28 лютого, 2025

Найважливіше на симпозіумі з раку грудної залози в Сан-Антоніо (SABCS‑2024)

Автори:

Ця найбільша монотематична онкологічна конференція, що 10-13 грудня 2024 р. пройшла в Сан-Антоніо (США) вже 47-й раз, зібрала понад 11 000 зареєстрованих учасників. SABCS має свої особливості, які вирізняють його серед інших наукових заходів. Це обов’язкова вступна лекція, що відкриває першу генеральну сесію; традиційна меморіальна лекція William McGuire за видатні досягнення у дослідженні раку грудної залози (РГЗ); дискусії на актуальні та суперечливі теми (цього разу щодо деескалації хірургічних втручань на аксилярній ділянці, значення широкого молекулярно-генетичного тестування, принципів реєстрації нових протипухлинних ліків з урахуванням орієнтованого на пацієнта лікування); підбиття підсумків наукових і практичних досягнень 2024 р. (т. зв. погляд із траншей) і, звісно, ознайомлення з новими результатами найважливіших клінічних досліджень у галузі РГЗ.

Наукову програму розпочав виступ Вільяма Келіна (William Kaelin), лауреата Нобелівської премії 2019 р. за відкриття, як клітини адаптуються до нестачі кисню. У лекції «(Повторно)виниклі принципи боротьби з раком за допомогою ліків» він, зокрема, зазначив: «У розробці ліків проти раку існує кілька передбачуваних істин – від ідеї, що асоціація з поганим прогнозом робить мішень ідеальною для дослідження, до припущення, що мутацій надто багато, аби врешті розв’язати проблему лікування конкретного типу раку (причому кількість скептиків незліченна)». І далі: «Насправді я вважаю, що для більшості поширених видів раку включно з РГЗ потрібні численні драйверні мутації. Я б навіть формалізував це, тож скажу, що деякі з пізніших мутацій, які виникли під час еволюції пухлини – чи то драйверні мутації, чи мутації пасажира, – стають можливими лише через мутації, які їм передували. Якщо це так, то корекція ранніх мутацій має вибірково вбивати пухлинні клітини». Як наслідок: «Генетика на вашому боці принаймні подвоює ваші шанси на успіх, коли ви розробляєте новий препарат» (William Kaelin. Keynote Address. SABCS‑2024).

Меморіальну лекцію William L. McGuire виголосила Лаура ван ет Веєр (Laura van ’t Veer), голландський молекулярний біолог і клінічний молекулярний генетик (Інститут раку, Нідерланди). Вона отримала визнання за новаторське дослідження стратифікації ризиків, визначення підтипів і вдосконалення лікування РГЗ на ранній стадії (рРГЗ) завдяки винаходу 70-генного тесту MammaPrint (2006) та за провідні здобутки в межах клінічних досліджень із новим типом їхнього дизайну I-SPY. У своїй лекції вона окреслила основні проблеми, які виникають під час лікування рРГЗ, що може бути надмірним, недостатнім, неправильним, субоптимальним. Доповідачка зазначила: «Уникнення непотрібного лікування і побічних ефектів може бути так само важливим, як і пошук лікування, ефективного для кожного пацієнта».

Особливістю тесту MammaPrint (на відміну від доступного в Україні OncotypeDX) є відсутність «сірої зони» (проміжного ризику). Цей тест дає можливість з’ясувати користь від (нео)ад’ювантної хімієтерапії (ХТ) і т. зв. подовженої (понад п’ять років) ад’ювантної гормонотерапії (ГТ). Виявилося, що, за результатами тесту MammaPrint, користь від подовженої ГT отримують лише хворі з групи низького ризику, але не ультранизького, при якому ймовірність саме пізнього рецидиву незначна (рис. 1).

У своїй останній роботі ван ет Веєр відповідала за створення наукової платформи для загальнонаціонального випробування I-SPY2. Завдяки її зусиллям з моменту початку перших випробувань I-SPY розроблений цінний банк біомаркерів клінічно анотованих зразків тканин і крові понад 3000 пацієнтів із рРГЗ високого ризику. Після цього дослідження ван ет Веєр та її колеги описали п’ять прогнозованих підтипів відповіді на основі кількох нових ознак експресії генів. Це дало змогу передбачити, які пацієнти отримають найбільшу користь від певної неоад’ювантної системної терапії (NST). Тобто вдалося уточнити відомі нам чотири підтипи, які ґрунтуються на аналізі імуногістохімії.

На сьогодні загальним принципом NST є виконання заздалегідь визначеного плану (наприклад, вісім циклів ХТ +/- таргетна чи імунотерапія), від якого можна відхилятися лише за умови непереносимості лікування чи прогресування на його тлі, але не досягнення клінічної повної регресії пухлини. За ініціативи ван ет Веєр у дослідженні І-SPY2.2 використано дизайн рандомізованого дослідження з послідовним множинним призначенням (Sequential Multiple Assignment Randomized Trial, скорочено – SMART, тобто «розумний»). Його мета – максимізувати шанс досягнення повної патоморфологічної відповіді (pCR) для кожного пацієнта й уникнути надмірного лікування, тобто т. зв. дружній для пацієнта дизайн. Використовуються вказані вище специфічні для пухлин пацієнтів підтипи за прогнозованою відповіддю, лікування складається з кількох послідовних «блоків». Застосування у блоку А дослідження І-SPY2.2 комбінації датопотамаб дерукстекан (анти-TROP2 антитіло) + дурвалумаб (анти-PD-L1) дало можливість прооперувати 35 зі 106 пацієнтів, у яких за даними МРТ та керованої біопсії прогнозувалася pCR. Після блоку B (паклітаксел ± карбоплатин ± анти-PD‑1) прооперували також 35 хворих, а після блоку C (доксорубіцин + циклофосфамід ± анти-PD‑1) – ще 20.

Підсумовуючи роль молекулярно-генетичних факторів, ван ет Веєр зазначила, що нові підходи до оцінювання ризиків при рРГЗ дають можливість уникнути непотрібної ХТ у 40-50% пацієнток, призначити ефективну подовжену ГТ у 25% пацієнток із пізнім ризиком, застосувати високоефективну таргетну терапію з частотою відповіді 60-80% у 20% хворих. Проте невирішеними досі залишаються випадки з відсутністю відповіді на NST, а також ті, що стосуються молодих пацієнток (Laura J. van ‘t Veer. William McGuire Memorial Lecture Award. SABCS‑2024).

Під час SABCS‑2024 доповідачі, визнані міжнародні експерти галузі, зосередилися на проблемі оптимізації підходів у медичній онкології, хірургії, променевій терапії, зниженні ризику та інших сферах. Зростає частка пацієнтів, які вважають, що якість життя принаймні така ж важлива, як і тривалість життя. Лікування правильного обсягу дає змогу зробити вибір, покращуючи результати лікування раку без неприйнятних змін якості життя. Клініцисти, дослідники та медична індустрія чимраз більше схиляються до думки, що лікування, яке пацієнти не приймають, не є ефективним. Підвищення переносимості лікування рРГЗ є перевіреним чинником покращення сприйнятливості та застосування лікування не лише у клінічних дослідженнях, а і на практиці.

Фактично початком роботи SABCS‑2024 можна вважати відкриття спеціальної сесії, організованої Управлінням з контролю за продуктами й ліками США (FDA). Останнім часом процес схвалення нових ліків в онкології зосереджувався не так на «максимальній переносимій дозі» (MTD), як на складнішій «оптимальній дозі». Саме вона збалансовує фармакодинаміку, фармакокінетику, гостру і довгострокову токсичність, результати переносимості, про які повідомляють пацієнти, а також клінічну активність препарату. MTD – досі верхня межа дозування, але вже не вказівка щодо рекомендованої дози, оскільки побічні ефекти та навіть непереносимість препарату при MTD можуть ускладнити прихильність пацієнта. Зокрема, FDA вже рекомендувало зниження дози фулвестранту, капецитабіну та інших базових ліків на основі повідомлень про часте зниження дози під час клінічних випробувань і в реальній практиці. Побічні явища навіть при відносно нижчому ступені (G1-G2; а для діареї, наприклад, G2 – це чотири – шість водянистих випорожнень на день!) можуть серйозно вплинути на якість життя пацієнтів. Адвокат пацієнтів Stacey Tinianov під час дискусії зауважила, що клініцисти надто часто надають докази на користь та проти конкретних підходів щодо відносного ризику несприятливих результатів лікування. Але те саме стосується відносного ризику побічних ефектів, пов’язаних із лікуванням. На її думку, варто говорити про абсолютний ризик, який оцінює ймовірний позитивний результат. Правильний вибір терапевтичних доз покращує прихильність і, зрештою, загальний результат лікування пацієнта. Тут доречно навести вислів Antonio Wolff (Університет Джона Хопкінса, США): «Чимало пацієнтів мають намір подолати рак грудей. Для цього вони спочатку повинні вижити під час нашого лікування».

Одна з презентацій на спеціальній FDA-сесії стосувалася аналізу останнього схвалення рибоциклібу в ад’ювантному режимі з нестероїдними інгібіторами ароматази для пацієнтів із гормонозалежним (HR+) HER2-негативного РГЗ II-III стадій з високим ризиком рецидиву. Це схвалення ґрунтується на недавно запропонованому FDA підході до розробки протипухлинних ліків, який враховує сукупність ортогональних даних для мінімізації токсичності, підвищення ефективності та покращення результатів для пацієнтів (Project Optimus). Доповідач зазначив, що цей режим нелегко витримати, і навів аргументи. У NATALEE більше половини пацієнтів, які отримували рибоцикліб (56%), зазнали токсичність 3-4 ступеня. Найчастіше йшлося про нейтропенію і гепатобіліарну токсичність. Через токсичність 23% пацієнтів зменшили дозу (хоча в ад’юванті застосовується менша доза, ніж при занедбаному РГЗ – 400 мг проти 600 мг), 66% переривали лікування, а 20% припинили його (Jennifer Gao. FDA Special Session: New Drug Approvals).

Хоча колись її часто ігнорували, оваріальна токсичність під час клінічних випробувань і лікування стає важливим фактором у розробці ліків. Вплив лікування на яєчники може позначитися на якості життя через припливи, сечостатеві симптоми, сексуальну дисфункцію, аменорею тощо. Після лікування рРГЗ можуть виникнути проблеми зі здоров’ям через прискорену втрату кісткової маси та серцево-судинні захворювання. Крім того, можуть виникнути порушення фертильності, оскільки збереження менструації не є її синонімом. Кілька класів препаратів здатні впливати на механізми фертильності включно з імунотерапією та інгібіторами, спрямованими на HER2, CDK4/6 і PARP. Згідно з даними спостережень, жінки втрачають фертильність приблизно на три роки внаслідок ад’ювантної ХТ. Більшість жінок відкладають дітонародження до пізнішого віку, незважаючи на загальне зниження функції статевих залоз і підвищення частоти безпліддя та викиднів з віком. У листопаді 2024 р. FDA випустило проєкт інструкцій, де викладені ці занепокоєння (Antonio Wolff. FDA Special Session: New Drug Approvals).

Цікавими виявилися дебати «Чи усім пацієнтам слід запропонувати універсальне генетичне тестування зародкової лінії?». Справді, існують переконливі докази ролі патогенних варіантів BRCA1/2 у патогенезі та прогресуванні РГЗ, а також клінічних переваг таргетної терапії при мутаціях BRCA1/2 (BRCAm) інгібіторами PARP. Проте що робити з варіантами багатьох інших генів, які зазвичай включають в тестові панелі, зрозуміло значно менше.

Голосування до дебатів мало такі результати: за – 65%, проти – 35%. Аргументами на користь тестування Allison Kurian (з відомого вже багатьом молодим українським онкологам Стенфордського університету, США) вважає те, що воно стало суттєво доступнішим і дає важливу інформацію не лише хворій. Воно вже сьогодні має велике значення в рутинній практиці (PARP-інгібітори, вплив на хірургічну тактику). Заперечення навів Raymond Kim (Онкологічний центр принцеси Маргарет, Торонто). Він зазначив, зокрема, що це не такий простий аналіз, як, наприклад, біохімічний, а молекулярно-генетичне тестування щодо спадкових мутацій дає багато невизначеної інформації. На нашу думку, переконливості цим аргументам додали креативність і емоційність доповідача, через що погляди слухачів після дебатів змінилися: за – 46%, проти – 54%.

Про значення спадкових BRCAm у лікуванні рРГЗ йшлося у кількох важливих доповідях. Зокрема, минуло вже десять років від включення першого пацієнта в дослідження OlympiA, де вивчалась роль ад’ювантної терапії PARP-інгібітором олапарибом (один рік у стандартній дозі проти плацебо) при HER2-негативному рРГЗ із BRCAm. На SABCS‑2024 переконливо підтвердили попередні результати. Ад’ювантний прийом олапарибу суттєво покращив загальну виживаність (ЗВ) і обидві кінцеві точки дослідження – виживаність без інвазивних захворювань (IDFS) та виживаність без віддалених проявів (DDFS) – порівняно із плацебо при середньому періоді спостереження 6,1 року (рис. 2). Дуже важливо, що суттєве розходження кривих виживаності залишається стабільним із подовженням часу спостереження. Згідно з попередніми даними, менше нових випадків раку в групі олапарибу (профілактична дія!?) та подібна кількість вагітностей і результатів вагітності в обох групах (Judy Garber et al. SABCS‑2024. Abstract GS1-09).

Оптимальні підходи до оперативних втручань, що зменшують ризик, у хворих на рРГЗ із BRCAm досі контроверсійні. Ризик рецидиву первинного РГЗ у них має бути збалансований із ризиком розвитку іншого первинного злоякісного новоутворення. Ці хірургічні втручання впливають на репродуктивні плани пацієнток та якість життя, а вплив на зниження смертності залишається суперечливим.

На SABCS‑2024 відбулося обговорення результатів авторитетного глобального дослідження International Cohort Study, в якому проаналізовано дані 5 290 молодих (діагноз рРГЗ встановлено у віці до 40 років) носіїв BRCAm зі 109 центрів по всьому світу щодо зв’язку між операціями зі зниження ризику та результатами виживаності. Прийшли до висновку, що і мастектомія для зниження ризику (RRM), і сальпінгоофоректомія (RRSO) пов’язані з покращенням ЗВ, інтервалом без захворювань і без РГЗ порівняно з тими хворими, яким не проводили цих хірургічних процедур (рис. 3, 4). Сприятливий вплив RRSO на ЗВ був більше вираженим у носіїв мутацій BRCA1, ніж у носіїв мутацій BRCA2. Ці висновки можуть допомогти покращити консультування щодо стратегій управління ризиком раку для носіїв BRCAm із рРГЗ в молодому віці, але їх не слід використовувати для консультування здорових носіїв BRCAm або носіїв BRCAm із діагнозом РГЗ в старшому віці (Matteo Lambertini et al. SABCS‑2024. Abstract GS1-08).

Кілька важливих повідомлень стосувалися оцінювання і впливу на інші ризики рецидивів рРГЗ. Молекулярна залишкова хвороба (MRD), яку раніше називали мінімальною залишковою хворобою, може бути корисним інструментом у цьому напрямку, але дослідження ZEST циркулюючої пухлинної ДНК (ctDNA) при тричі негативному рРГЗ із MRD достроково завершилося через неможливість набрати плановану кількість хворих. У цьому рандомізованому дослідженні III фази терапії, спрямованої на MRD, порівнювали PARP-інгібітор нірапариб із плацебо для тричі негативного або HER2-негативного рРГЗ із BRCAm без будь-яких рентгенографічних ознак хвороби після лікування. Висока частота рентгенологічних рецидивів при виявленні ctDNA підтверджує концепцію MRD, а також стратегії, що передбачають початок тестування ctDNA на більш ранніх етапах розвитку хвороби (Nicholas Turner et al. SABCS‑2024. Abstract GS3-01).

Вплив ожиріння на рецидив рРГЗ вивчала в метааналізі понад 200 000 жінок у 147 дослідженнях авторитетна група дослідників рРГЗ (Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group – EBCTCG) із Оксфорда. Дослідження показало, що пацієнти з індексом маси тіла (ІМТ) ≥30 мали вищий ризик розвитку рецидивів порівняно з пацієнтами з ІМТ <25. Зв’язок ІМТ з віддаленим рецидивом не залежав від системної терапії та статусу естрогенових рецепторів (ER). Ще раніше було з’ясовано, що негативний вплив вищого ІМТ дещо менший у пременопаузі, ніж постменопаузі. Це підтвердив і останній метааналіз (рис. 5). Водночас була категорично заперечена теза щодо відсутності впливу ІМТ на ризики у ER-негативних пацієнтів. Крім того, автори прийшли до висновку, що рандомізована оцінка втручань зі зниження ваги, потенційно включно з агоністами рецепторів GLP‑1 (наприклад, ліраглутид), буде корисною в майбутніх клінічних стратегіях (Hongchao Pan et al. SABCS‑2024. Abstract GS2-09).

Упродовж останніх років триває дискусія щодо можливості уникнення застосування антрациклінів у (нео)ад’ювантній ХТ при рРГЗ, зважаючи на відомі пізні побічні ефекти цієї групи засобів. За матеріалами відомого дослідження TAILORx проведено post hoc аналіз щодо впливу антрациклінів при HR+/HER2-негативному рРГЗ із неураженими вузлами (pN0), але з високим геномним ризиком (таким вважали RS ≥31 в OncotypeDX). Додавання антрацикліну до ХТ на основі таксанів продемонструвало значну перевагу в оцінках віддаленого безрецидивного інтервалу (DRFI – 96,1% vs 91,0%), віддаленої безрецидивної виживаності (DRFS), безрецидивного інтервалу (RFI) і безрецидивної виживаності (RFS), з тенденцією до користі ЗВ порівняно з монотерапією. Перевага була значною лише при контролі клініко-патологічних факторів, таких як розмір пухлини, вік пацієнта та оцінка рецидивів. Користь антрацикліну спостерігалася насамперед при більших пухлинах і у пацієнтів з вищими показниками ризику рецидивів (Nan Chen et al. SABCS‑2024. Abstract GS3-03). Однак варто зазначити про обмеження цього дослідження – post hoc аналіз і відсутність рандомізації щодо вибору режиму ХТ.

Акцент досліджень щодо лікування рРГЗ останнім часом перемістився з ад’ювантної в бік NST. Тричі негативний РГЗ залишається терапевтичною проблемою. Схема KEYNOTE‑522 із застосуванням неоад’ювантного пембролізумабу стала стандартом лікування. Дослідження KEYNOTE‑522 виявило, що кілька біомаркерів включно з профілем експресії гена запалення Т-клітин (TcellinfGEP) були позитивними прогностичними для pCR та/або виживаності без подій (EFS), але не могли передбачити, чи буде користь від застосування пембролізумабу. У пацієнтів із підгрупи з дефіцитом репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації (HRD) спостерігалося статистично значуще підвищення частоти pCR, однак наявність HRD-статусу не асоціюється зі статистично значущим покращенням EFS у цій підгрупі. Зауважимо, що HRD-позитивними вважалися зразки з BRCAm та/або LoH (втрата гетерозиготності) ≥16%. Статус BRCAm включав і гермінальні, і соматичні мутації – 21% пацієнтів із HRD мав BRCAm (зокрема 17% пацієнтів мали гермінальну BRCAm) (Joyce O’Shaughnessy et al. SABCS‑2024. Abstract LB1-07). Цікавим із клінічного погляду (зокрема через широке розповсюдження ад’ювантної терапії олапарибом) був би аналіз ефективності пембролізумабу залежно від наявності BRCAm.

У дослідженні ІІ фази neoHIP (174 хворих) вперше продемонстровано клінічно значущу користь неоад’ювантної імунотерапії при HER2+ рРГЗ. Порівнювали стандартний для таких пацієнтів неоад’ювантний режим подвійної анти-HER2-блокади (THP – щотижневий паклітаксел + трастузумаб + пертузумаб) та його комбінацію з пембролізумабом, а також ТН + пембролізумаб (тобто без пертузумабу). З’ясувалося, що додавання пембролізумабу було безпечним і покращувало показники pCR, але не зменшувало потреби у подвійній блокаді HER2 (рис. 6) (Heather McArthur et al. SABCS‑2024. Abstract RF3-05).

У рандомізованому дослідженні NSABP B‑59/GBG‑96-GeparDouze (1 550 хворих), яке за дизайном було аналогічним до KEYNOTE‑522, але в якості імунотерапії застосовувався атезолізумаб, не виявлено суттєвої різниці в EFS (чотирирічний показник був 85,2% для атезолізумабу проти 81,9% в контролі при ВР 0,8) та ЗВ. Але кількісні покращення для атезолізумабу (частота pCR підвищилася від 57 до 63%) є підставою, на думку доcлідників, для додаткових досліджень потенційних біомаркерів для визначення субпопуляцій, які можуть отримати користь від застосування імунотерапії (Charles Geyer et al. SABCS‑2024. Abstract GS3-05).

Пацієнти з HR+/HER2+ рРГЗ мають незадоволену клінічну потребу через нижчі показники pCR після неоад’ювантної ХТ в комбінації з анти-HER2-терапією, а також невизначеність щодо відповіді на ГТ. Корисною може бути комбінація засобів різного механізму дії. У вже згадуваній лекції Вільям Келін зазначив: «Суть у тому, щоб поєднати ліки проти різних мішеней… і ви сподіваєтеся, що токсичність не перекриватиметься непомірно, і маєте надію, що вони не є перехресно резистентними».

Деякі доклінічні та клінічні дані свідчать, що додавання інгібіторів CDK4/6 (CDK4/6i) до ГТ та анти-HER2-агентів при HR+/HER2+ рРГЗ може бути потенційною стратегією деескалації ХТ. У дослідженні TOUCH в деескалаційній групі без ХТ застосовували подвійну анти-HER2-блокаду в поєднанні з палбоциклібом + летрозол порівняно з паклітакселом щотижня. Показник pCR становив близько 30% в обох групах лікування. Припускалося, що статус RBsig (сигнатура генної експресії функціональної втрати RB1 – висока або низька) може передбачити диференційовану користь вказаних двох груп лікування, однак це не було підтверджено. Автори вважають, що гарна переносимість лікування, яка спостерігалася в групі летрозол + палбоцикліб, а також активність комбінації є підставою для дослідження цієї стратегії в подальших клінічних дослідженнях (Luca Malorni et al. SABCS‑2024. Abstract RF1-02).

Важливою темою дискусій останніх років є деескалація хірургічних втручань на аксилярній ділянці при рРГЗ, зокрема після NST. Для пацієнтів, які отримують таке лікування, стан аксилярної ділянки до та після NST має велике значення для ад’ювантного системного та місцево-регіонарного лікування. Німецька група онкологів провела об’єднаний аналіз п’яти неоад’ювантних досліджень щодо пацієнтів з ypN1mi після NST (3 199 хворих) і встановила, що такі пацієнти мали значно гіршу порівняно з ypN0 ЗВ та iDFS, незалежно від початкового клінічного статусу вузлів (зокрема для п’ятирічної ЗВ – 92,7% проти 81,2%). Вплив ypN1mi на виживаність був більш вираженим у пацієнтів із клінічно негативним вузлом на момент початку лікування (cN0). Це спостереження обмежене загалом нечастою поширеністю такої клінічної ситуації – при cN0 ypN1mi становив 17,6% (9/51) усіх ypN+ і 1,4% (9/613) оцінюваних хворих із cN0, а при cN+ ypN1mi становив 9% (40/444) усіх ypN+ і 3,7% (40/1 095) оцінюваних хворих із cN+. Імовірність хірургічного визначення стадії пахвової ділянки після NST, що надає відповідну інформацію про лікування у хворих із пухлинами HER2+ або тричі негативного рРГЗ із початковим cN0 та pCR, була дуже низькою (Johannes Holtschmidt et al. SABCS‑2024. Abstract RF2-02).

Результати дослідження AXSANA/EUBREAST‑3 (5 559 пацієнток) дають підстави припускати, що пацієнти, які досягли pCR і не мають пухлинних клітин або мікрометастазів при біопсії сторожового лімфатичного вузла (SLN) після NST, можуть безпечно пропустити дисекцію пахвових лімфатичних вузлів (ALND). Водночас діагностичну ALND не варто рекомендувати всім пацієнтам з ypN0(i+) і всім пацієнтам з ypN1(mi) при біопсії SLN, які досягли pCR щодо пухлини. ALND слід розглядати лише у певних хворих на рРГЗ з ypN1(mi) та без pCR, якщо ад’ювантне лікування, ймовірно, буде змінено через високе навантаження на вузли, наприклад, люмінальна пухлина у носіїв BRCAm. Крім того, дослідники зауважують, що ультразвукове обстеження аксилярної ділянки (AUS) може пропустити метастази у клінічно значущої (до 20%) частини пацієнтів, навіть якщо наявні фактори, пов’язані з меншим ризиком хибнонегативного результату. З іншого боку, ALND на основі тільки AUS після NST може призвести до надмірного хірургічного лікування у 35,8% пацієнтів із підозрілим при AUS вузлом, особливо у пацієнтів із pCR щодо грудної залози та HER2+ чи тричі негативним підтипом (Steffi Hartmann et al. SABCS‑2024. Abstract PS6-06).

Згідно з результатами клінічного дослідження NRG Oncology/NSABP B‑51/RTOG 1304, для пацієнтів (всього 1 556 хворих), у яких після неоад’ювантної ХТ стан лімфатичних вузлів змінився із cN+ на pN0, пропуск ад’ювантного опромінення регіонарних вузлів (RNI) не підвищив ризик рецидиву захворювання або смерті через п’ять років після операції: 91,8% пацієнтів у групі «без RNI» та 92,7% пацієнтів у групі «RNI» не мали рецидивів інвазивного РГЗ через п’ять років після операції. Віддалені рецидиви та ЗВ також були подібними між групами: 93,4% пацієнтів у кожній групі не мали віддаленого рецидиву через п’ять років після операції, а 94% пацієнтів у групі «без RNI» та 93,6% пацієнтів у групі «RNI» були живі через п’ять років (Terry Mamounas et al. SABCS‑2024. Abstract GS2-07).

За результатами дослідження A011202 (1 736 хворих з ураженням SLN після NST), 46% мали додаткові позитивні вузли, виявлені під час ALND. Імовірність виявлення більшої кількості позитивних вузлів зросла з наявністю макрометастазів та кількістю позитивних SLN. ALND також призвела до збільшення вузлової стадії (категорія ypN) у 24,7% пацієнтів, із нижчою частотою збільшення випадків при HER2+ рРГЗ. Необхідні додаткові дослідження, щоб визначити роль ALND в ухваленні рішень щодо лікування (враховуючи і наслідки для пацієнтів) у разі позитивних SLN після NST (Judy Boughey et al. SABCS‑2024. Abstract RF2-01).

Рандомізоване дослідження BIG 2-04 MRC SUPREMO (Selective Use of Postoperative Radiotherapy aftEr MastectOmy) оцінювало потребу опромінення грудної стінки після мастектомії (всього 1 607 пацієнтів) при рРГЗ середнього ризику. На основі даних, отриманих майже три десятиліття тому, опромінення грудної стінки після мастектомії стало стандартом лікування пацієнтів із пухлинами Т3, які мали ≥4 позитивних вузли (тобто за наявності високого ризику). У дослідженні SUPREMO брали участь пацієнти із рРГЗ середнього ризику (pT1-2 і рN1, АБО pT3 і рN0, АБО pT2 і рN0 та G3 ТА/АБО лімфосудинна інвазія), яким проведено просту мастектомію. ЗВ через 10 років була порівнянною між групами – 82%, які не отримували променеву терапію, та 81,4% в опроміненій групі. Хоча спостерігалося відносне зниження частоти рецидивів грудної стінки при її опроміненні, абсолютна різниця була невеликою, з різницею у 2% у десятирічних частотах рецидивів грудної стінки в опромінених і неопромінених групах, тобто, на думку дослідників, ця різниця не має клінічного значення. Базуючись на цих результатах, роблять висновок, що ад’ювантне опромінення грудної стінки не слід проводити у більшості пацієнтів із рРГЗ середнього ризику після мастектомії (Ian Kunkler et al. SABCS‑2024. Abstract GS2-03). Автори цього і багатьох інших досліджень наголошують на необхідності мультидисциплінарних підходів для поліпшення результатів лікування.

Висловлюються (поки що дуже обережно) припущення, що у деяких первинних хворих із рРГЗ можна уникнути навіть біопсії SLN. Рандомізоване дослідження INSEMA підтвердило результати дослідження SOUND (табл.), опублікованого в 2023 р., про те, що пацієнтки cN0/iN0 та iT1 або iT2 із запланованою хірургічною операцією зі збереження грудей можуть безпечно пропустити біопсію SLN. У дослідженні INSEMA не виявлено суттєвої різниці в оцінюваній п’ятирічній IDFS з або без біопсії SLN. Зауважимо, що ці висновки стосувалися вибраних пацієнтів із рРГЗ (переважно Т<2 см без cN+). Серед них був дуже низький відсоток не HR+/HER-негативних пухлин і лобулярної гістології. Однак дослідники зазначають, що без втручання на аксилярній ділянці пацієнти можуть не отримати потрібної променевої терапії. Біопсія SLN залишається доцільною у багатьох хворих (Toralf Reimer et al. SABCS‑2024. Abstract GS2-07). Важливість цих результатів засвідчує одночасна публікація Online у N Engl J Med (doi: 10.1056/NEJMoa2412063), яку рекомендуємо проаналізувати українським онкомамологам.

Таблиця. Порівняння результатів досліджень SOUND (2023) та INSEMA (2024) пацієнток cN0/iN0 та iT1 або iT2
Показники	Дослідження SOUND	Дослідження INSEMA
Рандомізація	Із біопсією сторожових лімфатичних вузлів (SLNB) проти без SLNB	Із SLNB проти без SLNB (4:1)
N	1 405 708 із SLNB проти 697 без SLNB	4 858 3 896 із SLNB проти 962 без SLNB
Популяція	cT <2 см, cN0 (включно з негативним результатом УЗД пахвових лімфовузлів) інвазивний РГЗ, після радикальної секторальної резекції грудної залози	cT ≤5 см (90% випадків – ≤2 см), інвазивний РГЗ cN0, після радикальної секторальної резекції грудної залози
Вік	Медіана (міжквартильний розмах) 60 років (5268)	~61% пацієнтів – вік <65 років
Виживаність	Виживаність без віддалених метастазів через 5 років: 97,7% із SLNB проти 98,0% без SLNB ВР 0,84 (90% ДІ 0,451,54) Загальна виживаність через 5 років: 98,2% проти 98,4% (p=0,72)	Виживаність без ознак інвазивного захворювання через 5 років: 91,7% із SLNB проти 91,9% без SLNB ВР 0,91 (95% ДІ 0,731,14) Загальна виживаність через 5 років: 98,2% проти 96,9%
Рецидиви	Місцеві: 1,0% із SLNB проти 0,9% без SLNB Пахвові 0,4% проти 0,7%	Місцеві: 1,1% із SLNB проти 0,8% без SLNB Пахвові: 0,3% проти 1,0%
Gentilini O.D., Botteri E., Sangalli C. et al. Sentinel Lymph Node Biopsy vs No Axillary Surgery in Patients With Small Breast Cancer and Negative Results on Ultrasonography of Axillary Lymph Nodes: The SOUND Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2023;9(11):15571564. Reimer T., Stachs A., Veselinovic K. et al. Axillary Surgery in Breast Cancer – Primary Results of the INSEMA Trial. N Engl J Med. Published online December 12, 2024.

Кілька важливих повідомлень стосувалися лікування HR+ поширеного РГЗ (пРГЗ). PADMA було першим проспективним дослідженням IV фази для порівняння палбоциклібу (CDK4/6i) разом із ГТ порівняно із монохімієтерапією у пацієнтів із пРГЗ високого ризику. Результати підтверджують чинні міжнародні рекомендації, які віддають перевагу CDK4/6i плюс ГТ як стандартному лікуванню першої лінії для пацієнтів із HR+/HER2-негативним пРГЗ. Дослідження PADMA досягло своєї первинної кінцевої точки та показало статистично і клінічно значуще покращення часу до неефективності лікування (TTF) та виживаності без прогресування (ВБП) для палбоциклібу + ГТ порівняно з монохімієтерапією (± підтримувальна ГТ) у першій лінії: медіана TTF 17,2 проти 6,1 місяця (відносний ризик [ВР] 0,46; рис. 7), а медіана ВБП 18,7 проти 7,8 місяця (ВР 0,45). Після медіани періоду спостереження 36,8 місяця спостерігалася чисельна тенденція до покращення ЗВ для палбоциклібу + ГT – 46,1 проти 36,8 місяця. Ці результати підтверджують чинні міжнародні рекомендації, які пропагують використання ГT + інгібітори CDK4/6i як стандартне лікування першої лінії при HR+/HER2-негативному пРГЗ (Sibylle Loibl et al. SABCS‑2024. Abstract LB1-03).

Дослідження PATINA отримало дані, що змінили практику, для пацієнтів із HR+/HER2+ пРГЗ без прогресування захворювання після завершення індукційної ХТ. Дослідження продемонструвало клінічно значуще покращення ВБП – 44,3 місяця для комбінованої терапії ГТ із палбоциклібом і анти-HER2-терапією порівняно з 29,1 місяця для анти-HER2-терапії та лише ГТ (рис. 8). На час повідомлення дані ЗВ залишалися незрілими. Медіана ЗВ не була досягнута в групі палбоциклібу порівняно із 77 місяцями в контрольній групі. Показники п’ятирічної виживаності становили 74,3% проти 69,8% у групі палбоциклібу та контрольній групі відповідно (Otto Metzger et al. SABCS‑2024. Abstract GS2-12). Зауважимо, що тривалість виживаності у цьому дослідженні суттєво перевищує найкращі результати щодо виживаності при пРГЗ (коментатори назвали їх історичними!).

Дослідження EMBER‑3 (874 хворих), в якому брали участь і українські онкологи, виявило, що оральний селективний деградатор рецептора естрогену (SERD) імлюнестрант може забезпечити повністю пероральний варіант таргетної терапії для HR+/HER2-негативного пРГЗ. Дослідження стосується складної групи пацієнтів – рецидив під час або протягом 12 місяців після завершення ад’ювантної ГТ (інгібітори ароматази ± CDK4/6i) або прогресування на першій лінії (аналогічні режими). Імлюнестрант значно покращив ВБП порівняно зі стандартним лікуванням фулвестрантом або екземестаном для пацієнтів із мутаціями ESR1 та для всіх пацієнтів у комбінації з абемациклібом. Крім того, новий препарат із групи SERD в комбінації із CDK4/6i продемонстрував суттєве поліпшення ВБП порівняно з монотерапією (рис. 9). Дані щодо ЗВ поки що незрілі (Komal Jhaveri et al. SABCS‑2024. Abstract GS1-01). Важливість отриманих результатів підтверджує одночасна з доповіддю на SABCS‑2024 онлайн-публікація у N Engl J Med (doi: 10.1056/NEJMoa2410858).

Трастузумаб дерукстекан (T-DXd; Enhertu) значно перевершує ХТ у пацієнтів із HR+ пРГЗ із HER2-низькою або ультранизькою експресією HER2-рецептора, у яких спостерігається швидке прогресування захворювання після попередньої ГТ, причому незалежно від часу до прогресування. Включали хворих лише з несприятливим прогнозом: ≥2 лінії ГТ ± таргетна терапія з приводу пРГЗ АБО перша лінія з приводу пРГЗ ТА прогресування протягом ≤6 місяців від початку першої лінії ГТ + CDK4/6i АБО рецидив протягом ≤24 місяців від початку ад’ювантної ГТ. Для пацієнтів із найшвидшим прогресуванням (<6 місяців) медіана ВБП становила 14,0 місяця з T-DXd проти 6,5 місяця з ХТ (ВР 0,38). Користь для ВБП також спостерігалася в підгрупі 6-12 місяців (13,2 проти 6,9 місяця; ВР 0,69) і в підгрупі після 12 місяців (12,9 проти 8,2 місяця; ВР 0,67) (Aditya Bardia et al. SABCS‑2024. Abstract LBA‑4).

Важливими є і повідомлення про негативні результати. Дослідження ІІІ фази NRG-BR004 оцінювало ефективність комбінації таксан/трастузумаб/пертузумаб з атезолізумабом або плацебо в пацієнтів із HER2+ пРГЗ для терапії першої лінії. Воно завершилось передчасно з міркувань безпеки, бо не показало покращення ВБП, а ще важливіше – збільшилася кількість випадків смерті, пов’язаних із токсичними ефектами (6% проти 0% токсичних ефектів 5 ступеня) (Vicente Valero et al. SABCS‑2024. Abstract RF3-04). Соцмережі відразу відреагували постом «Поганий день для атезолізумабу» (https://x.com/PTarantinoMD/status/1867639777446490432).

В останній день SABCS традиційно відбувається презентація «Погляд із траншей. Що маю робити в понеділок вранці», яка концентрує дискутабельні практичні проблеми. Цього разу модератором була одна з найавторитетніших дослідниць в галузі лікування РГЗ Joyce O’Shaughnessy (лауреат численних наукових відзнак; станом на початок 2025 р. їй належало 899 публікацій, 46 468 цитувань). Наведемо без коментарів результати голосувань (підставою для більшості були презентації на SABCS‑2024) (View from the Trenches. What to do on monday morning).

? Які Ваші рекомендації щодо призначення ад’ювантної імунотерапії в пацієнтки з T2N1M0 тричі негативним РГЗ після неоад’ювантної терапії режимом, який відповідає KEYNOTE‑522? Чи призначите ад’ювантну імунотерапію?

Ні – 76%
Так – 24%

? Зважаючи на оновлені результати, у разі HER2-негативного рРГЗ високого ризику зі спадковою BRCAm чи віддасте перевагу використанню олапарибу перед іншими можливими доступними ад’ювантними методами лікування?

Так, і додатково буду розглядати послідовну терапію CDK4/6i при люмінальному високого ризику і пембролізумаб/капецитабін при тричі негативному РГЗ – 70%
Так, але призначу лише олапариб – 23%
Застосую CDK4/6i при люмінальному типі або пембролізумаб/капецитабін при тричі негативному, а згодом олапариб – 7%

? Чи призначите Ви тест OncotypeDX або MammaPrint, щоб за його результатами визначитися щодо рекомендації застосувати режим AC/T замість TC у хворої на рРГЗ, якій, на Вашу думку, необхідна ХТ?

Так, OncotypeDX – 68%
Так, MammaPrint – 17%
Ні – 15%

? Чи будете розглядати призначення агоністів GLP‑1R або будь-які стратегії (наприклад, фізичні вправи, дієти) у хворих на рРГЗ високого ризику із супутнім ожирінням (без діабету)?

Так, але лише фізичні вправи і дієту – 69%
Так, фізичні вправи і дієту разом з агоністами GLP‑1R – 30%
Ні – 1%

? Що порекомендуєте 46-річній жінці з пухлиною Т2 G3 і позитивними 1-3 SLN HR+ рРГЗ, якій проведено мастектомію, ад’ювантну ХТ режимом AC/T з наступною ГТ (ЛГРФ + інгібітори ароматази)?

Опромінення грудної стінки + аксилярної ділянки – 79%
Опромінення грудної стінки + аксилярної ділянки, якщо ризик за тестами OncotypeDX або MammaPrint високий – 6%
Не буду рекомендувати променевої терапії – 15%

? Чи порекомендуєте Ви тест MRD (визначення ctDNA) при рРГЗ високого ризику при клінічно відсутньому захворюванні для моніторингу рецидиву?

Ні – 86%
Так – 14%

? З огляду на доступність, чи застосуєте Ви імлюнестрант в якості монотерапії для пацієнтів із мутаціями ESR1 та для всіх хворих на пРГЗ незалежно від статусу ESR1 у комбінації з абемациклібом?

Так, імлюнестрант в якості монотерапії для пацієнтів із мутаціями ESR1 та для всіх пацієнтів незалежно від статусу ESR1 у комбінації з абемациклібом – 69%
Імлюнестрант в якості монотерапії та в комбінації з абемациклібом лише для пацієнтів із мутаціями ESR1 – 31%

? Чи застосуєте Ви після реєстрації, ґрунтуючись на результатах дослідження PATINA, підтримувальну терапію палбоциклібом на додаток до ГТ та подвійної анти-HER2-терапії (трастузумаб + пертузумаб) при HR+/HER2+ пРГЗ?

Так – 90%
Поки ні – 6%
Не впевнений – 4%

? Чи надсилають Ваші хворі повідомлення про токсичність лікування та інші проблеми на пацієнтський сайт, який моніторять і де відповідають на запитання Ваші медичні сестри?

Ні – 58%
Так – 42%

Отже, на SABCS‑2024 йшлося про результати досліджень, що покращують можливості в лікуванні РГЗ. Водночас орієнтована на пацієнта (patient-centered) допомога прагне посісти чільне місце. Тож рішення тепер ухвалюють, зважуючи переваги виживаності і беручи до уваги міркування щодо якості життя.

Фото з сайту https://www.sabcsmeetingnews.org/

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 2 (95) 2025 р.