідження RIBBON‑1, показання було розширено і до нього включили 1-шу лінію лікування мРГЗ у комбінації з капецитабіном.
Згідно з інструкцією до застосування препарату Версаво®, препарат у комбінації із паклітакселом застосовують для 1-ї лінії терапії мРГЗ у дорослих пацієнтів. У комбінації із капецитабіном Версаво® показаний для 1-ї лінії терапії мРГЗ у дорослих пацієнтів, для яких застосування інших варіантів хіміотерапії включно із таксанами або антрациклінами є недоцільним. Пацієнтам, які протягом останніх 12 місяців отримували ад’ювантну хіміотерапію на основі таксанів та антрациклінів, комбінацію Версаво® та капецитабіну застосовувати не слід.
Далі доповідач нагадав про ще одну велику проблему – рак шийки матки (РШМ), велику роль у прогресуванні якого відіграє ангіогенез, – і це погана прогностична ознака. Метастатичний РШМ (мРШМ) не є достатньо чутливим до лише хіміотерапії, а бевацизумаб запобігає ангіогенезу пухлин шляхом блокування VEGF. Комбінація паклітакселу та цисплатину з бевацизумабом вважається пріоритетним режимом 1-ї лінії при метастазах або рецидивах РШМ на основі балансу між ефективністю та токсичністю.
Дослідження GOG‑240, в якому вивчали додавання бевацизумабу до хіміотерапії, дало змогу зробити два основні висновки:
- додавання бевацизумабу значно подовжує загальну виживаність (16,8 проти 13,3 місяця; відносний ризик 0,765; 95% довірчий інтервал 0,62-0,95; р=0,0068);
- неплатиновий дублет не перевершує цисплатин-паклітаксел навіть у популяції пацієнток, які раніше лікувалися цисплатином [6].
Систематичний огляд та метааналіз 2017 р., що об’єднав дані 19 досліджень системної терапії пацієнтів із рецидивуючим, персистуючим або мРШМ, виявив тенденцію до покращання загальної виживаності при додаванні бевацизумабу до цисплатину/паклітакселу або топотекану/паклітакселу порівняно з усіма іншими схемами хіміотерапії без бевацизумабу. Обидві схеми, що містять бевацизумаб, включені до категорії бажаних варіантів лікування персистуючого, рецидивуючого або мРШМ.
Наприкінці доповіді лектор розглянув також тему метастатичного раку нирки. Він нагадав, що переважним гістологічним типом раку нирки є світлоклітинна карцинома. Основу терапії цього захворювання становлять таблетовані антиангіогенні препарати; хіміотерапія наразі не застосовується: цей вид раку погано реагує на неї. До появи таргетних препаратів стандартом лікування цих пацієнтів було хірургічне втручання із терапією інтерфероном, при цьому середня виживаність становила біля семи місяців. Впровадження таргетних методів лікування покращило виживаність до понад двох років. Дослідження AVOREN показало, що додавання бевацизумабу до інтерферону покращує безрецидивну виживаність, але не загальну виживаність [7].
Сучасні гайдлайни лікування мКРР
Продовжила роботу сателітного симпозіуму О. Кузнєцова, доповідь якої містила дані сучасних гайдлайнів щодо лікування мКРР. Вона зауважила, що першим показанням до застосування бевацизумабу був саме КРР. Як засвідчує практичний досвід, схема бевацизумаб + хіміотерапія дає змогу очікувати справді гарних результатів у лікуванні мКРР.
КРР – третій за поширеністю рак у світі. Захворювання частіше вражає чоловіків молодого віку (до 50 років). КРР посідає друге місце в загальній кількості смертей, пов’язаних із раком.
Найбільш поширеним гістологічним типом КРР є аденокарцинома, що становить понад 90% випадків КРР. Більше половини всіх випадків і смертей пов’язано із факторами ризику, на які можна впливати, такими як тютюнопаління, нездорове харчування, надмірне споживання алкоголю, недостатня фізична активність і надмірна маса тіла. Останніми роками частіше вперше діагностують більш запущені стадії захворювання; частка раку із поширенням на віддалені органи/лімфатичні вузли зросла із 52% у 2000 р. до 60% у 2019 р. На ризик розвитку раку товстого кишечника рівною мірою впливають ожиріння та відсутність фізичної активності, збільшуючи ризик розвитку захворювання майже удвічі.
Коли говорять про бевацизумаб, слід зазначити, що на сьогодні немає предикторів ефективності антиангіогенної терапії. Тобто майже кожному пацієнтові із мКРР можна призначати бевацизумаб у комбінації з хіміотерапією і в 1-й, і в 2-й лінії, і далі.
О. Кузнєцова навела клінічний приклад з особистої практики, датований ще 2007 р., – перший власний досвід успішного лікування пацієнта із мКК із застосуванням бевацизумабу. Пацієнт із раком нижньо-ампулярного відділу прямої кишки (за даними біопсії – аденокарцинома товстого кишечника) і супутніми захворюваннями з боку серцево-судинної системи (ішемічна хвороба серця, стабільна стенокардія, постінфарктний кардіосклероз, серцева недостатність 1-2А, гіпертонічна хвороба 3-го ст., гіпертензивне серце) отримав променеву терапію на первинну пухлину та лімфовузли, після чого був прооперований (екстирпація прямої кишки). Під час операції виявлено множинні метастази в печінці, що підтверджено на комп’ютерній томографії органів черевної порожнини. Проведено шість курсів поліхіміотерапії (FOLFOX‑4) + бевацизумаб 5 мг/кг, після чого – таргетна монотерапія бевацизумабом упродовж 24-х місяців. В результаті досягнуто стабілізації пухлинного процесу протягом трьох років, повної регресії метастатичних вогнищ. Згодом відбулось прогресування метастазів у печінці, поява нових вогнищ у легенях. Проведено повторні курси поліхіміотерапії із додаванням бевацизумабу. Загалом завдяки зазначеному лікуванню загальна виживаність пацієнта зі збереженням активного способу життя становила сім років.
Стосовно 1-ї лінії терапії мКРР: у метааналізі дев’яти досліджень із залученням 3 914 пацієнтів доведено, що бевацизумаб ефективний у поєднанні з різними режимами хіміотерапії: покращується виживаність без рецидивування, як первинна кінцева точка (на 31%), а також загальна виживаність (приблизно на 13%) та частота відповіді (на 11%) [8].
Режими з болюсним введенням фторпіримідину, а також режими з капецитабіном показали кращі результати виживаності порівняно з режимами з інфузійним введенням фторпіримідину. Режими, що містять іринотекан, або монотерапія фторпіримідином показали кращі результати ефективності порівняно з іншими (наприклад, із платиною). Отже, пацієнти, які не є кандидатами на хіміотерапію оксаліплатином чи іринотеканом, можуть отримати користь від терапії фторпіримідином + бевацизумабом.
Дози бевацизумабу можуть бути різними не лише при лікуванні різних локалізацій пухлин (від 5 до 15 мг/кг). Доза залежить і від режиму введення хіміотерапії (5 мг/кг кожні два тижні – в режимах із 5-FU та 7,5 мг/кг кожні три тижні – в режимах із капецитабіном).
Що стосується додавання бевацизумабу в неоад’ювантному режимі – його можна додавати до операції для того, щоб збільшити резектабельність метастазів в печінці. Проведення близько чотирьох курсів хіміотерапії із бевацизумабом у 22,3% випадків сприяє R0-резекції метастазів печінки. Водночас треба пам’ятати, що бевацизумаб можна призначати не раніше ніж за чотири тижні до операції і через чотири тижні після операції.
Пацієнти мають розуміти, що лікування мКРР – це дуже довгий і виснажливий процес. Можна зупинитися на якомусь етапі, але тоді захворювання буде прогресувати. У разі прогресування хвороби продовження терапії бевацизумабом із заміною хіміотерапії зберігає користь.
Бевацизумаб ефективний навіть у пацієнтів, які не отримували його в 1-й лінії лікування, а отримували тільки хіміотерапію. Його можна приєднати до хіміотерапії на будь-якому етапі лікування, але краще – із самого початку.
Вік пацієнта не має бути приводом для відмови в лікуванні. Безумовно, пацієнти похилого віку потребують досвіду ведення, менш агресивних протоколів лікування, корекції дози, можливо, збільшення інтервалів між курсами хіміотерапії. Як варіант лікування таких хворих – призначення бевацизумабу із капецитабіном або бевацизумабу із трифлуридином/типірацилом. Такий режим лікування дає змогу збільшити виживаність без прогресування. Отже, бевацизумаб із капецитабіном являє собою вигідну альтернативу більш інтенсивним режимам терапії для пацієнтів похилого віку.
Антиангіогенна терапія при нерезектабельно розповсюдженому метастатичному чи рецидивуючому недрібноклітинному раку легені
Друга доповідь Я. Шпарика, презентована у межах сателітного симптозіуму, була присвячена темі антиангіогенної терапії при нерезектабельно розповсюдженому метастатичному чи рецидивуючому недрібноклітинному раку легені (РЛ).
РЛ – основна причина смерті від онкологічних захворювань в усьому світі та Україні. Протягом року з моменту встановлення діагнозу від РЛ помирає більшість пацієнтів – біля 60%. Це один із найнесприятливіших показників річної летальності.
Всесвітня організація охорони здоров’я поділяє РЛ на два великі класи: недрібноклітинний та дрібноклітинний. Недрібноклітинний РЛ (аденокарцинома, плоскоклітинний рак, великоклітинна карцинома) становить понад 80% всіх випадків РЛ і включає два основні типи: неплоскоклітинний (зокрема аденокарциному, великоклітинну карциному та ін.) і плоскоклітинний (епідермоїдний) рак.
Більшість випадків РЛ діагностують на стадії віддалених метастазів. Багато інших пацієнтів із більш ранньою діагностикою на стадії місцево поширеного раку рецидивують із переходом в метастатичну стадію після 1-ї лінії терапії.
Цілі лікування метастатичного недрібноклітинного РЛ полягають у покращенні або підтримці якості життя та подовженні загальної виживаності.
Варіантами системної терапії є хіміотерапія, таргетна терапія та імунотерапія. Якщо у 1970-1980-х рр. застосовували хіміотерапію на основі платини, незалежно від гістології пухлини, то в 1990-2000-х рр. її вже диференціювали залежно від гістологічної картини (для аденокарциноми, наприклад, застосовували платину + пеметрексед). Із початку 2000-х рр. застосовують комбінацію хіміотерапії із таргетною і/або імунотерапією.
Хіміотерапія залишається варіантом 1-ї лінії для пацієнтів, які не можуть отримувати таргетні препарати або імунотерапію, наприклад, через наявні аутоімунні захворювання. До появи таргетної терапії поширеного недрібноклітинного РЛ середня тривалість життя пацієнтів становила лише 7-8 місяців, попри агресивну платинову хіміотерапію. Бевацизумаб був одним із перших варіантів таргетної терапії недрібноклітинного РЛ і першим препаратом, який допоміг пацієнтам прожити довше одного року при додаванні до хіміотерапії. Показання в 1-й лінії терапії поширеного недрібноклітинного РЛ ґрунтуються на результатах опорного дослідження Е4599, яке продемонструвало зниження ризику смерті на 21% при додаванні бевацизумабу до карбоплатину/паклітакселу. Медіана загальної виживаності також зросла – з 10,3 до 12,3 місяця.
Пацієнтам із пухлинами з мутацією EGFR показана монотерапія інгібітором тирозинкінази; однак, хоча наразі доступні вже три покоління препаратів цього класу, зрештою резистентність розвивається практично в усіх пацієнтів. Результати дослідження JO25567 показали, що додавання бевацизумабу до ерлотинібу знижує ризик прогресування захворювання на 46%. На основі цих даних було схвалено комбіновану терапію бевацизумабом та ерлотинібом.
Обґрунтованою є комбінована терапія атезолізумабом, бевацизумабом із хіміотерапією. Так, бевацизумаб, інгібуючи VEGF-опосередковану супресію дозрівання дендритних клітин, сприяє ефективному праймінгу та активації Т-клітин (розпізнавання). Він нормалізує васкуляризацію пухлини, внаслідок чого посилюється її інфільтрація Т-клітинами (рекрутинг). Зменшуючи активність клітин-супресорів, похідних від мієлоїду та Тreg-клітин, він сприяє перепрограмуванню мікросередовища пухлини (репрограмування). З іншого боку, здатність атезолізумабу відновлювати протипухлинний імунітет завдяки знищенню ракових клітин, опосередкованого активованиими Т-клітинами, додатково посилюється опосередкованим VEGF імуномодулювальним ефектом бевацизумабу (відновлення).
Отже, вплинути на онкологічну захворюваність як таку може бути складно, проте дуже важливим є її раннє виявлення. Щодо лікування – справді, не всі пацієнти мають змогу купити оригінальний препарат, але, безумовно, всі вони заслуговують на якісну, ефективну терапію. Наявність на ринку біосимілярів дає можливість пацієнтам отримувати необхідне лікування і подовжувати їхню загальну виживаність.
Список літератури є в редакції.
Підготувала Віталіна Хмельницька
Статтю підготовлено за підтримки
компанії «Др. Редді’с Лабораторіз» для надання професійної інформації спеціалістам у сфері охорони здоров’я.
Містить відомості про лікарський засіб
(інформацію про який також див. у супутньому інфоблоці).
VER-18-11-2024-ONCO-7.4
ⓘ
Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6 (92) 2024 р.
